CC BY
36
X
CD
TO
_Q
X
IS
,c^
Диагностика и лечение пролапса митрального клапана у детей и подростков
Ю.М.Белозеров, Ш.М. Магомедова,
И.М.Османов
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения и социального развития РФ
Установлено, что на долю пролапса митрального клапана (ПМК) в структуре сердечно-сосудистых заболеваний детского возраста приходится 3-5% в популяции [1]. Исследованиями последних лет показана генетическая и фенотипическая гетерогенность синдрома ПМК [2, 3]. При аутосомно-доминантном наследовании обнаружены 3 гена синдрома, которые картированы на хромосомах 16p12.1, p11.2 и 13 [4]. Другой локус обнаружен на Х хромосоме (Xq28) и обуславливает редкую форму ПМК, которую обозначают «Х сцепленной миксоматозной клапанной дистрофией» [5]. C.Yosefy, A.Ben Barak [6] выявили полиморфизм фибриллин 1 гена в эксоне 15 TT и эк-соне 27 GG. Такая генетическая гетерогенность синдрома обуславливает возникновение различных форм первичного ПМК, а также широкий спектр клинических проявлений в зависимости от возраста [7]. Различные мутации перечисленных генов приводят к неполноценному функционированию соединительной ткани, особенно фибриллина, эластина, коллагена I и III типов [8]. Нарушенный фибрилло-генез внеклеточного матрикса обуславливает миксо-матозную инфильтрацию створок митрального клапана, дефицит фиброэластических волокон, изменение коллагена, аккумуляцию мукополисахаридов. Основываясь на «континууме переходных состояний», отечественные авторы выделяют понятие недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НСТД) [9, 10], лежащей в основе ПМК.
Согласно Фремингемскому исследованию (Framingham Heart Study) Американской Коллегии кардиологов (АСС) и Американской Ассоциации кардиологов, диагноз ПМК может быть поставлен только при наличии двух диагностических признаков: аускультативных и эхокардиографических [11].
Материал и методы
Все обследованные больные были разделены на следующие группы:
1-я группа ПМК - при недифференцированной соединительнотканной дисплазии (НСТД) - 340 детей и подростков (в эту группу включены также первичный и семейный ПМК с дисплазией соединительной ткани - ДСТ);
2-я группа ПМК - при дифференцированной соединительнотканной дисплазии (ДСТД) - 65 детей и подростков (в эту группу включены больные с синдромом Марфана и Элерса-Данлоса).
Контрольную группу составили 200 детей и подростков аналогичного возраста.
Балльная оценка фенотипических проявлений соединительнотканной дисплазии была сделана по 1-й группе - выделены три подгруппы (340 пациентов).
Изучение эластических свойств аортальной стенки было проведено у пациентов из обеих групп (64 пациента).
Изучение истощаемости вегетативной нервной системы - у 200 пациентов из всех трех групп, включая контрольную.
Результаты и обсуждение
Согласно анамнезу, многие дети с ПМК как с недифференцированной, так и дифференцированной ДСТ родились от матерей с неблагоприятным течением беременности и родов. Ранние и поздние гесто-зы наблюдались достоверно чаще у матерей, имеющих детей с ПМК на фоне ДСТД (56,9 в сравнении с 25,8% при НСТД; p<0,05). Особенно часто отмечалась водянка и нефропатия беременных. Хроническая внутриутробная гипоксия плода наблюдалась у 49,2% новорожденных с дифференцированной и у 27% с недифференцированной ДСТ (p<0,05). Данные показатели определялись достоверно чаще, чем в контрольной группе. В анамнезе у матерей, дети которых имели ДСТД, также достоверно чаще в сравнении с группой НСТД и контролем наблюдались хронические очаги инфекции (10,7%), ОРВИ во время беременности (56,9%), недоношенность (9,2%). Приведенные данные косвенно свидетельствуют о том, что в основе диспластического развития соединительнотканных структур большое значение играют не только генетические факторы, но и патологическое «созревание», дифференцировка соединительной ткани при нарушенном фетальном развитии. При этом необходимо отметить, что развитие и созревание митрального аппарата, соединительнотканных структур и вегетативной нервной системы происходит синхронно в одно и то же время эмбриогенеза и постнатального онтогенеза.
