CC BY
83
© Шуцкая Ж.В., 2009
Ж.В. Шуцкая
ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕФРОПАТИЯ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ: ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ
Городской диабетологический центр для детей и подростков ГУЗ ГП №44, Cанкт-Петербург
История открытия патологических изменений в почках при сахарном диабете (СД) насчитывает более столетия. В 1840 г. в Парижском госпитале С. Bernard, проводя патоморфологическое исследование пациента с впервые выявленным СД, зафиксировал резко выраженное увеличение размеров почек [1]. В более поздних работах было показано увеличение почек при экспериментальном диабете [2]. Таким образом, было выдвинуто предположение, что нефромегалия обусловлена состоянием гипергликемии [3]. C момента открытия инсулина Banting и Best в 1921 г., «поздние» диабетические осложнения стали определять прогноз заболевания. В настоящее время диабетическая нефропа-тия (ДН) является наиболее грозным осложнением СД, занимает лидирующие позиции в структуре контингента взрослых больных, нуждающихся в гемо- и перитонеальном диализе [4].
Длительное время нефропатию диагностировали в стадии, когда развивался симптомокомплекс нефротического синдрома и формировалась хроническая почечная недостаточность (ХПН). С 80-х годов прошлого столетия появились возможности диагностики и лечения доклинических стадий ДН у детей и подростков [5]. В настоящее время известно, что ДН при «диабете молодых» является основной причиной инвалидизации и смертности пациентов. Результаты исследований показывают, что чем в более старшем возрасте был установлен диагноз СД, тем ниже оказывалась кумулятивная частота развития терминальной стадии ХПН [6, 7]. По данным Европейской диабетической ассоциации, в популяции детей и подростков с СД 1-го типа (СД1) частота ДН на старом континенте составляет от 3,5 до 20% [8]. Тревожным является факт гиподиагностики ДН в педиатрической практике вследствие отсутствия клинических симптомов заболевания, роста заболеваемости СД [4].
В детском и подростковом возрасте преимущественно встречаются доклинические стадии ДН, в связи с чем основными критериями для верификации данного осложнения являются лабораторные показатели. Однако с целью исключения/подтверждения ДН необходимо проведение клинико-анамнестического обследования больного, позволяющего обратить внимание педиатра-нефролога на признаки, прямо или косвенно указывающие на возможность развития диабетического поражения почек.
Согласно гипотезе В. Brenner и соавт., низкая масса тела (МТ) при рождении может служить предиктором почечных болезней как у больных СД, так и в общей популяции. По мнению авторов, небольшие размеры почек могут сопровождаться уменьшением количества почечных клубочков и увеличением градиента давления в почках [8]. Эта концепция не поддерживается полученными данными при исследовании связи между весом, размерами почек и количеством клубочков. Также при проведении по-пуляционных исследований не было выявлено корреляции между микроальбуминурией (МАУ), уровнем артериального давления (АД) и МТ при рождении [9]. Таким образом, кажется сомнительным, что патологически низкая МТ при рождении может детерминировать развитие нефропатии. Влияние данного фактора, возможно, является незначительным и не играет роли при лечении пациентов.
Исследованиями доказана устойчивая взаимосвязь между длительностью СД и развитием ДН. Риск развития и прогрессирования ДН зависит от возраста дебюта СД. Значительно чаще и быстрее ДН развивается у пациентов с началом СД в пубертатном возрасте, достигая 44-45%, снижается при дебюте СД после 20 лет до 30-35% и не превышает нескольких процентов при дебюте заболевания у взрослых [10, 11]. Аналогичные тенденции были выявлены научной группой по изучению смертности в международном эпидемиологическом исследовании СД [6].
С момента выявления СД у ребенка степень компенсации метаболических нарушений, главным образом, гипергликемии, в основном определяет потенциальный риск развития ДН. У пациентов чаще отмечается неудовлетворительная компенсация углеводного обмена по уровеню гликированного гемоглобина (HbA1c). Наличие других диабетических осложнений (ретинопатия, нейропатия и др.) может косвенно указывать на потенциальный риск развития ДН у детей и подростков с СД [10].
ДН является осложнением СД (МКБ 10: N 08.3), имеет определенную стадийность развития. В 2000 г. Минздрав РФ утвердил новую классификацию ДН, включающую три стадии развития этого осложнения: 1 — стадия микроальбуминурии; 2 — стадия протеинурии с сохранной фильтрационной функцией почек; 3 — стадия ХПН [4]. Преимуществом данной классификации является адаптивность к практической диабетологии
и нефрологии. В международной нефрологичес-кой практике чаще используется классификация С.Е. Mogensen, основным достоинством которой является ее ориентация на выявление ранних стадий ДН. С момента ее разработки автором в 1983 г., внесения последующих дополнений, классификация представляет большой интерес для исследователей ДН [12].
