CC BY
685
Легочные эозинофилии: проблемы дифференциальной диагностики
Э.Х. Анаев
Д.м.н., профессор ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва
Легочные эозинофилии включают разнообразные состояния, для которых характерны затемнения на рентгенограмме или компьютерной томограмме (КТ) легких, связанные с эозинофилией ткани легкого и/или периферической крови — основным диагностическим маркером этой группы заболеваний.
В зависимости от причины возникновения легочные эозинофи-лии подразделяются следующим образом.
1. Легочные эозинофилии неизвестной природы:
• простая легочная эозинофилия (синдром Леффлера) (ПЛЭ);
• идиопатическая хроническая эозинофильная пневмония (ИХЭП);
• идиопатическая острая эозино-фильная пневмония (ИОЭП);
• эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА);
• идиопатический гиперэозино-фильный синдром (ИГЭС);
• идиопатический гиперэози-нофильный облитерирующий бронхиолит (ИГОБ).
2. Легочные эозинофилии известной природы:
• эозинофильные пневмонии, вызванные паразитами;
• аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА);
• бронхоцентрический гранулема-тоз (БГ);
• лекарственная эозинофилия.
3. Другие заболевания легких, связанные с эозинофилией:
• организующаяся пневмония (ОП);
• бронхиальная астма (БА);
• эозинофильный бронхит;
• идиопатические интерстициаль-ные пневмонии;
• гистиоцитоз;
• состояние после трансплантации легких.
Легочные эозинофилии неизвестной природы
Простая легочная эозинофилия
Для ПЛЭ характерны небольшая лихорадка, минимальные респираторные нарушения, умеренная эозинофилия периферической крови, летучие легочные инфильтраты и быстрое спонтанное разрешение.
Рентгенологические проявления ПЛЭ включают летучие легочные инфильтраты без четких границ, расположенные преимущественно по периферии средних и нижних отделов легких. При КТ выявляются транзиторные и мигрирующие узелки с венчиком "матового стекла" вокруг (симптом "венца"). Следует помнить, что преходящие легочные инфильтраты могут наблюдаться и при других формах легочной эозино-филии, включая АБЛА, ЭГПА и ИГЭС.
Гистологически обнаруживают отек и скопления эозинофилов в альвеолярной перегородке и ин-терстиции.
Идиопатическая хроническая эозинофильная пневмония
Хронической эозинофильной пневмонией болеют преимущественно некурящие женщины среднего возраста, имеющие в анамнезе БА, аллергический ринит, лекарственную аллергию, крапивницу. Наряду с сухим кашлем, одышкой и лихорадкой отмечаются астения, недомогание, анорексия, слабость, ночная потливость, потеря массы тела, анемия, гепатомегалия и диффузное увеличение лимфатических узлов.
Эозинофилия периферической крови у подавляющего большинства больных превышает 6% и 1000 клеток/мкл, также обнаруживаются нейтрофилез, тром-боцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка. Повышение уровня общего иммуноглобулина Е (^Б) выявляется у 2/3 больных. Эозинофилия бронхоальвеолярно-го лаважа (БАЛ) составляет более 25%. При биопсии легких обнаруживают скопления эозинофилов и лимфоцитов в альвеолах и интер-стиции, интерстициальный фиброз без сопутствующего артериита.
У большинства больных ИХЭП выявляются обструктивные и ре-стриктивные нарушения легочной функции, примерно в 30% случаев — нарушения диффузионной способности легких, у многих имеет место гипоксемия. На фоне лечения показатели легочной функции нормализуются у большинства пациентов.
При наличии внелегочных проявлений в первую очередь следует исключать эозинофильный грану-лематоз с полиангиитом и идио-патический гиперэозинофильный синдром.
Рентгенологически выявляются одно- и двусторонние инфильтраты, расположенные в верхушках легких и по периферии, редко — плевральный выпот. При КТ органов грудной клетки обнаруживают гомогенные периферические участки инфильтрации легочной ткани, хотя могут наблюдаться изменения, более характерные для криптоген-ной ОП. Но в отличие от ОП очаги "матового стекла", окруженные плотной консолидацией, встречаются крайне редко. Кроме того, в дифференциальной диагностике с криптогенной ОП могут помочь результаты исследования БАЛ: при ИХЭП повышено содержание эози-нофилов, а при ОП — лимфоцитов.