Жалобы пациентов с ПМК при недифференцированной и дифференцированной ДСТ реализовались в симптомокомплекс хронического психоэмоционального напряжения, частота которого в 6 раз превышала показатель контрольной группы здоровых детей.
Хроническое психоэмоциональное напряжение приводит к нейроциркуляторной нестабильности. Под нейроциркуляторной нестабильностью (neuro-circulatory instability) (термин принят Европейской Ассоциацией кардиологов в 1995 г.) понимают нарушение автономной регуляции сосудистого тонуса у подростков пре- и пубертатного периода [12]. В отличие от нейроциркуляторной дистонии нейроциркуляторная нестабильность не сопровождается стойким отклонением сосудистого тонуса - артериальной гипо- и гипертензией. Подъемы артериального давления при нейроциркуляторной нестабильности носят переменный характер, артериальная гипертензия может сменяться артериальной гипотензией. Такие перепады артериального давления могут приводить к соматическим нарушениям, формированию специфического соматотипа.
Достоверно чаще у детей с ДСТД в сравнении с НСТД (52,3% и 20,2%, р<0,05 соответственно) при ПМК определялись жалобы на усиленное сердцебиение и боли в области сердца.
У обследованных детей с ПМК на фоне ДСТ ощущение сердцебиения может быть связано с различными причинами:
• непропорциональной тахикардией при эмоциональной или физической нагрузке;
Сердцу нужна любовь и МАГНЕРОТ®
50 таблеток
МАГНЕРОТ®
магния оротата дигидрат 500 м.
PHARMA
www.woerwagpharma.ru
Защищает Ваше сердце
о
си
ГО
I
си
н
е
ц
а
_й
н
дну
р
• усиленном пульсациеи дилатированнои аорты;
• торакодиафрагмальными изменениями;
• нарушением ритма сердца;
• нейропсихиатрической симптоматикой (панические атаки, нервозность, вегето-сосудистая дистония).
Существенное превышение частоты кардиалгий наблюдалось у детей и подростков с ПМК при недифференцированной и дифференцированной ДСТ. Боли в области сердца характеризовались как «колющие», «давящие», «ноющие» и ощущались в левой половине грудной клетки без какой-либо иррадиации. У большинства детей они продолжались в течение 5-20 мин, возникали обычно при беге, быстром подъеме по лестнице, в связи с эмоциональным напряжением и сопровождались, как правило, вегетативными нарушениями: неустойчивым настроением, похолоданием конечностей, «зябкостью», сердцебиением, потливостью, проходили самопроизвольно и после приема седативных препаратов. Отсутствие ишемических изменений в миокарде, по данным комплексного обследования, позволяет расценить кардиалгии как проявление сим-паталгии, связанной с психоэмоциональными особенностями детей с ПМК («боль в сердце неотделима от личности»).
По данным литературы, боли в области сердца у детей и подростков с ПМК и ДСТ могут быть обусловлены следующими причинами:
• чрезмерное натяжение хорд, приводящее к пере-растяжению папиллярных мышц;
• микроэмболия коронарных артерий из-за повышенной аггрегации тромбоцитов и фибринозных депозитов, расположенных в углу между левым предсердием и задней митральной створкой;
• непропорциональная тахикардия во время физического и/или эмоционального стресса;
• гиперадренергический статус, который увеличивает потребность миокарда в кислороде;
• спазм коронарных артерий.
Обморочные состояния наблюдались только при ПМК на фоне ДСТД и были обусловлены ортостатическим падением АД.
В последнее время обсуждается вопрос о нарушении нейровегетативной регуляции сердечной деятельности и сосудистого тонуса. Так, многие авторы отмечают при синдроме Марфана ортостатическую гипотензию [13], часто сопровождающуюся головными болями [14]. Генез возникающих обмороков до конца не выяснен. Наши данные подтверждают наличие ортостатической нестабильности у детей и подростков с ДСТД и ПМК, а обмороки имеют вазо-депрессорный генез.
Аускультативная картина при ПМК на фоне недифференцированной и дифференцированной ДСТ была практически одинакова. Чаще всего определялся аускультативный феномен сочетания щелчков с позднесистолическим шумом (53,5 и 42,9% соответственно), затем позднесистолический или голосистолический шум (13,3 и 30,8% соответственно, р<0,05), реже изолированные систолические щелчки (3,8 и 6,2% соответственно).
