CC BY
84дифференциальный диагноз аллергического
И НЕАЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА: ФЕНОТИПы И ЭНДОТИПы
О.С. Бодня
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Адрес для переписки:
Бодня Ольга Сергеевна, os.bodnya@yandex.ru Ключевые слова:
аллергический ринит, контроль, дифференциальный диагноз, неаллергический ринит, фенотипы
Для цитирования:
Бодня О.С. Дифференциальный диагноз аллергического и неаллергического ринита: фенотипы и эндотипы // Практическая аллергология. 2021. № 2. С. 86-94. 10.46393/2712-9667_2021_2_86_94
Аннотация
Хронический ринит является широко распространенным во всем мире заболеванием, частота его встречаемости в общей популяции достигает 30%. Выделяют три основных фенотипа хронического ринита: инфекционный ринит, аллергический ринит и неаллергический ринит. Классификация на основе фенотипа/эндотипа ознаменовала собой переход к стратифицированной и персонализованной медицине в сфере ринита.
DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF ALLERGIC
AND NON-ALLERGIC RHINITIS: PHENOTYPES AND ENDOTYPES
For correspondence:
Olga S. Bodnya, os.bodnya@yandex.ru
Key words:
allergic rhinitis, control, differential diagnosis, nonallergic rhinitis, phenotypes
O.S. Bodnya
Russian Medical Academy of Continuing Professional Education
For citation:
Bodnya O.S. Differential diagnosis of allergic and non-allergic rhinitis: phenotypes and endotypes // Practical Allergology. 2021. № 2. P. 86-94. 10.46393/2712-9667_2021_2_86_94
Annotation
Chronic rhinitis is a widespread disease throughout the world, the frequency of its occurrence in the general population reaches 30%. There are three main phenotypes of chronic rhinitis: infectious rhinitis, allergic rhinitis and non-allergic rhinitis. Classification based on phenotype/endotype marked the transition to stratified and personalized rhinitis medicine.
Хронический ринит относится к наиболее распространенным заболеваниям верхних дыхательных путей и характеризуется наличием у пациента двух назальных симптомов, возникающих в течение одного часа ежедневно на протяжении не менее 12 недель в году.
Хронический ринит является широко распространенным во всем мире заболеванием, частота его встречаемости в общей популяции достигает 30%. Заболевание значительно влияет на качество жизни пациентов, имеет высокую коморбидность, характеризуется существенным экономическим бременем [1]. Выделяют три основных фенотипа хронического ринита: инфекционный ри-
86
#
г<
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №2, 2021
нит (ИР), аллергический ринит (АР) и неаллергический ринит (НАР) [2]. Инфекционный ринит поражает 100% населения, по статистике, каждый человек переносит от двух до четырех острых инфекций верхних дыхательных путей в году, аллергическим ринитом страдают 2030%, НАР - 10-15% населения соответственно (600 млн и 200 млн во всем мире) [2]. Как аллергический ринит, так и неаллергический ринит считаются фактором риска развития астмы. Важность идентификации различных фенотипов одного и того же заболевания известна как в клиническом, так и в исследовательском контексте, однако к пониманию важности классификации, основанной на эндотипах заболевания, пришли лишь недавно. За последние годы были разработаны новые международные руководства по диагностике и лечению аллергического и неаллергического ринита, которые помогли существенно улучшить ведение пациентов с данной нозологией. В 2015 г. был опубликован отчет PRACTALL «Фенотипы и эндотипы ринита: диагностика и лечение», ставший итогом консенсуса, достигнутого экспертами Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии и Американской академии аллергологии, астмы и иммунологии [3]. В отчете PRACTALL впервые были описаны и фенотипы, и эндотипы ринита, представлены подходы к диагностике и лечению ринита с учетом фенотипа/эн-дотипа, выработана концепция лечения, базирующаяся на контроле клинической картины, охватывающая все подтипы ринита. Предложенная классификация на основе фенотипа/эндотипа ознаменовала собой переход к стратифицированной и персонализованной медицине в сфере ринита. В последующие годы были опубликованы консенсусные документы по лечению пациентов с НАР [4], также экспертами был выполнен пересмотр ARIA (Allergie Rhinitis and its Impacton Asthma, Аллергический ринит и его влияние на астму) 2016-2020 гг. [1]. Обновление рекомендаций ARIA-2020 было разработано в соответствии с подходами, основанными на системе GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) - методе оценки достоверности доказательств (также известном как качество доказательств или уверенность в оценках эффекта), а также рекомендаций в области здравоохранения, в отсутствие влияния коммерческих организаций и четкой декларации и раскрытии потенциального конфликта интересов экспертов -членов группы ARIA [5]. Рекомендации обеспечивают основу для рациональных, обоснованных решений для пациентов, родителей, клиницистов и других специалистов здравоохранения. Эксперты дали рекомендации для типичных пациентов, ибо никакая рекомендация не может учесть и принять во внимание все уникальные индивидуальные обстоятельства, возникающие в реальной клинической практике. Однако в повседневной клинической практике мы сталкиваемся с различными клиническими проявлениями аллергических ринитов: от легких симптомов до тяжелых проявлений, торпидных
к назначаемой терапии, отягощенных мультиморбидной патологией. Достаточно часто мы видим сочетание у одного пациента различных фенотипов ринита, требующих дифференциальной диагностики и персонализированного подхода к терапии. В связи с этим в данном обзоре обсуждаются различные фенотипы ринита, выделяемые на основе их клинических проявлений, этиологии, воспалительного профиля, степени тяжести и возраста пациентов. Такая классификация может улучшить постановку диагноза и дифференциальную диагностику, а также оптимизировать выбор лечения ринита, что в конечном счете приведет к лучшему определению эндотипов ринита и связанных с ними биомаркеров в рамках концепции персонализованной/прецизионной медицины.