Хотя ИХЭП не относится к системным заболеваниям, у 30% пациентов встречаются изолированные и нетяжелые внелегочные проявления: артралгии, пурпура, перикардит, повышение активности печеночных ферментов, множественный мононеврит, эози-нофильный энтерит, васкулит. Это
требует проведения дифференциальной диагностики с ЭГПА и И ГЭС, но в отличие от них при ИХЭП не бывает тяжелых внеле-гочных проявлений.
Идиопатическая острая эозинофильная пневмония
Для ИОЭП характерны острое начало с фебрильной лихорадкой, двусторонние диффузные альвеолярные или альвеолярно-интерсти-циальные инфильтраты на рентгенограмме легких, гипоксемия, эозинофилия БАЛ при отсутствии эозинофилии периферической крови, отсутствие данных в пользу наличия паразитарной, грибковой и другой инфекции, хороший ответ на лечение глюкокортикостерои-дами (ГКС) и отсутствие рецидива спустя 3 мес после их отмены.
В отличие от ИХЭП болеют в основном курящие мужчины среднего возраста с небольшим стажем курения, не страдающие БА.
На рентгенограмме легких доминируют двусторонние альвеолярные и интерстициальные затемнения, а также плевральный выпот и линии Керли типа В. При КТ органов грудной клетки у большинства пациентов выявляются двусторонние участки "матового стекла", утолщение междольковых перегородок, у 2/3 больных — плеврит, чаще двусторонний.
Несмотря на выраженную эози-нофилию БАЛ, содержание эози-нофилов в периферической крови нормальное или умеренно повышается в ответ на лечение ГКС. Эози-нофилия также обнаруживается в плевральной жидкости и мокроте.
Учитывая отсутствие начальной эозинофилии периферической кро-
ви, анализ БАЛ является ключевым методом диагностики ИОЭП. Среднее содержание эозинофилов в БАЛ составляет 37—54%, содержание лимфоцитов и нейтрофилов умеренно повышено (в среднем 20 и 15% соответственно). Дифференциальную диагностику проводят прежде всего с бактериальной и вирусной пневмонией, а также с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). При ОРДС в БАЛ доминируют нейтрофилы. Кроме того, ИОЭП в отличие от ОРДС не сопровождается мультиорганной недостаточностью и имеет более благоприятный прогноз.
Основными гистологическими находками являются острое диффузное альвеолярное повреждение, связанное с эозинофилией интер-стиция и альвеол, инфильтрация бронхиол эозинофилами, интер-стициальный отек.
Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом
Впервые ЭГПА (синдром Черд-жа—Стросс) был описан в 1951 г. J. Churg, L. Strauss на основании трех патоморфологических критериев — эозинофильной тканевой инфильтрации, некротизирующего васкулита и внесосудистых гранулем в различных органах. Диагноз ставится при наличии >4 критериев из следующих: тяжелая БА, эози-нофилия крови более 10%, невропатия, мигрирующие или летучие инфильтраты в легких, патология околоносовых пазух и внесосудис-тые эозинофильные гранулемы.
Согласно решению международного консенсуса 1992 г., синдром Черджа—Стросс был отнесен к системным васкулитам, поражающим
http://atm-press.ru
сосуды мелкого калибра, а в 2012 г. термин "синдром Черджа—Стросс" был заменен на "ЭГПА" и заболевание было отнесено к группе ANCA-ассоциированных васку-литов, хотя ANCA (anti-neutrophil cytoplasmic antibody — антитела к цитоплазме нейтрофилов) обнаруживают лишь у 40% больных.
Наиболее часто болеют взрослые люди моложе 65 лет, страдающие тяжелой БА. У большинства пациентов с ЭГПА имеются хронический ринит и рецидивирующие синуситы. В патологический процесс могут быть вовлечены только верхние (риносинусопатия) или нижние (БА, легочные инфильтраты) дыхательные пути.
Развитию внелегочных проявлений часто предшествуют астения, потеря массы тела, лихорадка, артралгии и миалгии. Поражение сердца часто протекает бессимптомно, но может приводить к развитию сердечной недостаточности и дилатационной кардиомиопатии в результате эозинофильного миокардита. Неврологические проявления включают мононевриты, асимметричные полиневропатии с внезапным возникновением слабости, болезненных ощущений и потерей чувствительности, обычно в нижних конечностях. Со стороны желудочно-кишечного тракта в 31% случаев встречается боль в животе, редко — диарея, холецистит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение. У половины больных отмечаются поражения кожи в виде пальпируемой пурпуры конечностей, подкожных узелков, эрите-матозной сыпи и крапивницы.
