CC BY
425
Дифференциальная диагностика легочных эозинофилий и инфильтратов инфекционной природы
И.Э. Степанян
Необходимость дифференциальной диагностики легочных эозинофилий (ЛЭ) и инфильтративных процессов в легких инфекционной природы возникает в работе как пульмонологов, так и терапевтов. Поскольку имеется схожесть симптомов и рентгенологической картины названных процессов, эта необходимость обычно возникает в ситуациях, когда отсутствует адекватный ответ на антибактериальную терапию. Эозинофилия крови имеет место не во всех случаях ЛЭ, что также затрудняет правильную первоначальную диагностику. С другой стороны, врачи зачастую расценивают эозинофилию крови как проявление побочных эффектов антибактериальных препаратов у больных пневмонией. Эти сложности часто становятся причинами диагностических ошибок.
Легочные эозинофилии К ЛЭ принято относить:
• бронхиальную астму (БА);
• простую легочную эозинофилию (ПЛЭ);
• острую эозинофильную пневмонию (ОЭП);
• хроническую эозинофильную пневмонию (ХЭП);
• гиперэозинофильный синдром;
• тропическую легочную эозинофилию;
• аллергический бронхолегочный ас-пергиллез (АБЛА);
• синдром Черджа-Стросс (СЧС).
Повышение содержания эозино-филов в легочной ткани наблюдается и
Игорь Эмильевич Степанян -
докт. мед. наук, вед. науч. сотр., зав. терапевтическим отделением ЦНИИ туберкулеза РАМН.
при таких заболеваниях, как экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), узелковый периартериит, лангергансо-клеточный гистиоцитоз, однако роль эозинофильного воспаления в патогенезе этих заболеваний второстепенна.
Спектр клинических и рентгенологических проявлений ЛЭ велик, однако необходимость дифференцировать их с воспалительными процессами инфекционной природы (пневмонией или инфильтративным туберкулезом) возникает, главным образом, при так называемых легочных инфильтратах с эозинофилией.
Простая легочная эозинофилия (синдром Леффлера) может быть обусловлена гельминтозами, микозами, пищевой аллергией, приемом медикаментов, воздействием никеля или быть идиопатической. ПЛЭ характеризуется отсутствием симптомов или малой их выраженностью, наличием “летучих” инфильтратов в легких на рентгенограммах. Высокая эозинофилия определяется в крови (>250 клеток в 1 мкл), бронхоальвеолярных смывах (БАС) и биоптатах легких, при этом отсутствуют васкулит, некроз, гранулемы. Уровень общего иммуноглобулина Е (1дЕ) в крови значительно повышен. Эффективно лечение глюкокортикостероидами (ГКС). Возможно спонтанное выздоровление.
Острая эозинофильная пневмония может быть идиопатической, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, вызванной табачным дымом. ОЭП обычно развивается в возрасте 15-45 лет и характеризуется острым началом с лихорадкой, выраженной одышкой. На рентгенограммах определяются диффузные инфильтративные изме-
нения в легких, возможен плевральный выпот. Эозинофилия в крови может отсутствовать, но всегда обнаруживается в БАС и биоптатах легких. В тяжелых случаях ОЭП может протекать по типу острого респираторного дистресс-синдрома с выраженной дыхательной недостаточностью и гипоксемией. Эффективно лечение системными ГКС в больших дозах (до 2 мг/кг), в 20-25% случаев возможно спонтанное выздоровление. Продолжительность заболевания не более 1 мес, рецидивы не характерны.
