CC BY
158
Дифференциальная диагностика первичного гиперальдостеронизма: роль и место сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен
К.м.н. И.И. СИТКИН, проф. В.В. ФАДЕЕВ, д.м.н. Д.Г. БЕЛЬЦЕВИЧ, Е.Ю. РОГАЛЬ1, к.м.н. Н.В. МОЛАШЕНКО, д.б.н. Г.С. КОЛЕСНИКОВА
Differential diagnostics of primary hyperaldosteronism: The role and significance of comparative selective blood sampling from adrenal veins
I.I. SITKIN, V.V. FADEEV, D.G. BELTSEVICH, E.YU. ROGAL', N.V. MOLASHENKO, G.S. KOLESNIKOVA ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития России, Москва
Первичный гиперальдостеронизм является одной из распространенных причин артериальной гипертензии. Представлен диагностический протокол первичного гиперальдостеронизма, а также методика проведения сравнительного селективного забора крови из надпочечниковых вен — единственного метода дифференциальной диагностики различных нозологических форм первичного гиперальдостеронизма. Описан клинический случай идиопатического гиперальдостеронизма.
Ключевые слова: идиопатический гиперальдостеронизм, сравнительный забор крови из вен надпочечников.
Primary hyperaldosteronism is known to be one of the commonnest causes of arterial hypertension. The authors propose a diagnostic protocol for primary hyperaldosteronism and a method for comparative selective blood sampling from adrenal veins. This method is described as the sole tool for differential diagnostics of different nosological forms of primary hyperaldosteronism. A clinical case of idiopathic hyperaldosteronism is presented.
Key words: primary hyperaldosteronism, comparative selective blood sampling from adrenal veins.
Работа по созданию стандартизированного протокола проведения ССВЗКпроходит в ФГУ ЭНЦ при поддержке гранта Президента РФ (МД-4463.2009.7)
Клинический случай
Пациентка А., 42 года, в течение последних 7 лет отмечает повышение артериального давления (АД) максимально до 170/100 мм рт.ст. на фоне приема гипотензивных препаратов из трех различных групп. По данным биохимического анализа крови, уровень калия в пределах нормальных значений. При очередной плановой госпитализации по поводу артериальной гипертензии (АГ), по данным КТ органов брюшной полости выявлено объемное образование правого надпочечника размером 10х 12х 11 мм, плотностью от —1 до 10 HU. В процессе обследования на основании повышенного альдостерон-ренинового соотношения (АРС) 75 нг/дл/нг/мл/ч (норма менее 30), постинфузионного уровня альдостерона 57 нг/дл (норма менее 5 нг/дл) в ходе теста с физиологическим раствором подтвержден диагноз первичного гиперальдостеронизма (ПГА). С учетом лабораторно верифицированного диагноза, а также желания пациентки подвергнуться оперативному лечению в случае выявления односторонней формы ПГА, был выполнен сравнительный селективный забор крови из надпочечниковых вен (ССВЗК) на фоне эндогенной стимуляции АКТГ в ранние утренние часы. С учетом отсутствия достоверного
латерализующего градиента (более 2) в ходе ССВЗК был диагностирован идиопатический гиперальдостеронизм (ИГА). В настоящее время пациентка получает два гипотензивных препарата — верошпирон (100 мг/сут) и нормодипин (10 мг/сут). На этом фоне АД в пределах 120—130/80—90 мм рт.ст., уровень калия в диапазоне высоконормальных значений.
В июне 2008 г. в «Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism» впервые были опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению пациентов с ПГА [1]. Необходимость систематизации данных по вопросам диагностики этого клинического синдрома, дифференциальной диагностики нозологических форм ПГА, а также выбора оптимального метода лечения возникла в связи с тем, что изменились представления о распространенности ПГА (10—15% среди лиц с эссенциальной АГ по сравнению с 0,05—2%, как считалось ранее), была пересмотрена структура заболевания (сдвиг в сторону двусторонних форм, т.е. превалирует ИГА). Кроме того, в случае своевременной диагностки заболевания возможно полное излечение части пациентов.
В настоящее время диагностическая концепция ПГА предполагает поэтапное применения тестов.
