CC BY
408
ЛЕКЦИИ
lectures
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА В ТОНКОЙ КИШКЕ
Маев И.В., Ивашкина И.Ю., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С.
Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава
127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1 E-mail: [email protected]
ВВЕДЕНИЕ
Человеческая микробиоматерия создает сложную многомикробную экологию. В 2000 году I. Lederberg впервые ввел термин микробиом, который представляет собой «суперорганизм», совокупность множества микробных сообществ, занимающих многочисленные экологические ниши макроорганизма [1; 2]. Считается, что микроорганизмы занимают всю поверхность тела человека и при определенных условиях способны вызывать различные заболевания кожи и слизистых. При этом не все симбионты, проживающие с человеком, достаточно хорошо изучены.
Двенадцатиперстная кишка и тощая кишка обычно содержат небольшое количество бактерий, как правило, это лактобациллы и энтерококки, грамположительные аэробы или факультативные анаэробы.
Любой дисбаланс этого сложного кишечного микробиома, и качественный и количественный, может вызывать серьезные последствия для макроорганизма, включая синдром избыточного бактериального роста (СИБР).
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) — это гетерогенный синдром, характеризуемый бактериальной контаминации тонкой кишки различной микрофлорой и сопровождающийся функциональными нарушениями работы пищеварительного конвейера.
Большинство авторов, занимающихся этой проблемой, считают, что избыточный бактериальный рост может быть установлен при выявлении > 105 КОЕ/мл в аспирате из тонкой кишки [3] при нормальном значении 104 КОЕ / мл. Однако существует
мнение, что диагноз СИБР может быть установлен даже при более низких значениях (> 103 КОЕ / мл), если колонии образованны преимущественно толстокишечными бактериями [4; 5].
В настоящее время описан широкий круг факторов, способствующих развитию СИБР. Уровень доказательности каждой из причин, приводящих/способствующих развитию СИБР, разный и колеблется от описательных и сугубо теоретических работ до когортных исследований. Ниже приведены основные факторы развития СИБР с указанием механизмов [6; 7 с изм., доп.].
1. Гипохлоргидрия, ахлоргидрия, состояние после гастрэктомии или резекции желудка (ослабление / отсутствие антибактериального барьера в желудке). Одной из потенциальных причин развития СИБР в последнее время декларируется длительный прием ингибиторов протонной помпы, однако ни в одном из крупных контролируемых исследований такое нежелательное явление не отмечалось; вопрос причастности этого класса лекарственных средств к развитию СИБР остается в настоящее время дискуссионным. Теоретически ни один из имеющихся на фармакологическом рынке ингибиторов при пероральном приеме в средних дозах не способен полностью блокировать секрецию соляной кислоты (то есть вызвать ахлоргидрию). Оптимальным уровнем рН при приеме этих препаратов, позволяющим реализовать лечебный эффект, является рН > 4. Однако не все ингибиторы протонной помпы, и не с первого приема, и не у всех лиц способны создать подобный уровень рН в теле желудка. Поэтому теоретическое обоснование развития СИБР на фоне длительного применения ингибиторов протонной помпы в отсутствие данных контролируемых исследований о развитии СИБР
125
№03/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
•О
ся
при использовании этого класса лекарственных средств является по крайней мере умозрительным. По нашим наблюдениям, СИБР практически всегда имеет место после гастрэктомии [8].
2. Органические и функциональные заболевания кишечника, сопровождающиеся хроническими нарушениями моторики тонкой и толстой кишки с преобладанием гипокинеза, явлениями хронического тонко- и толстокишечного стаза и т. п. Основным механизмом СИБР при данной группе нозологических форм и синдромов является нарушение естественного пассажа, длительное нахождение нутриентов в просвете тонкой кишки, недостаточность баугиневой заслонки с рефлюксом толстокишечного содержимого в тонкую кишку. К этой группе факторов развития СИБР можно отнести:
— хроническую псевдообструкцию тонкой кишки при системной склеродермии, амилоидо-зе, диабетической энтеропатии, гипотиреозе, фе-охромоцитоме, болезни Паркинсона, инсультах, опухолях вегетативной и центральной нервной системы и др.;
— длительный прием некоторых лекарственных средств, угнетающих функцию гладкой мускулатуры кишечника (трициклические антидепрессанты, ганглиоблокаторы, опиоиды и др.);
— синдром раздраженного кишечника (СРК). Учитывая чрезвычайно высокую распространенность СРК в популяции, несмотря на экспериментально пока не доказанную патофизиологическую связь с СИБР, необходимо отметить, что СИБР регистрируется у больных СРК не менее чем в 50% случаев [7; 9; 10], достигая 78% и более [11; 12];
— стриктуры и опухоли тонкой кишки;
— тонко-толстокишечные анастомозы и свищи.