Учитывая необходимость более ранней диагностики ДН, возникает вопрос, на какой стадии врач имеет возможность верифицировать ДН и начинать терапевтические мероприятия по сдерживанию прогрессирования ДН. Согласно классификации C.E. Mogensen, развитие ДН характеризуется следующими стадиями.
I. Стадия острой почечной гипертрофии и гиперфункции характеризуется увеличением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) на 2050%, увеличением размеров почек, гипертрофией клубочков. Характерна нормоальбуминурия (<30 мг/сут), обратимость при хорошем гликемическом контроле. Исследования С. Bernard, начатые более века назад [1], в современных исследованиях подтвердились наблюдением, что у пациентов с СД и нефромегалией риск развития поражения почек был более высок [13]. Через какой-то период времени к нефромегалии присоединяются функциональные нарушения, а именно гиперфильтрация и внутриклубочковая гипертензия, наличие которых является патогенетическим ключом дальнейшего развития процесса [4]. В некоторых исследованиях корреляции не были выявлены, возможно, вследствие слишком широких критериев включения в исследование, в т. ч. пациентов с впервые выявленным СД до назначения инсулинотерапии. В то же время при эхографическом обследовании больных СД была выявлена достоверная корреляция показателей резистивности почечных сосудов с наиболее ранним проявлением ДН — клубочковой гиперфильтрацией. Авторы исследования предлагают рекомендовать исследование доппле-рометрических показателей почечной гемодинамики для подтверждения диагноза ДН на ранней доклинической стадии процесса и оценки прогноза дальнейшего его развития [14]. Однако проспективное исследование 353 пациентов с СД1, проведенное в Karolinska University Hospital Huddinge, показало, что гиперфильтрация не является ранним маркером ДН [15].
II. Стадия нор моальбу минурии, по мнению автора, развивается у пациентов со стажем СД 2-5 лет. По данным биопсии, основным морфологическим критерием является утолщение базальных мембран клубочков. Функциональными признаками этой стадии является увеличение СКФ на 20-50% и нормоальбуминурия (<30 мг/сут). При удовлетворительной компенсации углеводного обмена клубочковая фильтрация снижается. Диагностика данной стадии ДН затруднена вследствие
исключения возможности морфологического обследования пациентов СД.
III. Стадия начинающейся ДН, согласно данной классификации, развивается после 5 лет СД. Характеризуется МАУ (от 30 до 300 мг/сут), постепенным снижением СКФ. У некоторых пациентов отмечается умеренное повышение АД. Установлено, что с момента появления МАУ уровень АД повышается приблизительно на 3% в год. Адекватная инсулинотерапия позволяет стабилизиовать МАУ и СКФ. Назначение комплексной патогенетической терапии также способствует снижению МАУ и предотвращает снижение СКФ.
Согласно рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской группы по изучению сахарного диабета, исследование МАУ входит в перечень обязательных методов обследования больных СД 1-го и 2-го типов. Скрининг на МАУ необходимо проводить следующим образом: 1 раз в год через 5 лет от начала СД (при дебюте основного заболевания до начала или после завершения пубертататного периода) или 1-2 раза в год с момента диагностики СД (при дебюте в пубертатный период). У больных СД 2-го типа (СД2) скрининг МАУ рекомендовано проводить 1 раз в год с момента диагностики СД [16]. Вопрос раннего выявления ДН, т. е. в доклинических стадиях, является принципиально важным, поскольку доказана возможность замедлить развитие ДН и отсрочить развитие уремии. В настоящее время принято считать МАУ лабораторным критерием, позволяющим с высокой степенью достоверности выявить доклиническую стадию ДН. Диагностической является величина экскреции альбумина с мочой более 30 мг/сут. Разработка эффективных и быстрых экспресс-методов определения альбумина позволяет проводить массовый скрининг детей и подростков с СД. Внедрение в клиническую практику тестов Микрал 1 и Микрал 2 принесло успех, особенно эффективным и простым в применении в клинике оказался тест Микрал 2 [12, 16].
IV. Стадия выраженной нефропатии сопровождается макроальбуминурией (протеинурией), стойким повышением АД, признаками неполного или полного нефротического синдрома, снижением СКФ [17]. Клиническая нефропатия развивается через 10-15 лет длительности СД, достаточно редко встречается у подростков.
Артериальная гипертензия, возникая вторично вследствие диабетического поражения почек, как правило, у взрослых пациентов, со средним увеличением АД на 5 мм/год становится самым мощным фактором прогрессирования почечной патологии, по силе своего повреждающего воздействия во много раз превосходящим влияние метаболического фактора (гипергликемии и дис-липидемии). Прогрессирование стадии замедляется при компенсации метаболических нарушений, патогенетической терапии [2, 10].