© Коллектив авторов, 2011
'e-mail: erogal.doc@gmail.com
На первом этапе всем пациентам групп скринига определяют АРС, которое является самым надежным и доступным тестом первичной диагностики. Несмотря на высокую чувствительность АРС, низкая специфичность теста может привести к большому числу ложноположительных диагнозов ПГА. Сложности подготовительного этапа определения АРС с последующей интерпретацией получаемых данных детально изложены в клинических рекомендациях. На втором этапе, при повышенном уровне АРС, необходимо проведение высокоспецифичного функционального теста, верифицирующего автономную продукцию альдостерона. Ни 1 из 4 существующих тестов (с флудрокортизоном, с физиологическим раствором, с пероральной натриевой нагрузкой и с капотеном) не может быть предложен в качестве оптимального. Однако проведение верифицирующего теста является обязательным, так как позволяет уменьшить количество ранее полученных ложноположительных результатов. На наш взгляд, тест с внутривенной натриевой нагрузкой является предпочтительным по нескольким причинам. Во-первых, тест с физиологическим раствором обладает высокой чувствительностью и специфичностью (90 и 96% соответственно), а тест с флудрокортизоном трудоемок в проведении. Во-вторых, невозможно определить уровень альдостерона в суточной моче методом HPLC-тандемной масс-спектрометрии при проведении теста с пероральной натриевой нагрузкой, в-третьих, тест с капотеном дает большое количество ложноположительных и ложноотрица-тельных результатов.
Критерии подтверждения диагноза ПГА в тесте с физиологическим раствором, преимущества и недостатки всех верифицирующих тестов также подробно отражены в клинических рекомендациях.
Повышенный уровень АРС вкупе с положительным функциональным тестом является лишь подтверждением автономной продукции альдостерона. Необходимо отметить, что выбор оптимального метода лечения является задачей третьего этапа, который предполагает проведение ССВЗК — «золотого стандарта» и единственного метода дифференциальной диагностики нозологических форм ПГА. Важность дифференциального диагноза обусловлена тем, что хирургическое лечение целесообразно лишь при одностороннем варианте ПГА. При ИГА или гормонально-неактивной опухоли надпочечника, ошибочно принятой за источник продукции альдо-стерона, оперативное лечение является ошибочным.
Чувствительность и специфичность ССВЗК при выявлении латерализации гиперпродукции альдостерона составляет 95 и 100% соответственно, КТ — 78 и 75% [2—4]. Ограничения КТ в диагностике форм ПГА связаны с тем, что небольшие альдо-стеронпродуцирующие аденомы (АПА) могут быть интерпретированы как ИГА при двустороннем или
множественном характере узлового поражения надпочечников, или не быть выявлены за счет малого размера. В исследовании с участием 143 пациентов с хирургически подтвержденной АПА каждая пятая аденома имела размер менее 1 см в диаметре [5]. N. Daunt [6] говорит о 50% встречаемости аденом размером менее 1 см среди всех хирургически верифицированных альдостером. ^оме того, «очевидные» надпочечниковые аденомы небольшого размера фактически могут оказаться участками очаговой гиперплазии. Необходимо помнить, что односторонние гормонально-неактивные макроаденомы надпочечника типичны для пациентов старше 40 лет и по данным KT не отличаются от альдостером [7]. С другой стороны, односторонняя надпочечниковая гиперплазия (ОНГ) может выявляться на KT в виде увеличения надпочечника в размерах или полностью соответствовать рентгенологической картине нормальных надпочечников.
В нескольких исследованиях проводилась сравнительная характеристика KT и MPT в выявлении альдостером [S, 9], ни в одном из них не было зафиксировано достоверных преимуществ одного метода перед другим. Tак, R. Lingam и соавт. [10] в ретроспективном обзоре продемонстрировали одинаковую чувствительность и специфичность KT (S6 и 87%) и MPT (87,5 и 87,5%) в выявлении альдосте-ром у 34 пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом ПГА.