Хроническая эозинофильная пневмония может ассоциироваться с приемом медикаментов, гельминтоза-ми, микозами, ревматоидным артритом, Т-клеточными лимфомами, сар-коидозом, атипичными микобактериозами или быть идиопатической. Обычные симптомы ХЭП - длительно существующие кашель, одышка, удушье, субфебрильная лихорадка, недомогание. При рентгенографии и компьютерной томографии (КТ) определяется диффузная инфильтрация паренхимы и интерстиция легких, возможны очаговая диссеминация, плевральный выпот. Эозинофилия в крови выявляется не всегда, но, как правило, наблюдается в БАС. В биоптатах легких наряду с эозинофилией имеются гистологические признаки бронхиолита, вас-кулита, пневмосклероза и эмфиземы. Характерны стойкие обструктивно-ре-стриктивные нарушения легочной вентиляции. В отличие от ОЭП длительность заболевания составляет более 2 мес, возможны рецидивы. Примерно у половины пациентов ХЭП сочетается с БА, причем возможно как присоединение ХЭП к БА, так и наоборот. Эф-
Характеристика случаев ЛЭ у обследованных пациентов
Воз-
Диагноз
Пол ►Г 3 о Ч СО о рг первоначальный клинический Этиология ность симптомов в крови, % в крови, кл/мкл в БАС, % в биоптате
Ж 54 Туберкулез ПЛЭ Идиопатическая - 13* * 4 9 4 16* н.д.
Ж 47 Туберкулез ПЛЭ Идиопатическая - 15* 975* н.д. н.д.
М 42 Пневмония ОЭП Грибы +++ 1 169 н.д. +++
Ж 66 Пневмония, туберкулез ХЭП Лекарственная + 8* 6 00 * 19* н.д.
Ж З7 Туберкулез ХЭП Идиопатическая ++ * 4 2 2544* 32* +++
Ж 70 Пневмония ЭАА Лекарственная ++ 3 * 0 СО со * CD 2 +
Ж 58 Пневмония, туберкулез АБЛА Грибы ++ 5 430* 15* +
Выражен-
Содержание эозинофилов
* Показатель превышает норму. Обозначения: н.д. - нет данных.
фективно лечение системными и ингаляционными ГКС.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез развивается в результате сенсибилизации к антигенам плесневых грибов рода Aspergillus. Клинически АБЛА проявляется синдромом БА, периодическим субфебрилитетом. В крови часто обнаруживаются эозинофи-лия, высокий уровень общего IgE и специфического IgE к аспергиллам. Рентгенологические признаки включают пневмосклероз, эмфизему, проксимальные бронхоэктазы, иногда - легочные инфильтраты. Наблюдаются стойкие обструктивно-рестриктивные вентиляционные нарушения с формированием дыхательной недостаточности и хронического легочного сердца. При АБЛА применяют ГКС, бронхорасширяющие и противогрибковые препараты.
Экзогенный аллергический аль-веолит нельзя отнести к заболеваниям с преобладанием эозинофильного воспаления в легочной ткани, однако важная роль эозинофилов в его патогенезе требует включить ЭАА в дифференциально-диагностический ряд ЛЭ. В первую очередь это относится к пневмоническому клинико-рентгенологическому варианту ЭАА. Заболевание развивается в результате сенсибилизации к различным органическим веществам, в том числе медикаментам. Симптомы (кашель, одышка, отек слизистых оболочек, субфебрилитет) возникают при контакте с сенсибилизирующим фактором и могут уменьшаться или исчезать после прекращения контакта. При рентгенографии и КТ в легких наряду с диффузными интерстициальными изменениями могут обнаруживаться ин-
фильтраты различной протяженности. Эозинофилия крови и БАС не обязательна и, как правило, выражена умеренно. В биоптатах легких преобладает лимфоцитарное воспаление, возможно образование гранулем из эпите-лиоидных клеток, гигантских клеток инородных тел и лимфоцитов. Эозинофильный компонент выражен значительно меньше, чем при эозинофильных пневмониях. Определяются обст-руктивно-рестриктивные нарушения легочной вентиляции различной степени, снижение диффузионной способности легких, стойкость которых определяется течением заболевания. В части случаев прекращения патогенного воздействия бывает достаточно для устранения симптомов. Для лечения применяют системные и ингаляционные ГКС, бронхорасширяющие средства.