Как уже было выше изложено, классически ринит подразделяется на три основных клинических фенотипа: аллергический ринит, инфекционный ринит и неаллергический, неинфекционный ринит, с возможностью комбинированного (смешанного) течения у некоторых пациентов. Фенотипы/эндотипы не имеют четких границ, динамичны и перекрывают друг друга, к тому же способны переходить один в другой, что затрудняет четкие определения (рис. 1).
Классификация на основе эндотипов, возможно, в какой-то мере поможет объяснить наблюдаемую вариабельность как клинических проявлений, так и ответа на проводимое лечение, но пока мы не научимся идентифицировать все эндотипы, приводящие к развитию того или иного фенотипа, мы эту проблему не решим. Фенотипы учитывают тяжесть заболевания (легкое течение, умеренное/тяжелое, тяжелое сочетанное заболевание верхних дыхательных путей (severe combined upper airway disease, SCUAD)); длительность течения (острое или хроническое, интермиттирующее или персистирующее); временной паттерн (сезонное или длящееся круглый год); преобладающий симптом (ринорея или заложенность носа, возможность контроля заболевания - поддается контролю или не поддается); пусковой фактор, если он известен (аллерген, инфекционный агент, лекарственный препарат и проч.), а также ответ на специфическое лечение интраназальными стероидами. Дополнительно учитывается коморбидная патология (респираторная аллергия, риноконъюнктивит) или сочетание аллергического ринита и астмы у одного и того же пациента. В некоторых случаях фенотипы могут быть идентичны некоторым эндотипам, когда их определение основано на пато-
Аллергический ринит
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №2, 2021
Jit
m
87
морфологических (неаллергический ринит с синдромом эозинофилии (НАРЭС)) или патофизиологических (аллергический ринит) симптомах, а также возможно выявление соответствующих биомаркеров [6].
Рассмотрим подробнее фенотипы ринита в зависимости от этиологического фактора [7].
По данным разных исследователей, в целом примерно половина взрослых пациентов, страдающих ринитом (20-70%), рассматриваются как страдающие НАР. Диагностика проводится на основании анамнеза заболевания с исключением эндоназальной инфекции и признаков аллергенной сенсибилизации.
Фенотип: инфекционный ринит
Инфекционный ринит - это воспаление слизистой оболочки полости носа, вызванное вирулентными микроорганизмами и проявляющееся назальной обструкцией, выделениями из носа, чиханием, реже снижением обоняния, лихорадкой, головной болью и заложенностью ушей. В соответствии с международной классификацией, ИР делится на острую и хроническую формы. Хроническая форма ринита может быть обусловлена специфическими (дифтерия, склерома, туберкулез, сифилис и др.) и неспецифическими факторами. Возбудителями острого инфекционного ринита могут быть вирусы (гриппа, парагриппа, аденовирусы, энтеровирусы, риновирусы) и бактерии (Streptococcus pneumoniae, St^torn^m pyogenes, Haemophilus influenzae). Возбудители хронического инфекционного ринита - St^torn^m epidermidis, St^tornc-cus aureus, Pseudomonas spp., Klebsiella spp. Особое место занимают грибы, бактериально-грибковые ассоциации, условно-патогенные бактерии. В клинике острого ринита выделяют три стадии течения, последовательно переходящие одна в другую: сухая стадия раздражения, стадия серозных выделений, стадия слизисто-гнойных выделений и стадия разрешения. Клинически каждая из этих стадий характеризуется специфическими жалобами и проявлениями. Отличительным признаком острого ринита является присутствие фактора местного или общего переохлаждения, а также изменчивость клинических симптомов в течение заболевания.
Фенотип: неинфекционный неаллергический ринит
НАР - хронический ринит, при котором присутствуют хотя бы два симптома (назальная обструкция, передняя ринорея/стекание отделяемого по задней стенке глотки, чихание и зуд в носу/глазах), которые держатся в течение не менее часа каждый день в течение не менее 12 недель в год, при отсутствии признаков аллергического заболевания, подтвержденного данными аллергологического обследования.
Неинфекционный неаллергический ринит - гетерогенная группа назальных патологических состояний с симптомами ринита, подразделяющаяся на следующие субфенотипы [4]:
• лекарственный ринит;
• ринит, связанный с приемом пищи/алкоголем;
• гормон-индуцированный ринит;
• сенильный ринит, или ринит пожилых;
• атрофический ринит;
• реактивный ринит (вазомоторный).