Первостепенная роль CCВЗK в диагностике конкретной нозологической формы ПГА подтверждается многими авторитетными исследованиями. Приведем самое значительное [3, 4, 10]. В сентябре 2009 г. в журнале «Annals of Internal Medicine» опубликованы результаты метаанализа по сравнительной характеристике CCВЗK и методов топической диагностики (KT и MPT) в дифференциальной диагностике уни- и билатеральных вариантов ПГА. Были проанализировнаы данные PubMed, MEDLINE, EMBASE и Cochrane Library с 1977 г. по апрель 2009 г. ^ш^риями включения в метаана-лиз явились лабораторно подтвержденный диагноз ПГА, данные KT/MPT и ССВЗ^ Из 472 исследований указанным критериям соответствовали 38 с общим количеством пациентов 950. В 37,8% случаев (359 пациентов из 950) данные KT не совпадали с результатами ССВЗ^ Полагаясь исключительно на данные KT, адреналэктомия была бы необоснованно выполнена в 14,6% случаев, где по данным CCВЗK была выявлена двусторонняя гиперпродукция аль-достерона. В 19,1% случаев результаты CCВЗK свидетельствовали об односторонних вариантах ПГА и не соотвествовали двусторонним изменениям в надпочечниках по данным KT/MPT. В 3,9% случаев односторонняя гиперпродукция альдостерона была определена на стороне, контралатеральной стороне поражения по данным KT.
Таким образом, становится очевидным, что данные КТ/МРТ могут ввести в заблуждение клинициста при определении тактики ведения пациента. Значит ли это, что ССВЗК должен выполняться всем пациентам? В настоящее время вопрос формирования критериев для проведения данной диагностической процедуры до сих пор остается открытым. Некоторые авторы предлагают выполнять ССВЗК всем пациентам с ПГА [2], другие избирательно используют этот метод, полагая, что ССВЗК не показан пациентам моложе 40 лет с односторонней очевидной аденомой по данным КТ [3, 12].
Однозначными условиями для данной диагностической манипуляции являются лабораторно подтвержденный диагноз по результатам высокоспецифичного верифицирующего теста, а также желание пациента получить оперативное лечение в случае выявления унилатеральных форм ПГА.
Необходимо отметить, что у больных с односторонней формой ПГА практически всегда существует возможность достижения целевых цифр АД и нормокалиемии медикаментозными средствами. У части больных с альдостеромами и необратимыми изменениями органов-мишеней риск оперативного лечения достаточно высок, в то же время операция не приведет к отказу от медикаментозной терапии. У этих пациентов проведение ССВЗК представляет лишь академический интерес.
В настоящее время существует три протокола проведения ССВЗК: 1) нестимулированный забор крови, т.е. забор крови на фоне эндогенной стимуляции АКТГ в ранние утренние часы; 2) нестимули-рованный забор крови в комбинации с болюсным введением препарата АКТГ короткого действия косинтропина (Cosyntropin); 3) косинтропинстиму-лированный (непрерывной капельной инфузией) забор крови.
При отсутствии стимуляции косинтропином ССВЗК должен выполняться в утренние часы после ночного пребывания в горизонтальном положении. Этот подход помогает избежать колебаний концентрации альдостерона у больных с ангиотензинзави-симыми вариантами ПГА. Кроме того, используется утренний высокий уровень эндогенного кортико-тропина, который оказывает стимулирующее влияние на продукцию альдостерона при всех вариантах ПГА [13]. Применение косинтропинстимулирован-ной методики позволяет минимизировать стрессин-дуцированные колебания уровня альдостерона, увеличить градиент кортизола между надпочечниковой и нижней полой венами, а также максимально увеличить уровень альдостерона из АПА и избежать несекреторной фазы [14, 15].
При болюсном применении кортикотропина ССВЗК выполняется 2 раза — до и после введения препарата. Некоторые авторы [16] считают, что при данном протоколе исследования диагностическая
точность ССВЗК снижается, так как кортикотро-пин, применяемый болюсно, может фактически увеличить продукцию альдостерона из надпочечника, не имеющего АПА, в большей степени, чем из контралатерального надпочечника.
Поскольку препараты АКТГ короткого действия в России отсутствуют, единственным возможным протоколом проведения данной процедуры является нестимулированный забор крови, поэтому в дальнейшем расчет коэффициента селективности и градиента латерализации в ходе ССВЗК будет представлен с акцентом на эту методику.