V. Стадия уремии. Формирование у детей и подростков терминальной ХПН практически невозможно, поскольку ее развитие происходит через 15-20 лет течения СД. В случае выявления у ребенка с СД1 симптомов, характерных для стадии уремии (снижение СКФ менее 10 мл/мин, артериальной гипертензии, интоксикации), следует думать о других причинах развития ХПН у ребенка.
В некоторой степени оптимистичным можно считать факт, что ДН, в отличие от диабетической ретинопатии, развивается не у всех пациентов СД. ДН встречается у 35% пациентов, страдающих СД. Риск возникновения ДН наиболее высок у больных со стажем СД до 15 лет, затем имеет тенденцию к снижению [12, 18].
В настоящее время известно, что у детей и подростков может развиваться СД2 [19]. Данные исследований подтверждают, что поражение почек при СД1 и СД2 весьма сходны. Без сомнения, существуют особенности, прежде всего связанные с основным заболеванием. Пациенты с СД2 имеют больший возраст и больший вес тела. При СД2 раньше возникает артериальная гипертензия с последующим поражением почек. При развернутой ДН при СД1 имеется явная корреляция между уровнем АД и уменьшением СКФ. Также при СД1 найдена корреляция между уменьшением СКФ и гликемическим контролем, но эта ситуация менее ясна при СД2, поскольку корреляции между снижением СКФ и НЬА1с не выявлено [10, 20].
Стадии ДН по классификации С.Е. Модепэеп, безусловно, являются ориентиром в диагностике ДН и основой для дальнейших исследований. Согласно классификации, стадия МАУ развивается после 5 лет СД. Однако в последние годы это мнение получило опровержение. По данным исследования EURODIAB, в котором изучалась частота развития ДН в 26 различных центрах Европы, было показано изменение длительности стадий ДН в современных условиях. МАУ была выявлена у 18% больных СД1 и длительностью болезни менее 5 лет [21].
Как видно из представленных выше данных, основное внимание при ДН у детей и подростков уделяют раннему лабораторному признаку, такому как МАУ, а потому проявляют особый интерес к исследованию состояния гломерулярного аппарата [22]. Наличие морфологических изменений всех отделов нефрона на ранних стадиях заболевания определяют необходимость изучения функций канальцевого аппарата почки не только при длительных сроках болезни, но и при манифестации СД1 у детей и подростков [18]. Диагностическая оценка нарушений других функций почки, которые обычно анализируются нефрологами при нефропатиях (снижение способности почки к осмотическому концентрированию и разведению мочи), уходят на второй план в практике клинициста-диабетолога. Причин несколько, но одна из них в том, что при ДН нельзя использовать ни пробу Зимницкого, ни Фольгарда. Наличие глюкозы
в моче лишает возможности характеризовать функцию по концентрированию мочи из-за погрешности при определении относительной плотности по сравнению с пробами, где имеются лишь электролиты и мочевина [23]. По данным публикаций, актуален вопрос реакции почки на антидиуретический гормон при СД [24, 25]. По результатам исследования была выявлена тенденция к снижению осмоляльнос-ти ночных проб мочи у подростков при наибольшей длительности СД. У пациентов с начинающейся ДН реаборбция осмотически свободной воды была ниже, чем у больных в дебюте заболевания и у подростков со стажем СД без ДН [26].
Проведенные исследования показали, что повышение экскреции лизосомального фермента М-ацетил-Р-Б-глюкоминидазы с мочой является ранним маркером дисфункции канальцевого аппарата почек при СД. В ряде исследований поражение канальцев часто зависит не столько от качества метаболического контроля, сколько от наличия кетоза [27]. Стандартная оценка каналь-цевых нарушений по величине Р2-микроглобулина в моче показала противоречивые результаты в различных исследованиях [18, 28].
Для верификации ДН необходима дифференциальная диагностика с «недиабетической» патологией почек. Заподозрить какое-либо альтернативное заболевание мочевой системы можно в тех случаях, когда течение патологии отличается от типичных проявлений ДН [29]:
• проявления почечного заболевания появились до развития СД;
• выявление МАУ в возрасте до 10 лет;
• раннее и/или быстрое нарастание неселективной протеинурии; развитие нефротического синдрома; быстрое снижение СКФ;
• изменения мочевого осадка, не характерные для ДН (гематурия, лейкоцитурия, цилиндрурия и др.);
• о дифференциальном диагнозе следует задуматься в случае развития почечной патологии на фоне постоянно оптимальной компенсации СД (уровень НЬА1с<7%) и полном отсутствии других осложнений СД (ретинопатии, нейропатии и др.). Однако клинический опыт показывает, что развитие ДН в таких случаях не исключено, а также возможно сочетание диабетической и недиабетической патологии [18].