Синдром Черджа-Стросс (СИигд-З^ац^) характеризуется по-лиорганными поражениями с наличием БА, аллергического ринита, синусита, системного васкулита с вовлечением сосудов легких, сердца, желудочно-кишечного тракта, нервной системы, кожи, мышц и суставов. Общими симптомами СЧС являются лихорадка, похудание, слабость. Американская ассоциация ревматологов в 1990 г выделила следующие диагностические критерии СЧС:
1) приступы БА;
2) эозинофилия крови >1,5 х 109/л;
3) моно- или полинейропатия;
4) легочные инфильтраты;
5) синусит;
6) экстраваскулярные некротизи-рующиеся гранулемы и эозинофильная инфильтрация в биоптатах легких.
Диагноз СЧС может быть установлен при наличии не менее 4 критериев из 6. Эозинофильные инфильтраты в легких при СЧС не служат доминирующим признаком, однако их наличие следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики с другими заболеваниями. Эффективно лечение ГКС или комбинацией ГКС с цитостатиками (циклофосфамидом).
Анализ собственных наблюдений
Мы проанализировали случаи легочных инфильтратов с эозинофи-
лией, наблюдавшиеся в нашей клинике в течение последних 5 лет. Они были диагностированы у 7 из 1140 обследованных пациентов с различными заболеваниями органов дыхания, в том числе и туберкулезом легких (таблица).
Большинство (6 из 7) пациентов с ЛЭ составили женщины среднего возраста. В 2 случаях изменения в легких были выявлены при плановой флюорографии в отсутствие жалоб, в 5 - имелись признаки бронхолегочного заболевания (кашель, одышка, недомогание, субфебрильная лихорадка). У всех пациентов выявлялись инфильтраты в легких, причем у двоих - двусторонние.
Практические врачи зачастую недооценивают диагностическое значение абсолютного содержания клеток (в частности, эозинофилов) в единице объема крови, акцентируя внимание на процентных показателях лейкоцитарной формулы. Абсолютное содержание эозинофилов в крови при первоначальном исследовании было повышено у 6 из 7 наших пациентов, а у 4 из них превышало критическое - 450 кле-
Ґ
Рис. 1. ОЭП, развившаяся на фоне ИФА: а - обзорная рентгенограмма грудной клетки; б - гистологический препарат аутопсийного материала легкого: эозинофильная инфильтрация ткани легкого. Окраска гематоксилином и эозином. х400.
ток в 1 мкл (кл/мкл), в то время как повышение процента эозинофилов в лейкоцитарной формуле отмечалось лишь в 4 последних случаях (см. таблицу).
При первичном обращении к врачу ЛЭ были диагностированы в 2 случаях, у 4 пациентов длительность обследования до установления диагноза составила от 2 нед до 7 мес, а в одном случае диагноз ОЭП был установлен лишь посмертно.
В 4 из 7 случаев первоначально был поставлен диагноз пневмонии на основании характерных симптомов и изменений в легких на рентгенограммах. Только у 1 из этих 4 пациентов доля эозинофилов в лейкоцитарной формуле была незначительно увеличена (8%). Во всех 4 случаях назначенная антибактериальная терапия была неэффективной, но, невзирая на это, у 3 пациентов ее упорно продолжали от 2 до 7 мес с многократной заменой антибиотиков. У 2 из этих 4 пациентов на рентгенограммах в динамике наблюдалась миграция инфильтратов в легких, но нарастания эозинофилии в крови не происходило. Только одной пациентке до
госпитализации в нашу клинику была выполнена бронхоскопия с трансбронхиальной биопсией, в результате которой был исключен туберкулез.
У 3 из 7 пациентов по итогам первоначального обследования был ошибочно заподозрен туберкулез легких (ТЛ), а еще у двоих предположение о ТЛ возникло после длительной безуспешной антибактериальной терапии по поводу пневмонии. Возможно, что высокий процент ошибочных подозрений на ТЛ у рассматриваемой группы больных был обусловлен искусственной селекцией при направлении их в специализированную клинику, однако мы сочли необходимым уделить внимание этому феномену.