Надпочечниковые вены катетеризируются через бедренную вену. Положение наконечника катетера проверяется аккуратным введением минимального количества неионизируемого контраста. Селективный забор крови слева типично производится в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Затруднения в катетеризации правой надпочечниковой вены связаны с тем, что она очень короткая и впадает в нижнюю полую вену под острым углом.
ССВЗК проводится в два этапа. На первом этапе оценивают селективность катетеризации по градиенту кортизола между центральными венами надпочечника и образцом периферической крови (кубитальная или нижняя полая вена (НПВ). Коэффициент селективности, т.е. соотношение концентрации кортизола между надпочечниковыми венами и НПВ, составляет не менее чем 3:1 [6, 17]. Различие между уровнем кор-тизола и, как следствие, альдостерона с обеих сторон должно корректироваться в соответствии с эффектом разведения их концентрации за счет нижней диа-фрагмальной вены слевы и/или турбулентного тока крови в НПВ справа. В таких случаях применяется определение «уровень альдостерона, корректированный по уровню кортизола», или «кортизолкорректи-рованный альдостерон». Как правило, уровень кортизола в левой надпочечниковой вене ниже в 1,8 раза, чем в центральной вене надпочечника справа, что и является коэффициентом разведения.
При получении достоверного коэффициента селективности на втором этапе определяют градиент латерализации, т.е. соотношение концентрации альдостерона на доминантной стороне (с преобладающей продукцией альдостерона) к недоминантной, с обязательным учетом эффекта разведения слева по формуле: КАП(д)/кортизол(д) к КАП(н)/ кортизол(н), где КАП — концентрация альдостерона плазмы, д — доминантная сторона, н — недоминантная сторона.
В нашей клинике используется следующая методика расчета коэффициента латерализации:
1) необходимо удостовериться в наличии должного коэффициента селективности, т.е. разницы между уровнем кортизола слева, справа и НПВ как минимум в 3 раза;
Результаты ССВЗК
Вена
Альдостерон, пмоль/л
Кортизол, нмоль/л
Альдостерон/ кортизол
Латерализующий градиент
Правая надпочечниковая Левая надпочечниковая НПВ
17 752 3120 2206
3070 842 269
5,8 3,7
1,5
2) определить соотношение кортизол (справа)/ кортизол (слева), т.е. рассчитать коэффициент разведения;
3) умножить полученный коэффициент разведения на концентрацию альдостерона слева;
4) определить соотношение альдостерон (на доминантной стороне)/альдостерон (на недоминантной), т.е. рассчитать коэффициент латерализации.
Градиент латерализации более 2 указывает на одностороннюю продукцию альдостерона, в то время как результат менее 2 свидетельствует о двустороннем поражении надпочечников [16, 17]. При отсутствии результата, связанного с неадекватным положением катетера, сомнительным латерализующим градиентом, клиницист может: повторить ССВЗК; проводить лечение антагонистами минералокор-тикоидных рецепторов; предпринять одностороннюю адреналэктомию, основываясь на результатах других исследований (например КТ); провести дополнительное исследование (например, «маршевую пробу»).
С учетом анатомических особенностей, а также технических сложностей при получении достаточного образца крови, катетеризация правой надпо-чечниковой вены является критическим моментом ССВЗК. Однако количество селективно выполненных процедур растет с увеличением опыта ангиогра-фиста. Согласно обзору 47 сообщений, результативность катетеризации правой надпочечниковой вены у 384 пациентов составила 74% [18]. С увеличением опыта ангиографиста результативность увеличилась до 90—96% [3, 6, 14].
В центрах с опытными радиологами число осложнений ССВЗК менее 2,5% [3, 6]. Риск надпочечни-кового кровоизлияния может быть минимизирован за счет использования минимального количества контраста для определения позиции наконечника катетера, а риск тромбоэмболии может быть снижен за счет исследования гемостаза перед процедурой и применения гепарина по показаниям после нее.
В заключение приведем результаты ССВЗК пациентки А.
Латерализующий градиент справа — 1,5, что на фоне эндогенной стимуляции АКТГ свидетельствует о двусторонней форме заболевания.