Гормон-индуцированный ринит
Изменение функции эндокринных желез является одной из причин развития гормонального ринита. Представлен несколькими субфенотипами: ринит беременных; ринит, возникающий во время менопаузы, в пубертате; ринит, возникающий при других эндокринных расстройствах [8].
Ринит беременных - распространенное заболевание, им страдает около 20% всех беременных женщин. Доказан единственный провоцирующий заболевание фактор - курение, предшествующее беременности. Клинически проявляется заложенностью носа и обильной водянистой ринореей. Наиболее часто первые признаки заболевания появляются в конце первого триместра, могут сохраняться на протяжении всей беременности и исчезают в течение нескольких недель после родов [8]. Вопрос о патогенезе этого состояния до сих пор обсуждается и остается открытым. По мнению одних исследователей, причиной вазомоторного ринита является высокий уровень эстрогенов, ингибирующих ацетилхолинэстеразу и, как следствие, повышение ацетилхолина в сыворотке крови, что проявляется гиперемией и отеком слизистой оболочки полости носа. Другие исследователи полагают, что механизм развития ринита беременных иной - застой в сосудах полости носа из-за увеличения объема циркулирующей крови. Ингибирующее действие прогестерона на тонус гладкомышечных клеток сосудов может усиливать заложенность носа [4].
Ринит, возникающий во время менопаузы и при половом созревании. Патофизиология данного процесса не ясна. Высказывается предположение, что при угасании овариальной функции у женщин в возрасте 45-50 лет часто развивается климактерический ангио-невроз, что связано с нарушением вазорегуляторных механизмов вследствие эндокринных сдвигов. С возрастом изменяется тонус вегетативной нервной системы, наклонность к реакциям симпатического типа в детском возрасте сменяется преобладанием парасимпатических реакций в зрелом возрасте [9]. Гормональная терапия способна облегчить эту проблему в пубертате, напротив, она может обострить этот феномен при менопаузе.
Ринит при некоторых эндокринных заболеваниях. Некоторые эндокринные расстройства, например гипотиреоз и акромегалия, тоже могут проявляться симптомами ринита. Эпидемиологические данные и научные доказательства этой связи отсутствуют.
Ринит, вызванный пищевыми продуктами/алкоголем Характеризуется внезапным развитием назальных симптомов при приеме пищи, особенно после употребления некоторых горячих и пряных продуктов [8]. Основной симптом - водянистая ринорея. В его развитии важная роль принадлежит стимуляции неадренер-гических, нехолинергических или пептидергических нейрональных структур, у некоторых пациентов отмечается хороший ответ на лечение антихолинергически-ми препаратами, что свидетельствует об индивидуальной гиперреактивности эфферентных холинергических рефлексов [10]. Факторами риска являются АР и курение, а также черепно-мозговые травмы в анамнезе.
При НАР, обусловленном пищей и алкоголем, выделяют несколько субфенотипов:
• посттравматическое, послеоперационное нарушение нейрогенной регуляции;
• нейропатия, обусловленная дисфункцией черепно-мозговых нервов;
• идиопатическая форма НАР, вызванного пищевыми продуктами.
Ринит пожилых людей
Ринит пожилых, или сенильный, определяется как диагноз НАР у пациентов старше 65 лет. Для него характерны двусторонние водянистые выделения из носа (передняя ринорея), отмечается гиподиагностика примерно у трети пациентов. Причиной симптомов считается ней-рогенная дисрегуляция. В пожилом и старческом возрасте гиперреактивность слизистой оболочки полости носа чаще всего обусловлена нарушением функции автономной нервной системы, мускаринового рецепторного аппарата, осложнениями других заболеваний или проводимого лечения. Антихолинергическое лекарственное средство ипратропия бромид эффективно снижает тяжесть и продолжительность ринореи у этих пациентов [10].
Другие механизмы в пожилом возрасте могут формировать субфенотипы атрофического НАР. Связанные с возрастом изменения в соединительной ткани (такие как атрофия коллагена и ослабление септально-го хряща) и/или сосудистые нарушения (первичный эндотип) сопровождаются бактериальной колонизацией. Клинические проявления атрофии могут быть обусловлены также обширными хирургическими вмешательствами, удалением тканей, травмами или хроническими гранулематозными расстройствами (вторичный эндотип атрофического НАР) [4].
Лекарственно-индуцированный ринит
В позиционной статье РВАСТАЪЪ в соответствии с основными точками приложения различных лекарственных препаратов предлагается среди больных с лекарственно-индуцированным ринитом выделять его аллергические формы и НАР. Аллергический лекарственно-индуцированный ринит может быть компонентом об-
щей IgE-опосредованной аллергической реакции. Подходы к его диагностике и лечению не отличаются от других фенотипов АР. Если же ринит не связан с образованием IgE, то следует рассматривать его как НАР. В пуле пациентов с лекарственно-индуцированным НАР можно выделить по меньшей мере четыре подгруппы, три из которых связаны с системным применением фармакопрепаратов и один - с топической фармакотерапией деконгестантами (альфа-адренергическими агонистами) [2].