3. Хронические очаги инфекции в тонкой кишке (дивертикул Меккеля).
4. Хронические заболевания, сопровождающиеся иммунодефицитом (алкоголизм, СПИД, длительное лечение кортикостероидами, цитостатиками и т. д.).
5. Хронические заболевания печени и поджелудочной железы (чаще всего цирроз печени и хронический панкреатит), сопровождающиеся объемным снижением секреции желчи и панкреатического сока и приводящие как к несостоятельности дуоденального антибактериального барьера, так и к грубым нарушениям пищеварения на верхнем этаже пищеварительно-транспортного конвейера, в первую очередь жиров, являющихся субстратом для избыточного роста микрофлоры в тонкой кишке.
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Круг патологических процессов в организме человека при СИБР включает развитие дефицита ряда нутриентов (цианокобаламин, жирорастворимые витамины, аминокислоты, простые углеводы, жирные кислоты) и эндогенных субстратов (желчные
кислоты, энзимы) за счет поглощения их тонкокишечной флорой и избыточной элиминацией (у больных с диарейным синдромом). Следует отметить развитие сочетанных органных поражений (стеатоз печени, желчнокаменная болезнь), развитие синдрома вторичной панкреатической недостаточности за счет разрушения бактериями панкреатических ферментов в двенадцатиперстной и начальных отделах тощей кишки. Как следует из вышеизложенного, один сбой в пищеварительно-транспортном конвейере ведет к множественным «поломкам» всей пищеварительной системы.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
Проявление клинической картины зависит в первую очередь от основного заболевания. СИБР может быть клинически бессимптомным или напоминать синдром раздраженного кишечника с неспецифическими симптомами (вздутие живота, дискомфорт в животе, диарея, боль в животе). В более тяжелых случаях могут быть признаки мальабсорбции (потеря веса, стеаторея, снижение аппетита), поражения печени (стеатоз, неалкогольный стеатогепатит), дерматологические проявления (розовые угри), артралгии и синдромы дефицита микроэлементов (анемия, тетания при гипокальциемии, вызванной дефицитом витамина D, полинейропатия из-за дефицита витамина В12 и т. д.). Анемия обычно макроцитарная мегалобластная из-за дефицита витамина В12, редко может быть микроцитарной из-за скрытых желудочно-кишечных кровотечений или нормоцитарной как анемия при хронических заболеваниях [13].
D-лактат-ацидоз — тяжелое осложнение у пациентов с обширной резекцией тонкой кишки, кишечными анастомозами, а также у чрезмерно тучных лиц [14]. Причиной может быть чрезмерный рост лактобацилл. В клинически выраженных случаях ведущие симптомы включают характерные неврологические расстройства, включая мозжечковую атаксию, нечленораздельно речь и потерю памяти. Пациенты показывают определенную степень измененного психического статуса, часто оставляют впечатление лиц, находящихся под алкогольным опьянением. Чтобы предотвратить это серьезное осложнение, важно уменьшить пероральное потребление простого сахара, полисахаридов вместе с более высоким потреблением жира.
ДИАГНОСТИКА
В настоящее время нет международных рекомендаций по диагностике СИБР. Кроме того, нет единого мнения по выбору оптимального диагностического теста. Клиническая картина неспецифична, полиморфна и позволяет только предполагать клинический диагноз. Отчасти это объясняется непосредственной причиной развития СИБР, нередко маскирующей проявления самого синдрома. Имея
немалый собственный опыт работы с больными, страдающими этим синдромом, можно выделить ряд наиболее часто встречаемых симптомов, которые условно можно разделить на абдоминальные (объективный метеоризм, особенно через небольшой промежуток после приема пищи, неустойчивый стул со склонностью к диарее, лиентерея и стеаторея, плохо контролируемая стандартными дозами панкреатина) и общие (признаки дефицита жирорастворимых витаминов, цианокобаламина и фолиевой кислоты, железа; невротические расстройства) [15].
Золотым стандартом диагностики СИБР считается интестиноскопия с аспирацией содержимого тонкой кишки и посевом аспирата на питательную среду. Метод позволяет высокодостоверно выявить СИБР, определить степень тяжести, выявить вид контаминирующих бактерий и определить их чувствительность к антибактериальным препаратам. Однако проведение этой методики определенно связано с рядом трудностей и ограничений, в первую очередь ввиду чрезмерной инвазивности, не идущей ни в какое сравнение со значимостью получаемых результатов. Интестиноскопия требует проведения общей анестезии, наличия двухбаллонного интестиноскопа, высокой квалификации врача-эндоскописта, мощной бактериологической службы с возможностью культивирования не только аэробов, но и анаэробов, тщательного выполнения алгоритма метода на всех этапах от забора материала до посева на среды и интерпретации полученных данных. «Громоздкость» метода объясняет возможность проведения интестиноскопии с аспирацией содержимого тонкой кишки только в крупных диагностических или научно-исследовательских центрах. Безусловным минусом процедуры является и длительный период ожидания результата — от 3-5
до 10 дней и более (в зависимости от получаемой культуры, скорости роста, возможности идентификации и проведения тестов определения чувствительности к антибактериальным препаратам). К весомым критичным отзывам в отношении интестиноскопии следует отнести и высокую совокупную стоимость метода [15].