Эозинофилия периферической крови колеблется от 5000 до
20 000 клеток/мкл (более 10%), во многих случаях повышен уровень ^Б сыворотки. Эозинофилия БАЛ часто превышает 60%. Уровень эозинофилии крови и концентрация лейкотриена Е4 в моче — чувствительные биомаркеры активности болезни. Нарушения легочной функции носят обструктивный характер.
В 2012 г. термин "синдром Черджа-Стросс" был заменен на "эозинофильный гранулема-тоз с полиангиитом" и заболевание было отнесено к группе АИСА-ассоциированных васкулитов.
На рентгенограмме легких обычно наблюдаются двусторонние участки уплотнения легочной ткани. При КТ органов грудной клетки чаще всего обнаруживают субплевральные участки консолидации, центрилобулярные узелки, уплотнение стенок бронхов и меж-дольковых перегородок.
Идиопатический
гиперэозинофильный синдром
Для И ГЭС характерны три особенности: стойкая эозинофи-лия периферической крови более 1500 клеток/мкл в течение не менее 6 мес; отсутствие данных в пользу паразитарных, аллергических и других известных причин эозинофилии; наличие внелегочных проявлений.
Болеют преимущественно мужчины в возрасте 20—50 лет. У 40% больных ИГЭС встречается поражение легких, которое часто сочетается с сердечной недостаточностью, приводящей к отеку легких. Характерны поражение кожи
(сыпь), сердца (эндокардитичес-кий фиброэластоз, рестриктивная кардиомиопатия), головного мозга (судороги) и печени (гепатит). Также описаны тромбоэмболическая болезнь, полиневропатия, патология желудочно-кишечного тракта, почек и суставов.
Рентгенологические изменения встречаются у 40% больных ИГЭС и включают плевральный выпот, легочные эмболии, локальные или диффузные интерстициальные либо альвеолярные недолевые затемнения. При КТ органов грудной клетки выявляются узелки с венчиком "матового стекла" вокруг, преимущественно в периферических отделах.
Содержание эозинофилов в крови иногда может превышать 50 000 клеток/мкл и 70% от лейкоцитов крови, а эозинофилия БАЛ может превышать 70%. Однако чаще умеренная эозинофилия БАЛ сочетается со значительной эози-нофилией периферической крови. При гистологическом исследовании обнаруживают выраженную эозинофильную инфильтрацию органов с деструкцией архитектоники и участками некрозов.
Идиопатический гиперэозинофильный облитерирующий бронхиолит
Идиопатический гиперэозино-фильный облитерирующий брон-хиолит как отдельное заболевание был выделен в 2013 г. Диагностика основывается на следующих критериях: эозинофилия крови более 1000 клеток/мкл и/или эозинофи-лия БАЛ более 25%; персистирую-щая бронхиальная обструкция, несмотря на применение высоких доз
бронходилататоров и ингаляционных ГКС; эозинофильный брон-хиолит при биопсии легких и/или прямые признаки бронхиолита при КТ органов грудной клетки (цен-трилобулярные узелки и мелкие разветвленные затемнения).
Обструкция дыхательных путей часто тяжелая, но обратимая при терапии пероральными ГКС во всех случаях. Предполагают, что недиагностированный и/или вялотекущий ИГОБ может быть причиной необратимой обструкции при хронических эозинофильных заболеваниях легких. В отдельных случаях ИГОБ может возникать у больных БА, АБЛА и ЭГПА.
Легочные эозинофилии известной природы
Эозинофильные пневмонии, вызванные паразитами
Эозинофильные пневмонии, связанные с инвазией паразита (чаще всего гельминта), относят к наиболее распространенной форме легочных эозинофилий в мире. Высокую эозинофилию периферической крови с легочными инфильтратами чаще всего вызывают Strongyloides stercoralis, Toxocara canis, Schistosoma spp., Dirofilaria immitis, Paragonimus westermani, Ascaris lumbricoides, Echinococcus spp., Opisthorchiasis spp., Trichinella spiralis и др.