Лишь одна пациентка из 7 ранее болела ТЛ. Остальные шестеро отрицали перенесенный туберкулез и контакт с больными, на рентгенограммах у них отсутствовали остаточные изменения туберкулеза органов дыхания. В 5 из 7 случаев основание подозревать ТЛ возникло у рентгенологов, поскольку инфильтраты локализовались в верхних долях легких, а у одного больного инфильтрат представлял собой конгломерат очагов, типичный для туберкулеза. У всех 7 пациентов проба Манту с 2 ТЕ была отрицательной или слабоположительной, отсутствовало выраженное повышение уровня 1д0 к микобактериям туберкулеза (МБТ) в крови. Таким образом, в большинстве рассматриваемых случаев для исключения ТЛ достаточно было бы консультации фтизиатра.
Предположение о ЛЭ в 6 из 7 случаев возникло уже при ознакомлении с анамнезом и результатами первоначального обследования. У 3 пациентов наблюдалось сочетание выраженной эозинофилии крови и инфильтрата (инфильтратов) в легких, причем у 2 из них - протекавшее без субъективных симптомов. В 3 других случаях именно упорное сохранение (вопреки проводившейся антибактериальной терапии) и миграция инфильтратов в легких навели на мысль о возможности ЛЭ. Это предположение косвенно подтверждалось повышением абсолютного содержания эозинофилов в крови, несмотря на отсутствие замет-
ного увеличения их процента в лейкоцитарной формуле. У одного пациента диагноз ЛЭ был установлен только посмертно. Приводим более подробное описание этого наблюдения.
Мужчина 42 лет находился в нашей клинике по поводу идиопатического фиброзирующего альвеолита (ИФА, вариант неспецифической интерстициальной пневмонии), дыхательной недостаточности II степени, хронического легочного сердца. Диагноз был установлен за 2 года до последней госпитализации и верифицирован при гистологическом исследовании материала видеоторакоскопической биопсии легкого. В течение последнего года проводилась базисная терапия ГКС (метилпреднизолон до 20 мг/сут). У пациента имелась одышка при физической нагрузке, которая постепенно нарастала. При поступлении жизненная емкость легких составляла 80% от должной величины, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - 68%, парциальное напряжение кислорода в артериальной крови (Ра02) - 70 мм рт. ст. Быстрое и выраженное ухудшение состояния развилось без явных причин после месяца пребывания в клинике: температура тела повысилась до 38°С, появился кашель со слизистой мокротой и одышка в покое. Как и прежде, в базальных отделах легких выслушивались немногочисленные рассеянные трескучие хрипы, но над правым легким дыхание стало заметно ослабленным. На рентгенограмме на фоне ранее наблюдавшихся диффузных интерстициальных изменений и “сотовой” деформации легочного рисунка с обеих сторон появились зоны “матового стекла”, более выраженные в правом легком (рис. 1а). В анализе крови отмечался лейкоцитоз 16,9 х 109/л, эозинофилы -1% (169 кл/мкл), палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 81%, лимфоциты -8%, моноциты - 3%, СОЭ - 43 мм/ч. При микроскопии мокроты наряду с элементами бактериальной флоры были найдены почкующиеся клетки и псевдомицелий дрожжеподобного гриба. Ра02 снизилось до 52 мм рт. ст. Ухудшение состояния пациента было расценено как следствие присоединив-
шейся внутрибольничной пневмонии. Дополнительно были назначены антибиотики и противогрибковые средства (спарфлоксацин, метронидазол, флу-коназол), оксигенотерапия, доза ГКС была увеличена до 80 мг/сут. Однако состояние пациента продолжало ухудшаться, и в течение суток наступила смерть от прогрессирующей дыхательной недостаточности. При гистологическом исследовании аутопсийного материала в обоих легких была выявлена выраженная инфильтрация легочной ткани эозинофилами (рис. 1б). Таким образом, течение ИФА осложнила острая эозинофильная пневмония (вероятно, вызванная сенсибилизацией к дрожжеподобным грибам), которая и привела к летальному исходу.
У 5 из 6 пациентов прижизненный диагноз ЛЭ был подтвержден высоким содержанием эозинофилов в осадке БАС и у 3 из них - наличием эозинофилии в трансбронхиальных биоптатах легких (см. таблицу). Таким образом, цитологическое исследование осадка БАС является информативным методом, позволяющим доказать наличие ЛЭ.