Таким образом, несмотря на технические трудности выполнения, ССВЗК в настоящее время становится рутинной манипуляцией в специализированных медицинских центрах. Данная диагностическая процедура должна выполняться оперативно, быть безопасной и достоверной. В связи этим, на наш взгляд, существует ряд важнейших задач, решение которых позволит оптимизировать методику ССВЗК:
1) анализ анатомических особенностей над-почечниковых вен с помощью КТ с 3D-реконструк-цией, который позволит ответить на вопрос о целесообразности проведения этой трудоемкой и дорогостоящей процедуры в каждом конкретном случае;
2) внедерение методики экспресс-определения кортизола на первом этапе ССВЗК для уменьшения количества повторно выполняемых процедур;
3) разработка алгоритма методики ССВЗК для ее стандартазации.
AMTEPATYPA
1. Funder J.W., Carey R.M., Fardella C. et al. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:9:3266—3281.
2. Gordon R.D. Diagnostic investigations in primary aldosteronism. Clinical medicine series on hypertension. Ed. A. Zanchetti. McGraw-Hill Int Maidenhead UK 2001;101—111.
3. Young W.F., Stanson A.W., Thompson G.B. et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery 2004;136:6:1227—1235.
4. Nwariaku F.E., Miller B.S., Auchus R. et al. Primary hyperaldos-teronism: effect of adrenal vein sampling on surgical outcome. Arch Surg 2006;141:5:497—502.
5. Rossi G.P., Sacchetto A., Chiesura-Corona M. et al. Identification of the etiology of primary aldosteronism with adrenal vein sampling in patients with equivocal computed tomography and magnetic resonance findings: results in 104 consecutive cases. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3:1083—1090.
6. Daunt N. Adrenal vein sampling: how to make it quick, easy, and successful. Radiographics 2005;25:Suppl 1:S143—S158.
7. Kloos R.T., Gross M.D., Francis I.R. et al. Incidentally discovered adrenal masses. Endocrin Rev 1995;16:4:460—484.
8. Harris D.A., Au- Yong I., Basnyat P.S. et al. Review of surgical management of aldosterone secreting tumours of the adrenal cortex. Eur J Surg Oncol 2003;29:5:467—474.
9. Lumachi F., Marzola M.C., Zucchetta P. et al. Non-invasive adrenal imaging in primary aldosteronism. Sensitivity and positive predictive value of radiocholesterol scintigraphy, CT scan and MRI. Nucl Med Commun 2003;24:6:683—688.
10. Lingam R.K., Sohaib S.A., Rockall A.G. et al. Diagnostic performance of CT versus MR in detecting aldosterone-producing adenoma in primary hyperaldosteronism (Conn's syndrome). Eur Radiol 2004;14:10:1787—1792.
11. Kempers M.J., Lenders J.W., van Outheusden L. et al. Systematic review: diagnostic procedures to differentiate unilateral from bilateral adrenal abnormality in primary aldosteronism. Ann Int Med 2009;151:5:329—337.
12. Tan Y.Y., Ogilvie J.B., Triponez F. et al. Selective use of adrenal venous sampling in the lateralization of aldosterone-producing adenomas. World J Surg 2006;30:5:879—885.
13. Stowasser M, Gordon R.D. Familial hyperaldosteronism. J. Steroid Biochem Mol Biol 2001;78:3:215—229.
14. Doppman J.L., Gill J.R.Jr. Hyperaldosteronism: sampling the adrenal veins. Radiology 1996;198:2:309—312.
15. Carr C.E., Cope C, Cohen D.L. et al. Comparison of sequential versus simultaneous methods of adrenal venous sampling. J Vasc Int Radiol 2004;15:11:1245—1250.
16. Rossi G.P., Ganzaroli C, Miotto D. et al. Dynamic testing with high-dose adrenocorticotrophic hormone does not improve lat-eralization of aldosterone oversecretion in primary aldosteronism patients. J Hypertens 2006;24:2:371—379.
17. Gordon R.D. Primary aldosteronism. J Endocrinol Inv 1995;18:7:495—511.
18. Young W.F.Jr, Klee G.G. Primary aldosteronism. Diagnostic evaluation. Endocrinol Metab Clin North Am 1988;17:2:367—395.