Одной из наиболее частых причин эозинофилии при гельминто-зах служит синдром "блуждающей личинки", или токсокароз, вызываемый инвазией личинок нематод Toxocara canis во внутренние органы человека с последующей длительной их миграцией по организму. Токсокарозом чаще болеют дети, в
большинстве случаев болезнь протекает бессимптомно и остается недиагностированной. Типичными клиническими признаками являются лихорадка и легочные симптомы, реже судороги, гепатоспленомега-лия, генерализованная лимфадено-патия, кожная сыпь. Лабораторные признаки болезни следующие: анемия, лейкоцитоз более 100 000 кле-ток/мкл, 80—90% которых составляют эозинофилы, гипергаммагло-булинемия и гипоальбуминемия, эозинофилия БАЛ. У половины больных с легочными симптомами при рентгенографии органов грудной клетки определяются участки затемнения в легочной ткани. Диагностика токсокароза сложная, обнаружение следовых антител в сыворотке не имеет диагностического значения, а IgM-антитела можно обнаружить лишь в остром периоде заболевания.
При дифференциальной диагностике легочных эозинофилий надо учитывать наличие бронхиальной астмы, уровень эозинофилии, концентрацию общего IgE, внелегочные проявления, а также данные компьютерной томографии органов грудной клетки и результаты гистологического исследования легочной ткани.
Широко распространен, особенно у детей, и гельминтоз, вызываемый Ascaris lumbricoides. Легочные инфильтраты и эозинофилия периферической крови могут развиваться во время миграции личинок паразита через легкие. Легочные симптомы, как правило, слабо выражены, отмечаются небольшой кашель, хрипы, преходящие легоч-
ные инфильтраты и эозинофилия крови. Симптомы спонтанно проходят в течение нескольких дней, в то время как эозинофилия крови может сохраняться в течение нескольких недель. Диагноз основывается на обнаружении личинок в мокроте, а также гельминтов или их яиц в кале спустя 3 мес после появления легочных симптомов.
Strongyloides stercoralis — широко распространенная в тропиках и субтропиках кишечная нематода. Инфицирование человека происходит через кожу при контакте с грязной почвой. Синдром Лефф-лера развивается при миграции личинок через легкие после острой инфекции. Эозинофилия периферической крови, поражение респираторного тракта (инфильтраты, бронхообструктивный синдром, бронхит), боли в животе или диарея позволяют предположить стронги-лоидоз у пациентов, живущих или побывавших в эндемичных районах. Диагностика стронгилоидоза основывается на обнаружении личинок в кале или в мокроте и БАЛ.
Аллергический бронхолегочный аспергиллез
Аллергический бронхолегочный аспергиллез развивается вследствие сложных аллергических и иммунных реакций в ответ на колонизацию дыхательных путей Aspergillus у восприимчивых людей, которые не в состоянии очистить дыхательный тракт от спор грибов. Аллергический бронхолегочный аспергил-лез встречается у 1—2% взрослых больных БА, тяжелая форма БА считается одним из факторов риска развития АБЛА. В последние годы также участились случаи АБЛА у
http://atm-press.ru
пациентов с хронической обструк-тивной болезнью легких.
Классические диагностические критерии АБЛА включают БА, затемнения в легких (в том числе в анамнезе), проксимальные бронхо-эктазы, высокий уровень IgE в сыворотке крови и гиперчувствительность к А. fumigatus (аллергическая реакция немедленного типа на прик-тест с антигеном Aspergillus), наличие преципитирующих антител к А. fumigatus и повышенный уровень специфических IgE к А. fumigatus. К другим критериям диагностики АБЛА относят от-хождение слизистых пробок, наличие аспергилл в мокроте и позднюю аллергическую реакцию на внутрикожное введение антигена аспергилл. При этом эозинофилия периферической крови и затемнения в легких присутствуют только в острой фазе или при рецидивирующих обострениях заболевания.