Наблюдается определенный параллелизм выраженности пролабирования створок и звуковых феноменов. При изолированных щелчках прогибание створок обычно небольшое, при изолированном позднесистолическом и голосистолическом шуме -значительное.
Известно, что общебиологическое значение роста состоит в достижении такого уровня развития организма, который необходим для его репродукции. У
человека конечная программа роста состоит в достижении не только репродуктивного, но интеллектуального и социального совершенства [15].
Высокий уровень стигм соединительнотканного развития выявлен у детей и подростков с ДСТ, причем достоверных отличий в подгруппах с дифференцированной и недифференцированной дисплазией нами не получено, за исключением тех нарушений, которые свойственны для конкретного молекулярно-генетического заболевания (болезнь Марфа-на - дефект гена НЬпШп-1 - 134797.0001, который картирован на хромосоме 15q21.1) или синдром Элерса-Данлоса, обусловленный мутациями в гене коллагена альфа-1^) (COL5A1; 120215), коллагена альфа-2 А (V) (COL5A2; 120190) или коллагена альфа-1 (I) (COL1A1; 120150).
С другой стороны, высокая частота стигм соединительнотканного дизэмбриогенеза при ДСТ подтверждает факт, что наряду с генетическими механизмами заболевания большое значение имеют внешние факторы, которые могут вызвать значительные индивидуальные отклонения, клинический полиморфизм ДСТ.
Балльная оценка фенотипических проявлений соединительнотканной дисплазии при НСТД свидетельствует о большом разбросе изучаемых показателей в данной группе больных с ПМК. В этой связи на основании многофакторного анализа, включая анамнестические, генеалогические данные, а также результаты обследования нами выделены три подгруппы детей и подростков с ПМК на фоне НСТД:
1-я - ПМК с умеренными проявлениями НСТД (количество баллов от 23 до 49 - 82 пациента);
2-я - ПМК с выраженными проявлениями НСТД (количество баллов от 50 до 75 - 196 пациентов);
3-я - ПМК с резко выраженными проявлениями НСТД (количество баллов от 76 до 90 - 62 пациента).
При физикальном осмотре границы сердца у всех обследованных больных соответствовали нормальным значениям, за исключением детей с деформациями грудной клетки, когда происходило смещение (чаще влево) перкуторных границ абсолютной и относительной тупости сердечной тени.
Довольно часто у детей с ПМК на фоне НСТД определялась дилатация легочной артерии.
Следует отметить, что рентгеновское исследование позволяет выявить дилатацию легочной артерии (ЛА) и подтвердить ее выраженность при индексе Мура более 40%, но не позволяет выявить истинную причину дилатации ЛА. Нами проведено сопоставление показателя индекса Мура с уровнем стигм ди-зэмбриогенеза. Индекс Мура был тем больше, чем больше определялось фенотипических признаков соединительнотканного дизэмбриогенеза. Это подтверждает связь дилатации легочной артерии с неполноценностью соединительнотканного матрикса.
Основные электрокардиографические нарушения, обнаруживаемые при НСТД и ДСТД, встречаются в 30% случаев и включают изменения конечной части желудочкового комплекса, нарушения сердечного ритма и проводимости, удлинение интервала QT. Аномалии реполяризации выявляются как при проведении стандартной ЭКГ и значительно чаще при суточном мониторировании электрокардиограммы [16].
Данный факт свидетельствует о наличии у детей с синдромом ПМК на фоне как дифференцированной, так и недифференцированной ДСТ скрытой миокардиальной нестабильности. Появление репо-ляризационных изменений в ортоположении можно объяснить увеличением натяжения папиллярных
мышц за счет возникающей тахикардии, уменьшения объема левого желудочка и увеличения глубины пролабирования створок. Если раньше причину таких ST-T изменений на ЭКГ при ПМК связывали с ишемическим нарушением коронарного кровообращения или рассматривали как сочетанное проявление диспластического процесса в сердце, то в настоящее время большинство авторов видят причину реполяризационных нарушений при ПМК в гиперсимпатикотонии. Подобное утверждение обосновывается тем, что ST-T изменения при ПМК носят вариабельный характер и полностью исчезают при проведении нагрузочной фармакологической пробы с в-адреноблокатором.