Лучшей альтернативой диагностики СИБР в настоящее время является проведение дыхательных тестов (ДТ), неинвазивных, быстрых и сравнительно дешевых.
На наш взгляд, наиболее рационален алгоритм диагностики СИБР, приведенный испанскими ученными R. Quera и соавт. в 2005 г.
[7] (см. рис.). Как следует из предлагаемой схемы, интестиноскопия с аспирацией тонкокишечного содержимого является исключительной мерой и должна выполняться только у ограниченного числа больных.
Чувствительность и специфичность различных методов диагностики по данным различных авторов представлены в таблице.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ
В первую очередь необходимо дифференцировать СИБР с функциональными расстройствами органов пищеварения и хроническими желудочно-кишечными инфекциями (например, лямблиоз, гиардиоз и т. д.).
Необходимо и достаточно сложно дифференцировать СИБР от синдрома раздраженного кишечника, поскольку клиническая картина зачастую одинакова для обоих заболеваний. Некоторые авторы считают, что достаточно только проведения дыхательных проб, другие же
Алгоритм диагностики и лечения СИБР (по: R. Оиега и соавт., 2005, с изм., доп. [7])
лекции
lectures
№03/2011 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ
МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ СИБР (по: R. Quera и соавт., 2005, с изм., доп. [7])
Тест Чувствительность Специфичность Инвазивность
Посев смыва 100 100 Да
Биопсия слизистой тонкой кишки 90,3 100 Да
ДТ с ксилозой 14,3 - 95 100 ±
ДТ с глюкозой 6- 39 78-100 Нет
ДТ с лактулозой 6- 68 44- 70 Нет
Водородный тест 33 - 81 67 - 91 Нет
Тест с желчными кислотами 33 - 70 60 - 76 Нет
рекомендуют проводить курс антибиотикотерапии и при положительном результате устанавливать диагноз СИБР, если же симптомы сохраняются, то заболевание следует рассматривать как синдром раздраженного кишечника [16; 17].
ЛЕЧЕНИЕ СИБР
Лечение пациентов с СИБР должно преследовать своей целью устранение избыточного бактериального роста в тонкой кишке, восстановление нормального микробиоценоза кишечника, нормализацию кишечного пищеварения. Кроме того, необходимо параллельное проведение симптоматического лечения основного заболевания, спровоцировавшего начало СИБР [12; 15], при необходимости (у пациентов с недоеданием, потерей веса и дефицитом питательных веществ) — назначение парентерального питания.
На сегодняшний день нет общепринятых рекомендаций по выбору, дозированию и продолжительности антибиотикотерапии при СИБР, но, безусловно, при возможности нужно учитывать чувствительность флоры к антибиотикам. В такой ситуации казалось бы, что назначение антибиотиков широкого спектра — оптимальное решение, но оно чревато возникновением антибиотикоассоциированной диареи, изменением со стороны органов кроветворения, печени и т. д. Чаще всего используют пероральную терапию тетрациклином (по 0,25 г 4 раза в сутки), ампициллином (по 0,5 г 4 раза в сутки) или метронидазолом (500 мг 3 раза в сутки) [18].
ЛИТЕРАТУРА
1. Lederberg J. Infectious history // Science. — 2000. — Vol. 288. — P. 287 -293.
2. Клинические аспекты диагностики и лечения дисбиоза кишечника в общетерапевтической практике: учебно-методическое пособие/Под ред. В. И. Симаненкова. — СПб., 2003. — 36 с.
3. Toskes P. Bacterial overgrowth of the gastrointestinal tract //
Adv. Int. Med. — 1993, 38. — P. 387-407.
4. Justensen T., Haagen Nielsen O., Jacobson E. The normal cultivable microflora in upper jejunal fluid in healthy adults // Scand. J. Gastrone-terol. — 1984. — Vol. 19. — P. 279-282.
В последнее время предпочтение отдается невсасывающимся антибиотикам/антисептикам (рифаксимин), который оказывает антибактериальное действие на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, и аэробы, и анаэробы [19-21]. Согласно различным исследованиям, рифаксимин улучшает симптомы в 33-92% у пациентов с СИБР [22; 23]. Безусловным преимуществом подобных препаратов является отсутствие системных нежелательных явлений, а недостатком — относительно высокая стоимость. Курс лечения антибактериальными препаратами составляет от 7 до 14 дней, как правило, требуются повторные курсы.