Назначение системных ГКС в малых дозах (преднизолон 15-20 мг/сут) у 6 из 7 пациентов позволило купировать симптомы болезни, добиться рассасывания инфильтратов в легких и нормализации гемограммы. У 3 пациенток (двоих с ПЛЭ и одной с первым эпизодом ХЭП) все проявления заболевания были устранены в течение 3-4 сут после назначения тест-терапии ГКС еще до окончательной верификации диагноза. Последнее положение иллюстрируется следующим наблюдением.
37-летняя женщина в течение последних 2 лет наблюдалась в нашей клинике в связи с перенесенным ин-фильтративным туберкулезом верхней доли левого легкого. Диагноз был подтвержден повторным обнаружением МБТ в мокроте. После 6 мес терапии ТЛ был клинически излечен, рецидивов не возникало. У пациентки также имелась с детства легкая персистирующая БА, по поводу которой проводилась базисная ингаляционная терапия, позволявшая поддерживать хороший контроль
заболевания. Поводом для обращения стало неожиданное ухудшение самочувствия без явных причин - повышение температуры тела до 38°С, появление одышки, кашля со слизистой, окрашенной кровью мокротой, недомогания. Пациентка не принимала никаких лекарств. В легких хрипы не выслушивались, на рентгенограмме в верхушках обоих легких и субплеврально в язычковых сегментах левого легкого имелись гомогенные, четко очерченные инфильтраты с выраженной реакцией плевры (рис. 2а). При однократной люминесцентной микроскопии мокроты МБТ не были обнаружены. В анализе крови отмечен лейкоцитоз 10,6 х 109/л, увеличение СОЭ до 55 мм/ч, лимфо-пения (10%) и эозинофилия - 24% (2544 кл/мкл). Высокая эозинофилия в крови и наличие сопутствующего аллергического заболевания указывали на возможность эозинофильной природы инфильтратов в легких. В то же время анамнез недавно перенесенного ТЛ, симптомы болезни, воспалительные изменения в гемограмме и рентгенологическая картина не позволяли исключить рецидив туберкулеза. На следующий день пациентке амбулаторно была проведена бронхоскопия. Патологические изменения слизистой оболочки бронхов отсутствовали. Были выполнены бронхоальвеолярный лаваж и щеточная биопсия слизистой оболочки бронха верхней доли правого легкого. Окончательный диагноз еще не был установлен, но поскольку у пациентки сохранялись симптомы болезни, то до получения результатов цитологического исследования необходимо было решить вопрос о лечении. Назначение малой дозы ГКС (метилпреднизолон 12 мг/сут) было аргументировано как более безопасное в случае рецидива туберкулеза, чем применение токсичных и аллергенных противотуберкулезных препаратов в случае ЛЭ. На 2-й день терапии все симптомы исчезли, на 4-й день нормализовалась гемограмма и полностью рассосались инфильтраты в обоих легких. В осадке БАС и материале щеточной биопсии было обнаружено множество эози-нофилов (рис. 2б). На основании ре-
Рис. 2. Дебют двусторонней ХЭП: а - обзорная рентгенограмма грудной клетки; б - цитологический препарат осадка БАС. Окраска по Райту-Романовскому.
зультатов обследования был установлен диагноз острой эозинофильной пневмонии, который при последующем наблюдении с учетом еще 2 рецидивов болезни в течение 3 лет был пересмотрен в пользу идиопатической ХЭП.
Заключение
Клинические ситуации, требующие дифференциальной диагностики инфильтратов в легких инфекционной природы и ЛЭ, относительно редки, но при этом велик процент диагностических ошибок. Их причинами в большинстве случаев становятся недооценка значения повышенного содержания эозинофилов в крови и задержка дополнительного обследования для верификации диагноза.
Цитологическое исследование осадка БАС в сомнительных ситуациях позволяет верифицировать диагноз ЛЭ. Короткий курс тест-терапии малыми дозами ГКС при подозрении на легочные эозинофилии безопасен и имеет важное диагностическое значение.
С рекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