В единичных публикациях сообщается о возникновении миокардиальной ишемии при синдроме ПМК у детей [17]. В генезе транзиторной ишемии у таких больных могут лежать врожденные аномалии коронарных сосудов. Миокардиальная ишемия нами устанавливалась при проведении физической нагрузки, в случае если происходило ухудшение процесса реполяризации ишемического генеза, и выявлялась у единичных больных (у 2 пациентов с ПМК и НСТД и 3 пациентов с ДСТД).
Нами проведено изучение малых аномалий развития сердечных структур у детей с ПМК и ДСТ. Большинство из микроаномалий имеют отношение к соединительнотканным структурам сердца. Одни малые аномалии, например нарушенное распределение хорд, могут иметь непосредственное отношение к синдрому ПМК, являясь причинным фактором. Другие аномалии, например дилатация магистральных сосудов, коронарного синуса и др., отражают неполноценность соединительнотканных структур.
Особое значение имеют аномально крепящиеся сухожильные хорды подклапанного аппарата. Ряд авторов считают их причиной пролапса митрального клапана [18].
При соединительнотканной дисплазии страдает не только клапанный аппарат сердца, но и магистральные сосуды. В этой связи нами предпринято изучение эластических свойств аортальной стенки у подростков с ПМК по методу E.Michelfelder и соавт., [19]. Проводилось определение индекса растяжимости и жесткости аорты.
Исследование проведено у 64 подростков в возрасте 15-18 лет (средний возраст 16,4±0,7), разделенных на 2 подгруппы: 1-я подгруппа - 48 пациентов (33 девушки и 15 юношей) с ПМК на фоне НСТД; 2-я подгруппа - 16 (10 девушек, 6 юношей) пациентов с ПМК и ДСТД.
Установлено достоверное повышение индекса растяжимости аорты Aortic distensibility: контроль 0,0021±0,005 mmHg-1, ПМК и НСТД - 0,0035±0,007 mmHg-1, ПМК и ДСТД - 0,0038±0,006 mmHg-1 (p<0,001 и p<0,001 соответственно). А также обнаружено понижение ее жесткости -- Index of aortic stiffness в контроле (25,2±4,9), при ПМК и НСТД (17,6±6,9, p<0,001), при ПМК и ДСДТ (19,5±5,4, p<0,001). Полученные результаты свидетельствует о том, что ДСТ распространена не только в митральном клапане, но и является общепатологическим процессом. Повышенная эластичность и сниженная жесткость аорты может служить еще одним индикатором слабости соединительной ткани.
Установлены характерные вегетативные изменения при ПМК на фоне НСТД. При увеличении степени ДСТ происходило достоверное увеличение ва-готонических признаков, что может быть связано с компенсаторной реакцией на исходную симпатико-тонию.
Проведенное исследование состояния вегетативной нервной системы позволило установить характерный вегетативный паттерн при ДСТД, когда исходная симпатикотония сочетается с асимпатикото-нической реактивностью. Данный факт свидетельствует о низкой адаптационной способности и быстрой «истощаемости» симпатического звена ВНС.
У многих детей с ПМК, преимущественно в подростковом возрасте, выявляются психоэмоциональные нарушения, представленные депрессивным и астеническим симптомокомплексами.
С целью оценки психологического портрета личности нами использовался сокращенный многофакторный опросник личности - СМОЛ.
При определении психологического профиля (обследовано 200 подростков) личности путем тестирования СМОЛ, нами был получен ряд закономерностей.
Показатели усредненного профиля СМОЛ у подростков контрольной группы не выходили за пределы условно принятой нормы: >70 и <40 баллов.
Максимальные характерологические изменения были обнаружены у подростков с ПМК на фоне НСТД. Обращали на себя внимание высокие значения по второй и седьмой шкалам, превышающие 70 баллов, что отражало выраженную психологическую дезадаптацию, а также пики профиля по третьей шкале, подчеркивающие экзальтированность поведения и эмоциональную лабильность. Кроме того, межгрупповые отличия были получены для показателей данной шкалы между группами с НСТД и ДСТД. Обращает на себя внимание и пик профиля по первой шкале (67,5 балла), приближающийся к условной границе психической нормы/патологии - 70 баллов. Это говорит о значительно выраженной склонности к аггравации, «уходу в болезнь» подростков этой группы, что сочетается с выраженной эмоциональной лабильностью.