Основной характеристикой АБЛА является повреждение крупных бронхов со слизистыми пробками, содержащими аспергиллы и обтурирующими дыхательные пути, с последующим ателектазом и повреждением бронхиальной стенки. Проксимальные бронхо-эктазы преобладают в верхних долях и хорошо визуализируются при КТ органов грудной клетки. Однако проксимальные бронхоэктазы являются осложнением АБЛА и не могут использоваться в качестве раннего диагностического критерия. Довольно часто при КТ определяются закупорка вязкой слизью, мозаичное снижение плотности легочной ткани, центрилобулярные узелки, затемнения по типу "дерево в почках". У больных БА наличие
бронхоэктазов в трех и более долях с центрилобулярными узелками и слизистыми пробками на КТ с высокой вероятностью свидетельствуют об АБЛА. Данные КТ позволяют диагностировать АБЛА у 84% лиц с этим заболеванием.
Начальная стадия АБЛА характеризуется преходящими затемнениями в легких вследствие эозино-фильной пневмонии или закупорки слизью бронхов с развитием ателектазов сегмента или доли легкого. Эозинофилия крови, как правило, превышает 1000 клеток/мкл. Одновременно с появлением преходя-щих инфильтратов эозинофилия возрастает до >2000 клеток/мкл. В мокроте содержатся эозинофилы и кристаллы Шарко—Лейдена. Уровень общего IgE и специфических IgE-антител к Aspergillus fumigatus бывает очень высоким. Для АБЛА характерны рестриктивные и об-структивные нарушения легочной вентиляции.
Поражения легких другими грибами редко сочетаются с эозино-фильными легочными инфильтратами.
Бронхоцентрический гранулематоз
Бронхоцентрический грануле-матоз — редкое заболевание, характеризующееся некротизирующим гранулематозным воспалением эпителия бронхов и бронхиол с хроническими воспалительными изменениями в прилежащей паренхиме легкого.
Примерно у половины пациентов с БГ имеется также БА. Для клинической картины характерны лихорадка и кашель. Эозинофилия периферической крови превышает 1000 клеток/мкл. Могут также обна-
руживаться эозинофилия легочной ткани, мицелий грибов в биоптатах легкого и положительные культуры Aspergillus в мокроте (у некоторых больных имеет место гистологический компонент АБЛА). Основную долю воспалительного инфильтрата составляют эозинофилы, хотя у половины больных в очагах повреждения легких обнаруживают не эозинофилы, а нейтрофилы.
Рентгенологическая картина БГ неоднородна и представлена узловыми или опухолеподобными изменениями и локальными участками уплотнения легочной ткани, преимущественно односторонними, расположенными в верхних отделах легких. При КТ органов грудной клетки обычно обнаруживают объемное образование или участок консолидации. Для постановки диаг ноза необходима гистологическая верификация.
Лекарственная эозинофилия
Более 80 лекарственных препаратов могут способствовать развитию легочной эозинофилии. Наиболее часто эозинофилию вызывают антибиотики, нестероидные противовоспалительные препараты, цитостатики, антидепрессанты, противомикробные, противоопухолевые и психотропные средства.
Эозинофильная лекарственная реакция может протекать бессимптомно и быть единственным проявлением гиперчувствительности к препарату или сочетаться с вне-легочными проявлениями, из которых наиболее характерны кожная сыпь, лихорадка и тошнота. К тяжелым проявлениям относят случаи лекарственной реакции с эозинофилией и системными
Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения
Дифференциально-диагностические признаки легочных эозинофилий
Нозологическая форма БА Начальная эозинофилия периферической крови Эозинофилия БАЛ, % Повышение уровня IgE Внелегочные проявления Патологические изменения Данные МСКТ
ПЛЭ Нет Да >20 Да Нет Инфильтрация альвеолярных перегородок и интерстиция эозинофилами Узелки с венчиком "матового стекла" вокруг, мигрирующие и транзиторные
ИХЭП Да (50%) Да >25 Да (~67%) Нет Инфильтрация альвеол и интерстиция эозинофилами, интерстициальный фиброз Гомогенная периферическая консолидация (без участков "матового стекла")
ИОЭП Нет Нет >25 Редко Нет Диффузное альвеолярное повреждение с наличием эозинофилов в альвеолах и интерстиции Двусторонние участки "матового стекла", утолщение междольковых перегородок
ЭГПА Да (100%) Да >30 Да Да Некротический васкулит, внесосудистые гранулемы, эозинофильная пневмония Субплевральная консолидация с лобулярным распространением, центрилобулярные узелки
ИГЭС Нет Да <73 (высокая) Да (50%) Да Эозинофильная инфильтрация с деструкцией Узелки с венчиком "матового стекла" вокруг
Паразитарные инвазии Нет Да <20 Да Нет Вариабельно, в зависимости от типа паразитарной инвазии Вариабельно, в зависимости от типа паразитарной инвазии
АБЛА Да (100%) Да <20 Да Нет Бронхоцентрическая гранулема с эозинофилами, мицелиями грибов Бронхоэктазы с наличием или без бронхиального секрета, преимущественно в центральных и верхних отделах
БГ Да (~33%) Да <20 Редко Нет Гранулематозное воспаление эпителия бронхов и бронхиол Неспецифические признаки: консолидация, затрагивающая вторичную легочную дольку, с ателектазом
Лекарственная эозинофилия Нет Да <20 Да Нет Инфильтрация альвеол эозинофилами и макрофагами Неспецифические признаки: периферическая консолидация с венчиком "матового стекла" вокруг
Обозначения: МСКТ — мультиспиральная КТ.