Первый субфенотип лекарственно-индуцированного НАР (местное воспаление при применении нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе ацетилсалициловой кислоты (АСК)) связан с изменением метаболизма арахидоновой кислоты, ин-гибированием ее циклооксигеназного пути трансформации и активацией липоксигеназного пути с образованием цистеиниловых лейкотриенов [10]. Для этой категории пациентов целевая группа EAACI/WAO рекомендует в настоящее время использовать вместо AERD (aspirin-exacerbated respiratory disease) термин NERD (non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease), что в дословном переводе звучит как «НПВП-обостряемое респираторное заболевание», или более соответствующий русский эквивалент «усугубляющееся нестероидными противовоспалительными препаратами респираторное заболевание» [11]. Аспирин/ НПВП лишь усугубляют, ухудшают, обостряют респираторные симптомы, но не являются их первопричиной. В соответствии с этим исключение контакта с НПВП не приводит к разрешению астмы, ринита или хронического риносинусита. Результаты крупного европейского опроса, проведенного у пациентов с подтвержденным диагнозом аспирин-индуцированной астмы (включая провокационные пробы), показали, что заболевание начинается с ринита, нередко связанного с респираторной инфекцией, появляются ринорея, назальная обструкция, чихание, редко - боль в околоносовых пазухах, средний возраст начала заболевания - 30 лет. Многолетний, резистентный к терапии ринит приводит к потере обоняния у 55%. В среднем через два года после появления ринита возникают симптомы астмы, а затем примерно через четыре года - непереносимости НПВП. В целом наблюдается примерно следующая возрастная последовательность развития симптомов: ринит - 30 лет, астма - 32 года, назальные полипы - 35 лет, реакции непереносимости АСК/НПВП - 35 лет [12].
Второй субфенотип лекарственно-индуцированного НАР связан с нейрогенным механизмом развития, опосредуется сосудистыми эффектами альфа- и бе-та-адренергических антагонистов, которые снижают уровень симпатического тонуса. К таким препаратам относятся клонидин, гуанетидин, доксазоцин, метилдопа и т.д. [3], а также селективные ингибиторы фосфодиэсте-разы-5, используемые для лечения эректильной дисфункции, - силденафил, тадалафил, варденафил и т.д. [7].
' П
щ
т
Третий субфенотип лекарственно-индуцированного НАР связан с использованием лекарственных препаратов разных фармакотерапевтических групп: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов кальциевых каналов, антипсихотических, седативных средств, антидепрессантов, которые проявляют свои эффекты через неуточненные механизмы [6].
Четвертый субфенотип лекарственно-индуцированного НАР связан с длительным использованием местных альфа-адренергических агонистов (деконге-стантов, сосудосуживающих средств) и хорошо известен под названием «медикаментозный ринит».
Уменьшение кровотока в слизистой оболочке носа сопровождается гипоксией и, возможно, отрицательной обратной нервной связью. Развивающийся синдром рикошета (геЬоип^уп^оше) проявляется снижением чувствительности рецепторов к эндогенному норадреналину и сосудосуживающим средствам, что требует постоянного повышения дозы сосудосуживающих капель, на фоне дальнейшего использования которых усиливаются сухость, жжение, повышается кровоточивость слизистой оболочки полости носа, снижаются защитные функции носа. Параллельное использование интраназальных кор-тикостероидов может предотвратить эту проблему [13].
Хотелось бы отметить, что на сегодняшний день как причина лекарственного ринита заслуживают внимания еще два момента.
Кокаин - незаконно применяемый наркотик, самая частая причина хронического лекарственного ринита. Он вызывает сужение сосудов, тромбоз, воспаление носовой слизистой и слущивание эпителия. Тяжелые случаи могут привести к вызываемым кокаином деструктивным изменениям по средней линии нёба, которые необходимо дифференцировать от гранулематоза с полиангиитом (ОРА) [14].
Вспомогательные вещества медицинских препаратов. Многие лекарственные наполнители связаны с появлением назальных симптомов (обычно обструкция/заложенность носа), в основе которых лежат воспалительные, нейрогенные или идиопатические механизмы. Наполнители, например бензалкония хлорид, потенциально способны значительно повреждать слизистую носа, хотя и считаются безопасными и хорошо переносимыми при кратковременном и долговременном применении [14].