В группе подростков с ПМК и ДСТД были обнаружены достоверные повышения профиля по второй, третьей и седьмой шкалам относительно группы сравнения, что отражало сумрачный фон настроения, повышенную тревожность в сочетании с тенденцией к истерическим реакциям.
Выявлено снижение качества жизни у подростков при различных вариантах ПМК, затрагивающее как психическое, так и физическое здоровье. Степень снижения качества жизни и количество затронутых шкал зависит от выраженности соединительнотканной дисплазии. Для подростков как с ПМК и ДСТД, так и ПМК и НСТД было характерно снижение качества жизни практически по всем изученным шкалам. В шкалах, характеризующих физическое функционирование, наименьшие показатели отмечались в группе лиц с ПМК и ДСТД. Что же касается психического компонента здоровья, здесь наименьшие значения отмечались в группе подростков с ПМК и НСТД, хотя у пациентов с ПМК и ДСТД они также были достоверно ниже контрольных значений. Таким образом, можно сделать вывод, что степень соединительнотканных нарушений является ведущим фактором, определяющим качество жизни подростка.
Тактика ведения детей с ПМК различается в зависимости от степени соединительнотканной дисплазии, выраженности пролабирования створок, характера вегетативных и сердечно-сосудистых изменений [20].
Нами отмечен положительный результат при лечении детей с ПМК и ДСТ карнитеном и препаратами магния.
о
т
I
н
е
ц
а
_Q
н
дну
р
н
е
ц
а
_Q
н
дну
р
У детей и подростков с ПМК и ДСТ в большинстве случаев отмечен дефицит карнитина, который подтверждается синдромом хронической усталости. Проба с карнитеном является индикатором недостаточности трофотропных механизмов в регуляции сердечной деятельности. О положительной реакции на карнитен свидетельствуют изменения ВСР в виде увеличения VLF и уменьшения НЕ Всем детям с пролапсом митрального клапана показано назначение карнитена для улучшения энергетических процессов в сердечной мышце.
Не вызывает сомнения, что энерготропная терапия карнитеном (на материале обследования 30 детей) является важным звеном коррекции обменных нарушений в сердечной мышце у больных с ПМК и ДСТ. С другой стороны, положительный эффект от проводимой терапии подтверждает большую роль вторичной митохондриальной недостаточности в патогенезе соединительнотканной дисплазии.
Нами также проведено исследование влияния препарата Магнерот® на структуру створок митрального клапана при ПМК связанного с НСТД.
В исходных значениях при ПМК выявлена достоверно большая толщина створок у мальчиков ^=5,11 р<0,05), чем у девочек. Через год после курсового лечения препаратом Магнерот® выявлено достоверное уменьшение суммарной толщины створок митрального клапана как у девочек, так и у мальчиков (р<0,05 и р<0,05 соответственно). Следовательно, Маг-нерот® оказывает существенное влияние на диспла-стический процесс в соединительной ткани. Препарат способствует нормализации коллагенообразования в створках клапана, тем самым повышает их упругость.
После 6-месячного курса терапии препаратом Магнерот® у пациентов с ПМК и НСТД установлено значительное улучшение объективной и субъективной симптоматики с полной или почти полной редукцией проявлений болезни более чем у половины больных. На фоне лечения отмечено уменьшение тяжести синдрома вегетативной дистонии, сосудистых, геморрагических и психопатологических расстройств, нарушений ритма сердца, уровня АД, а также улучшение качества жизни пациентов. Кроме того, на фоне лечения достоверно уменьшилась выраженность морфологических маркеров дисплазии соединительной ткани [10].
Таким образом, полученные данные косвенно свидетельствуют о том, что в основе диспластического развития соединительнотканных структур большое значение играют не только генетические факторы, но и патологическое «созревание», дифференциров-ка соединительной ткани при нарушенном фетальном развитии. При этом необходимо отметить, что развитие и созревание митрального аппарата, соединительнотканных структур и вегетативной нервной системы происходит синхронно в одно и то же время эмбриогенеза и постнатального онтогенеза.