симптомами — так называемый DRESS-синдром (DRESS - drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms).
При КТ легких обнаруживаются периферические участки инфиль-тративного уплотнения легочной ткани, симптом "матового стекла". Гистологически лекарственно-индуцированная пневмония чаще всего проявляется скоплениями эозинофилов и макрофагов в просвете альвеол.
Заключение
Таким образом, клинико-лабо-раторные данные и рентгенологическая картина при различных легочных эозинофилиях довольно схожи, что существенно затрудняет постановку верного диагноза. При дифференциальной диагностике легочных эозинофилий необходимо учитывать следующие признаки: наличие БА, уровень эозинофилии крови и БАЛ, концентрацию общего IgE, внелегочные проявления, а также данные КТ органов грудной клетки и результаты гистологичес-
кого исследования легочной ткани (таблица).
Основным диагностическим критерием эозинофильной пневмонии является эозинофилия крови выше 1500 клеток/мкл. Однако она может отсутствовать в ранней стадии ИОЭП и у пациентов, принимающих ГКС. Эозинофилия БАЛ (более 25%) относится к главным критериям диагностики эози-нофильной пневмонии.
При наличии внелегочных проявлений следует исключать такие системные эозинофильные болезни, как ЭГПА или ИГЭС, в то время как обструктивные нарушения легочной функции могут иметь место при АБЛА, ИХЭП, ЭГПА и ИГОБ.
Рекомендуемая литература
Agarwal R. et al.; ABPA complicating asthma ISHAM working group // Clin. Exp. Allergy. 2013. V. 43. P. 850.
Allen J. et al. // Semin. Respir. Crit. Care
Med. 2006. V. 27. P. 142.
Allen J.N. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care
Med. 1994. V. 150. P. 1423.
Campos L.E., Pereira L.F. // J. Bras.
Pneumol. 2009. V. 35. P. 561.
Cordier J.F. et al. // Eur. Respir. J. 2013.
V. 41. P. 1126.
Fernandez Perez E.R. et al. // Med. Clin. North Am. 2011. V. 95. P. 1163. Gibson P.G. et al. // Thorax. 2002. V. 57. P. 178.
Jennette J.C. et al. // Arthritis Rheum. 2013. V. 65. P. 1.
Jeong Y.J. et al. // Radiographic. 2007. V. 27. P. 617.
Katzenstein A.L. et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1975. V. 111. P. 497. Kuzucu A. // Curr. Opin. Pulm. Med. 2006. V. 12. P. 212.
Liebow A.A. // Am. Rev. Respir. Dis. 1973. V. 108. P. 1.
Mochimaru H. et al. // Respirology. 2005. V. 10. P. 76.
Ozaki S. et al. // Allergol. Int. 2007. V. 56. P. 87.
Pavord I.D. // Ann. Am. Thorac. Soc. 2013. V. 10. P. 143.
Pneumotox On Line. http://www.pneumotox. com
Renston J.P. et al. // Mayo Clin. Proc. 2000. V. 75. P. 586.
Shah A., Panjabi C. // Eur. Respir. Rev. 2014. V. 23. P. 8.
Solomon J. et al. // Semin. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 27. P. 192. Souza C.A. et al. // Am. J. Roentgenol. 2006. V. 186. P. 368.
Verleden S.E. et al. // Transplantation. 2014. V. 97. P. 83.
Wechsler M.E. // Immunol. Allergy Clin. North Am. 2007. V. 27. P. 477.