Реактивный ринит
Ранее относимый к вазомоторному риниту, реактивный ринит, или ринопатия, характеризуется гиперчувствительностью к физическим и химическим раздражителям. К ним относятся холодный воздух, сильные запахи, изменения влажности и температуры, загрязнения воздуха. Доказательства того, что в основе этого заболевания лежит воспалительный процесс, отсутствуют [2]. Термин «вазомоторный» вышел из оборота, посколь-
ку он описывает механизм, существующий при большинстве типов ринита, независимо от того, какой причиной они вызваны. Патофизиология реактивной ринопатии связана с нарушением баланса симпатической/парасимпатической системы, что снижает проходимость носовых путей за счет гиперемии носовых сосудов (вегето-сосудистая дистония). Другим объяснением является реактивность ионных каналов рецепторов переменного рецепторного потенциала на чувствительных нервных окончаниях слизистой носа в ответ на воздействие раздражителей, что приводит к инициации местного антидромного рефлекса, опосредованного нейропептидами, и вызывает усиленную вазодилатацию и транссудацию [4]. Этот механизм не только имеет место при реактивной ринопатии, но и объясняет симптоматику многих других фенотипов ринита (например, при воздействии различных раздражителей) или при профессиональном НАР [7]. Капсаицин, приводящий к истощению запасов субстанции P в сенсорных нервных окончаниях, и азе-ластин, который приводит к десенсибилизации TRPV1 (рецептора транзитного потенциала по ваниллоиду 1), эффективны для лечения назальной гиперреактивности при этом фенотипе неаллергического ринита [2].
Атрофический ринит
Rhinitis sicca, сухой, или атрофический, ринит -классический фенотип ринита. Его основным и центральным признаком является субъективное ощущение сухости слизистой носа, связанное с образованием корок и атрофией слизистой оболочки. В некоторых сообщениях синдром пустого носа рассматривают как наиболее тяжелое проявление этого фенотипа. С этим фенотипом ассоциирован целый ряд этиологических факторов: местное механическое раздражение, климатические и сре-довые факторы, вещества (кокаин), лекарственные препараты, хроническая эндоназальная оксигенотерапия, постоянное положительное давление в дыхательных путях; это может быть следствием радикальной операции на придаточных пазухах носа, лучевой терапии головы и шеи, системных заболеваний типа болезни Вегенера, саркоидоза, туберкулеза, сифилиса и проказы [7].
Идиопатический ринит
Идиопатический ринит - диагноз исключения, когда симптомы хронического ринита не удается объяснить какой-либо иной известной этиологией.
Фенотип: аллергический ринит
Аллергический ринит - это хроническое заболевание, в основе которого лежит воспалительная IgE-опо-средованная реакция, вызванная попаданием аллергенов на слизистую оболочку полости носа. АР проявляется четырьмя основными симптомами: выделениями из носа, затруднением носового дыхания, чиханием и жжением в полости носа, которые носят обратимый характер
г-4
и способны к обратному развитию после прекращения экспозиции аллергенов или под воздействием лечения. Патофизиологические аспекты АР подробно описаны и изучены лучше, чем фенотип и эндотип любой другой формы ринита [15]. Субфенотипы АР по временному паттерну традиционно подразделяют на группы с сезонным и круглогодичным течением; а также сенсибилизацию к соответствующим сезонным или круглогодично присутствующим аллергенам, проявляющуюся соответствующей симптоматикой. Классификация ARIA по длительности персистирования симптомов (интер-миттирующее или персистирующие), а также по тяжести, в соответствии с влиянием на качество жизни (легкое или умеренное/тяжелое течение), стала попыткой классификации фенотипов АР. Предложенные границы для определения персистирующего ринита (четыре дня в неделю и четыре недели подряд в году) были опробованы на обширном контингенте больных. Обе классификации фенотипов: а) сезонный или круглогодичный и б) интермиттирующий или персистирующий - имеют свои преимущества и недостатки и могут быть полезны в клинической практике [3]. К субфенотипам АР также отнесены на сегодняшний момент локальный аллергический ринит и профессиональный ринит.
Факторы риска развития аллергического ринита:
• семейная история атопии;
• курение матери как во времени беременности, так и в течение первого года жизни;
• рождение ребенка во время сезона палинации;
• мужской пол;
• первенец в семье;
• раннее искусственное вскармливание;
• раннее употребление антибиотиков;
• высокая экспозиция бытовых аллергенов (клеща домашней пыли);
• уровень общего IgE > 100 lU/ml в первые 6 лет жизни. Факторы, снижающие риск развития аллергического ринита:
• наличие в семье старших братьев или сестер;
• контакт с присутствующими во внешней среде возбудителями инфекций, в частности возбудителем гепатита A, микобактериями, токсоплазмой;
• раннее начало посещения яслей или детского сада. Триггерные факторы аллергического ринита:
• атмосферные поллютанты: выхлопные газы, озон, оксиды азота, диоксид серы и др.;
• продукты дизельного топлива, которые могут увеличивать выработку lgE и усиливать аллергическое воспаление;
• поллютанты помещений: газообразные продукты и прежде всего табачный дым [6]. Локальный аллергический ринит (ЛАР) является
особым эндотипом ринита, для которого характерна симптоматика, аналогичная АР, однако аллергенспецифиче-ские lgE удается выявить лишь локально, в носовой по-