Литература
1. Sakamoto S. Mitral valve prolapse. Nippon Rinsho. 2005 Jul; 63 (7):1195-2000.
2. Yosefy C., Levine R.A., Picard M.H. et al. Pseudodyskinesis of the inferior left ventricular wall: recognizing an echocardiographic mimic of myocardial infarction. J Am Soc Echocardiogr. 2007 Dec; 20 (12): 1374-9.
3. Martinez-Selles M., Garcia-Fernandez M.A., Larios E. et al. Etiology and short-term prognosis of severe mitral regurgitation. Int J Cardio-vasc Imaging. 2009 Feb; 25 (2): 121-6.
4. Levine R.A., Slaugenhaupt S.A. Molecular genetics of mitral valve prolapse. Curr Opin Cardiol. 2007 May; 22 (3): 171-5.
5. Grau J.B., Pirelli L., Yu PJ., Galloway A.C., Ostrer H. The genetics of mitral valve prolapse. Clin Genet. 2007 Oct; 72 (4): 288-95.
6. Yosefy C., Ben Barak A. Floppy mitral valve/mitral valve prolapse and genetics. J Heart Valve Dis. 2007 Nov; 16 (6): 590-5.
7. Romanelli P, Romanelli R., Rongioletti F. et al. Clinical significance of cutaneous proteoglycan (mucin) infiltration in patients with mitral valve prolapse. J Am Acad Dermatol. 2008 Jul; 59 (1): 168-9.
8. Gupta-Malhotra M., Dave A., Sturhan B.C. et al. Prevalence of undiagnosed congenital cardiac defects in older children. Cardiol Young. 2008 Aug; 18 (4): 392-6.
9. Мартынов А.И., Степура О.Б., Остроумова О.Д. и др. Пролапс митрального клапана. Ч. I. Фенотипические особенности и клинические проявления. Кардиология. 1998; 1: 72-80.
10. Мельник О.О., Остроумова О.Д., Степура О.Б. Пролапс митрального клапана - норма или патология? 2002; 10: 28: 1314-28.
11. Freed L.A., Levy D., Levine R.A. et al. Prevalence and clinical outcome of mitral valve prolapse. N. Engl. J. Med. 1999, 341 (1): 1-7.
12. Mochizuki Y, Okutani M., Donfeng Y et al. Limited reproducibility of circadian variation in blood pressure dippers and nondippers. Am J Hypertens. 1998 Apr; 11 (4 Pt 1): 403-9.
13. van Dijk N., Boer M.C., Mulder B.J., van Montfrans G.A., Wieling W. Is fatigue in Marfan syndrome related to orthostatic intolerance? Clin Auton Res. 2008 Aug; 18 (4): 187-93.
14. Rosser T, Finkel J., Vezina G., Majd M. Postural headache in a child with Marfan syndrome: case report and review of the literature. J Child Neurol. 2005 Feb; 20 (2): 153-5.
15. Вельтищев Ю.Е. Рост ребенка: закономерности, нормальные вариации, соматотипы, нарушения и их коррекция. 2000; 66.
16. Digeos-Hasnier S., Copie X., Paziaud O., Abergel E., Guize L. et al. Abnormalities of ventricular repolarization in mitral valve prolapse. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2005 Jul; 10 (3): 297-304.
17. Guthmann J.P, Rossignol A.M., Wolf J.E., Azoulay A., Bost M. Transient myocardial ischemia and isolated congenital mitral valve prolapse in an infant. Arch Mal Coeur Vaiss. 1991 May; 84 (5): 735-8.
18. Boon R., Hazekamp M., Hoohenkerk G., Rijlaarsdam M., Schoof P et al. Artificial chordae for pediatric mitral and tricuspid valve repair Eur J Cardiothorac Surg. 2007 Jul; 32 (1): 143-8.
19. Michelfelder E.C., Khoury P., Witt S.A., Glascock B.J., Kimball TR. Noncircumferential myofiber function: impact on early diastolic filling in children. J Am Soc Echocardiogr. 2001 Nov; 14 (11): 1065-9.
20. Scordo K.A. Medication use and symptoms in individuals with mitral valve prolapse syndrome. Clin Nurs Res. 2007 Feb; 16 (1): 58-71.