Крайне малочисленны данные по использованию адсорбентов и пробиотиков в лечении СИБР, опубликованы лишь несколько исследований с хорошим дизайном. Так, J. S. Barrett (2008) использовал Lactobacillus casei в течение 6 недель по 65 мл ежедневно, в результате 65% больных показали отрицательный ДТ с лактулозой после лечения [12]. Необходимо отметить, что при D-лактат-ацидозе применение пробиотиков на лактобациллах противопоказано.
Весьма перспективным средством патогенетического лечения СИБР, с нашей точки зрения [15], является применение адсорбентов коротким курсом (7-10 дней) с последующим назначением пребио-тиков, поскольку только поочередное назначение этих препаратов приведет к эффективной фиксации и размножению микрофлоры пребиотиков в пристеночном слое [24].
5. Simon G. L., Gorbach S. L. The human intestinal microflora //
Dig. Dis. Sci. — 1986. — Vol. 31. — P. 147-162.
6. Mcphee S. J., Papadakis M. A., Tierney L. M. // Curr. Med. Diag. Treatm. — 2007. — Vol. 46. — P. 1931.
7. Quera R., Quigley E., Madrid A. Sobrecrecimiento bacteriano intestinal // Rev. Med. Chile. — 2005. — Vol. 133. — P. 1361-1370.
8. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Овлашенко Е.А. Холецистолитиаз как отдаленное осложнение после гастрэктомии // Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. — 2009. — № 5. — С. 16-23.
со
CN
9. Lauritano E. C., GabrielliM., LupascuA. et al. Rifaximin dose-finding study for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 31-35.
10. Saad R., Chey W. Breath tests for gastrointestinal disease: The real deal or just a lot of hot air? // Gastroenterology. — 2007. — Vol. 133. — P. 1763 -1766.
11. Маев И. В., Самсонов А. А. Терапевтическая тактика при синдроме избыточного бактериального роста в тонкой кишке // Consilium Medicum. — 2007. — № 7. — С. 44-50.
12. Barrett J. S., Canale K. E., Gearry R. B. et а1. Probiotic effects on intestinal fermentation patterns in patients with irritable bowel syndrome // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 14, № 32. — P. 5020-5024.
13. Gasbarrini A., Lauritano E. C., Gabrielli M. et а1. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment // Dig. Dis. — 2007. — Vol. 25. — P. 237-240.
14. Интенсивная терапия/Под ред. Л. Марино. — М.: ГЭОТАР,
1998. — 639 с.
15. Кучерявый Ю. А., Оганесян Т. С. Синдром избыточного бактериального роста // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. — № 5. — С. 63-68.
16. Esposito I., de Leone A., Di Gregorio G. et al. Breath test for differential diagnosis between small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel disease: an observation on non-absorbable antibiotics // World J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 13. — P. 6016-6021.
17. Parodi A., Dulbecco P., Savarino E. et al. Positive glucose breath testing is more prevalent in patients with IBS-like symptoms compared
with controls of similar age and gender distribution // J. Clin. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 43. — P. 962-966.
18. Di Stefano M., Miceli E., Missanelli A. et al. Absorbable vs. non-absorbable antibiotics in the treatment of small intestine bacterial overgrowth in patients with blind-loop syndrome // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21. — P. 985-992.
19. Cuoco L., Salvagnini M. Small intestine bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: a retrospective study with rifaximin // Minerva Gastroenterol. Dietol. — 2006. — Vol. 52. — P. 89-95.
20. Lauritano E. C., Gabrielli M., Lupascu A. et al. Rifaximin dose-finding study for the treatment of small intestinal bacterial overgrowth // Aliment Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 22. — P. 31-35.
21. Scarpignato C., Pelosini I. Experimental and clinical pharmacology of rifaximin, a gastrointestinal selective antibiotic // Digestion. — 2006. — Vol. 73, Suppl. 1. — P. 13-27.
22. Peralta S., Cottone C., Doveri T. et al. Small intestine bacterial overgrowth and irritable bowel syndrome-related symptoms: experience with Rifaximin // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 15. — P. 2628-2631.
23. Pimentel M. Review of rifaximin as treatment for SIBO
and IBS // Exp. Opin. Investig. Drugs. — 2009. — Vol. 18. — P. 349 - 358.
24. Щербаков П.Л. Применение энтеросорбентов в лечении дисбиоза кишечника // Эксперим. клин. гастроэнтерол. — 2009. — № 3. — С. 88-92.
о
CN