лости, при отсутствии признаков выработки системных специфических IgE. ЛАР выявляется у 25,7% пациентов с ринитом. Более чем у 47% этих пациентов ранее был диагностирован как неаллергический ринит. Основу патогенеза ЛАР составляют локальная (в слизистой оболочке носа) гиперпродукция sIgE к аэроаллергенам и ^2-опо-средованная инфильтрация слизистой оболочки носа. В отсутствие системной атопии обнаружение носового sIgE и положительный ответ на назальный провокационный тест подтверждают диагноз ЛАР. sIgE определяется в носовой промывной жидкости во время естественного воздействия или после назального провокационного теста. Этот отдельный фенотип АР примерно у 3% пациентов через 10 лет может переходить в АР. Назальный провокационный тест с аллергеном и определение специфических IgE в носу составляют основу диагноза ЛАР [15]. Исследование жидкости назального лаважа представляет собой неинвазивную методику, позволяющую оценить клеточный состав, маркеры воспаления и некоторые иммунологические показатели. Определение специфических IgE в жидкости назального лаважа, особенно после естественной или искусственной провокации аллергеном, является полезным инструментом диагностики локальной сенсибилизации. Этот диагностический тест in vitro имеет высокую специфичность, но низкую чувствительность (22-40%), что обусловлено прежде всего эффектом разведения [16]. Назальный провокационный тест с аллергеном характеризуется большей чувствительностью по сравнению с определением специфических IgE, определением триптазы и эозинофильного катионного белка в назальной слизистой оболочке [17]. Таким образом, положительный провокационный назальный тест с аллергеном у пациента, имеющего соответствующие данные анамнеза и клинические проявления, позволяет диагностировать ЛАР. При ЛАР продемонстрировали свою эффективность интраназальные глюкокортикосте-роиды и пероральные антигистаминные препараты; недавнее исследование с применением специфической иммунотерапии дало обнадеживающие результаты [18].
Профессиональный/связанный с условиями труда ринит. Профессиональный/связанный с условиями труда ринит определяют как проявления назальной симптоматики в результате воздействия соответствующих клинически значимых аллергенов, присутствующих в производственной среде. Этот фенотип АР следует отличать от ринита, который обостряется в условиях производственной среды, то есть когда условия на рабочем месте вызывают ухудшение симптомов уже существовавшего до этого ринита. Частота ринита, связанного с условиями труда, в два или три раза выше, чем профессиональной астмы, однако точно его распространенность еще не установлена: она колеблется от 2% у сотрудников исследовательских лабораторий/сельскохозяйственных работников до 87% среди рабочих фармацевтических производств/производств по изго-
' ñ
ш ж
товлению детергентов. У большинства пациентов (92%) с профессиональной астмой появлению бронхиальных симптомов предшествует развитие назальной симптоматики. Профессиональные агенты могут вызывать назальную симптоматику за счет иммунной сенсибилизации (^-опосредованная) или за счет раздражения хеморецепторов тройничного нерва [19].
Фенотипы ринита, основанные на клеточном воспалительном профиле или патогистологии
Профиль клеточного воспаления (эндотип)
Профиль клеточного воспаления - полезный способ определить фенотип и эндотип ринита с точки зрения прецизионной медицины. Независимо от этиологии эозинофилия в носовой полости по результатам цитологического исследования позволяет ожидать хорошей реакции на лечение некоторыми лекарственными препаратами, в частности интраназальными кортикостероидами. Аналогично назальная цитология может помочь и для определения целого ряда соответствующих фенотипов заболеваний нижних отделов дыхательных путей [7].
Аллергический ринит
Клеточный воспалительный паттерн (с наличием эозинофилов, тучных клеток, нейтрофилов и лимфоцитов) помогает дифференцировать круглогодичный АР (минимальное персистирующее воспаление) от сезонного АР (повышение количества эозинофилов и дегрануляция после воздействия аллергена). У лиц с доказанной аллергической сенсибилизацией выявление эозинофилии при цитологическом исследовании носовой полости представляет собой превосходный скрининг-тест на ЛАР, но из-за его низкой специфичности для подтверждения диагноза предпочтительно выполнить провокационный назальный тест с аллергеном. Отсутствие эозинофилов при цитологическом анализе носовой полости не обязательно исключает АР в пользу НАР, однако их присутствие является весьма веским доводом в пользу этого диагноза.
Неаллергический ринит с эозинофильным синдромом
НАРЭС характеризуется эозинофильным воспалением носовой слизистой без признаков аллергического заболевания или другой назальной патологии. Его распространенность составляет примерно 10% от всех больных ринитом и ассоциирована с такими сопутствующими заболеваниями, как астма и повышенная восприимчивость к вирусным заболеваниям верхних дыхательных путей. Симптоматика при таком рините такая же, как и при всех формах ринита, а наличие эо-зинофилии и астмы является маркером хорошей реакции на лечение. НАРЭС не связан с местной выработкой специфических з^Б, что важно для дифференциальной диагностики с ЛАР [2, 7].
Нейтрофильный неаллергический ринит
Нейтрофильный НАР - фенотип клеточного воспаления, характеризующийся нейтрофильной инфильтрацией: количество нейтрофилов превышает 20%, в отсутствие бактерий и спор или грибковых гиф/спор. Этот фенотип, по некоторым сообщениям, наиболее распространен из всех фенотипов НАР и характеризуется более мягкой по сравнению с другими фенотипами симптоматикой.
Другие клеточные воспалительные фенотипы
Фенотипы НАР с эозинофилией и тучными клетками, НАР с тучными клетками, а также смешанный, или «перекрывающийся», ринит (назальная эозинофилия у сенсибилизированных субъектов вне сезона пыле-ния) обычно менее распространены, однако характеризуются большей тяжестью и сложнее лечатся.
Современные принципы терапии аллергического ринита
Современная концепция лечения аллергического и неаллергического ринита предполагает прежде всего достижение контроля над симптомами заболевания и, как следствие, повышение качества жизни. Для мониторинга контроля симптомов аллергического ринита предложена визуальная аналоговая шкала (ВАШ). Она полностью валидизирована с оценкой ринита по критериям ARIA и позволяет получить ответ на вопрос, насколько беспокоят симптомы аллергического ринита (от «совсем не беспокоят» до «выраженно беспокоят») (рис. 2). Как видно из рис. 2, у ВАШ АР есть две стороны: пациента и доктора. Отметка на стороне доктора позволяет сразу оценить уровень контроля АР. ВАШ АР была валидизирована следующим образом [20, 21]:
• хорошо контролируемый АР - ВАШ < 20 мм;
• частично контролируемый АР - ВАШ > 20 мм, но < 50 мм;
• неконтролируемый АР - ВАШ > 50 мм.
Назальные симптомы:
10 заложенность носа , \ зуд в носу ; [5 ринорея \ § чихание
> Б Глазные симптомы:
ре
1 ^ зуд
слезотечение покраснение
В целом насколько симптомы аллергического ринита беспокоят Вас сегодня?
Классификация
контроля
симптомов
аллергического
ринита
Я у
> 5 неконтролируемые
Рис. 2. Визуальная аналоговая шкала
э
2
3
4
5
6
7
8
9
10 9
8
7
6
5
4
3
2
0
Шл
Mr
ж/
Оценка контроля у нелеченых пациентов с симптомами АР
Оценка контроля у получающих терапию пациентов с АР
АГ - аллерген; АЗЛ - азеластин; АСИТ - аллергенспецифическая иммунотерапия; ИнГКС - интраназальные глюкокортикостероиды.
Рис. 3. Алгоритм выбора фармакотерапии в зависимости от уровня контроля симптомов аллергического ринита по ВАШ у подростков и взрослых (ДИД-2020)
Для достижения контроля назальных симптомов при АР предлагается ступенчатый алгоритм с использованием различных групп фармакологических препаратов и оценкой ВАШ [5]. Алгоритм разделен на отдельные этапы и формализован, что делает возможным переходить на следующий этап лечения аллергического ринита или возвращаться к предыдущему, исходя из эффективности контроля симптоматики. Применение этого алгоритма может различаться в зависимости от доступности конкретных лекарственных препаратов и ресурсов (рис. 3).
При назначении терапии больному с АР врачу рекомендовано разработать индивидуальный план лечения пациента на основе принципов персонифицированной медицины с учетом:
1) доминирующего или самого неприятного клинического симптома/симптомов АР, наличествующих у пациента;
2) данных анамнеза о ранее проводимой терапии и реакции на лечение;
3) эндотипа воспаления (воспаление типа ^2, смешанное воспаление);
4) сопутствующих заболеваний (конъюнктивит, астма и др.);
5) предпочтения пациента.
Согласительные документы рекомендуют: учитывая доказанную эффективность ряда лекарственных средств для лечения АР, различные пути введения препаратов и различные цели лечения, пациенту нужно предоставить право активного участия в выработке одной из следующих стратегий первой линии для лечения АР (предварительно дав больному всю информацию и убедившись в том, что он ее правильно понял):
1) выбор перорального или интраназального способа введения лекарственных препаратов;
2) выбор варианта лечения с применением или без применения интраназальных кортикосте-роидов;
3) выбор фармакологического лечения и/или аллер-генспецифической иммунотерапии [22].
Итак, для лечения АР с позиций доказательной медицины могут использоваться следующие группы лекарственных препаратов:
• пероральные и топические антигистаминные средства;
• топические и оральные кортикостероиды (последние - коротким курсом в случае очень тяжелого АР);
• стабилизаторы мембран тучных клеток (интрана-зальные кромоны);
• интраназальные и оральные деконгестанты;
• интраназальные антихолинергические средства;
• антилейкотриеновые препараты;
• генно-инженерная терапия (омализумаб). Применение данных групп препаратов у конкретного больного должно быть основано на оценке общих клинических симптомов и индивидуальной картины заболевания, руководствуясь рекомендациями согласительных документов [23].
Многообразие различных форм ринитов и сходство их клинических проявлений приводят к ошибкам в диагностике и не позволяют эффективно воздействовать на патологический процесс. Разработка алгоритмов диагностики, лечения и профилактики для каждой из форм ринита способствует преодолению трудностей и неудач в диагностике и лечении заболевания.
Классификация ринита, основанная на выделении его фенотипов, может улучшить постановку диагноза и дифференциальную диагностику, а также оптимизировать
выбор лечения, что приведет к лучшему определению эндотипов ринита и связанных с ними биомаркеров в рамках
V / V
концепции персонализованнои/прецизионнои медицины
Литература 12.
1. Brozek J.L., Bousquet J., Agache I. et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Guidelines - 2016 13. revision // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 140. № 4.
P. 950-958.
2. Dykewicz M.S., Wallace D.V., Amrol D.J. et al. Rhinitis 2020: 14. a practice parameter update // J. Allergy Clin. Immunol.
2020. Vol. 146. № 4. P. 721-767. 15.
3. Papadopoulos N.G., Bernstein J.A., Demoly P. et al. Pheno-types and endotypes of rhinitis and their impact on management: a PRACTALL report // Allergy. Vol. 70. № 5.
P. 474-494. 16.
4. Hellings P.W., Klimek L., Cingi C. et al. Non-allergic rhinitis: position paper of the European Academy of Allergy
and Clinical Immunology // Allergy. 2017. Vol. 72. № 11. 17.
P. 1657-1665.
5. Bousquet J., Schünemann H.J., Togias A. et al. Next-generation Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) 18. guidelines for allergic rhinitis based on Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) and real-world evidence // J. Allergol. Clin. Immunol. 2020. Vol. 145. № 1. P. 70-80.
6. Бодня О.С. Фенотипы ринита: дифференциальный диагноз // Эффективная фармакотерапия. Аллергология и иммунология. 2016. Т. 1. № 6. С. 50-62.
7. Mullol J., Del Cuvillo A., Lockey R.F. Rhinitis phenotypes // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020. Vol. 8. № 5. P. 14921503.
8. Settipane R.A. Other causes of rhinitis: mixed rhinitis, rhinitis medicamentosa, hormonal rhinitis, rhinitis of the
elderly, and gustatory rhinitis // Immunol. Allergy Clin. 21.
North Am. 2011. Vol. 31. № 3. P. 457-467.
9. Ellegard E.K., Karlsson N.G., Ellegardet L.H. Rhinitis in the menstrual cycle, pregnancy and some endocrine disorders // Clin. Allergy Immunol. 2007. Vol. 19. P. 305-321. 22.
10. Астафьева Н.Г., Кобзев Д.Ю., Гамова И.В. и др. Многоликий ринит: современный взгляд на диагностику и алгоритм лечения // Лечащий врач. 2018. № 4. С. 42-50.
11. Kowalski M.L., Asero R., Bavbek S. et al. Classification 23. and practical approach to the diagnosis and management
of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Allergy. 2013. Vol. 68. № 10. P. 1219-1232.
19.
20.
Szczeklik A., Picado C. Aspirin-induced asthma // Eur. Respir. Mon. 2003. Vol. 23. P. 239-248. Kaliner M.A. Nonallergic rhinopathy (formerly known as vasomotor rhinitis) // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2011. Vol. 31. № 3. P. 441-455.
Varghese M., Glaum M.C., Lockey R.F. Drug-induced rhinitis // Clin. Exp. Allergy. 2010. Vol. 40. № 3. P. 381-384. Brozek J.L., Bousquet J., Baena-Cagnani C.E. et al. Unmet needs in severe chronic upper airway disease (SCUAD) // J. Allergy Clin. Immunol. Vol. 126. № 3. P. 466-476.
Rondon C., Campo P., Galindo L. et al. Prevalence and clinical relevance of local allergic rhinitis // Allergy. 2012. Vol. 67. № 10. P. 1282-1287.
Eguiluz-Gracia I., Pérez-Sánchez N., Bogas G. et al. How to diagnose and treat local allergic rhinitis: a challenge for clinicians // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8. № 7. P. 1062. Rondon C., Blanca-Lopez N., Aranda A. et al. Local allergic rhinitis: allergen tolerance and immunologic changes after preseasonal immunotherapy with grass pollen // J. Allergy Clin. Immunol. 2011. Vol. 127. № 4. P. 10691071.
Hox V., Steelant B., Fokkens W. et al. Occupational upper airway disease: how work affects the nose // Allergy. 2014. Vol. 69. № 3. P. 282-291.
Ненашева Н.М., Терехова Е.П., Бодня О.С., Себеки-на О.В. Визуальная аналоговая шкала - инструмент оценки контроля аллергического ринита // Российский аллергологический журнал. 2018. Т. 15. № 6. С. 79-88.
Bousquet P.J., Bachert C., Canonica G.W. et al. Uncontrolled allergic rhinitis during treatment and its impact on quality of life: a cluster randomized trial // J. Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 126. P. 666-668.e1-5.
Бодня О.С. Место антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита согласно новым международным рекомендациям // Трудный пациент. 2020. № 3. С. 24-29.
Бодня О.С., Ненашева Н.М. Антигистаминные препараты 2-го поколения при аллергическом рините: опыт реальной клинической практики // Русский медицинский журнал. 2019. № 3. С. 45-50.