Наиболее часто при СД1 у детей и подростков диагностируются инфекция мочевой системы (ИМС) — пиелонефрит, цистит, уретрит. По данным литературы, частота ИМС при СД в 2-3 раза выше, чем в общей популяции Причинами более частого развития ИМС считают снижение антибактериальной активности «сладкой» мочи, нарушение функции нейтрофилов, повышение адгезии уропатогенов к эпителию мочевыводящих путей. Показано, что моча с повышенным содержанием глюкозы является благоприятной средой для бактерий, но в то же
время в очень высокой концентрации глюкоза ин-гибирует их рост. По данным исследований, штаммы Esherichia coli, экспрессирующие фимбрии 1-го типа, имеют более высокую адгезию к уроэпителию при СД [29]. Значимой причиной высокой частоты инфицированности мочевого тракта является нейропатия мочевого пузыря (проявление диабетической автономной полинейропатии, клинически характеризующейся урежением мочеиспусканий, исчезновением никтурии у больного СД). Особенностью ИМС при СД является атипичное (до 90% случаев) бессимптомное или малосимптомное течение. Заподозрить патологию можно на основании необъяснимой декомпенсации углеводного обмена и появлении кетонурии у пациентов с СД1.
Принципы комплексной терапии диабетического поражения почек состоят из нескольких направлений.
I. Компенсация углеводного обмена. Одним из критериев оптимальной компенсации является уровень НЬА1с<7,6%, что позволяет предупреждать развитие и значительно снизить темп про-грессирования ДН. Адекватная инсулинотерапия ребенку с СД должна быть назначена эндокрино-логом-диабетологом. В России для детей и подростков рекомендованы только человеческие генно-инженерные инсулины и инсулиновые аналоги. Наибольшее распространение в настоящее время получила интенсифицированная (или базис-бо-люсная) схема [10, 18].
Лечение инсулиновой помпой (НПИИ — непрерывная подкожная инфузия инсулина, CSII — continuous subcutaneous insulin infusion) является более дорогостоящим методом, чем традиционное лечение шприцами или шприц-ручками. Использование помпы не отменяет интенсивную инсули-нотерапию, а помогает совершенствовать ее с тем, чтобы доводить контроль углеводного обмена до целевых уровней. Следует отметить, что важное значение в поддержании удовлетворительной компенсации СД имеют самоконтроль, обучение ребенка и родителей в Школе диабета.
II. Коррекция внутриклубочковой гипер-тензии — важнейший компонент патогенетического лечения ДН. С этой целью назначают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ). По данным литературы, своевременное и правильное назначение ИАПФ позволяет значительно снизить скорость прогрессирования ДН. Следует отметить, что ИАПФ в стадии про-теинурии рекомендуются для постоянного применения [4, 22]. Препараты этой группы стали широко использоваться при недиабетических нефропатиях [30]. В последние годы в литературе все чаще упоминаются другие группы анти-гипертензивных препаратов, в т. ч. антагонисты рецепторов ангиотензина II 1-го типа, как средства коррекции внутриклубочковой и системной гипертензии при ДН. Однако в настоящее время
использование этих препаратов у детей ограничено [31].
III. В клинических исследованиях продемонстрирована целесообразность применения в лечении начинающейся ДН препаратов гликозаминогли-канов, которые обладают способностью предотвращать пролиферацию мезангия и гиперпродукцию экстрацеллюлярного матрикса, а также утолщение базальной мембраны клубочков и нарушение ее проницаемости и зарядоселективности [32].
IV. В настоящее время дискутируется вопрос об ограничении животного белка в лечении ДН у подростков. Целью подобных ограничений является снижение гемодинамической нагрузки на почки, провоцируемой высокобелковой диетой, и уменьшение фильтрационной нагрузки белком на почки. Отдельные авторы считают нецелесообразным у детей и подростков ограничивать белок как основной строительный материал растущего организма. В рекомендациях ISPAD Consensus (2000) предложено использовать диету с умеренным ограничением белка (до 0,9-1,2 г/кг/сут) подросткам на стадии МАУ, а на стадии протеинурии необходимо ограничение белка до 0,8-0,9 г/кг/сут [33].
V. Гиполипидемическая терапия (секвест-ранты желчных кислот, никотиновая кислота и ее производные, фибраты, ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы) - важный компонент патогенентичес-кого лечения у взрослых пациентов с ДН в стадии выраженной нефропатии, сочетающейся с дисли-пидемией. В педиатрической практике не рекомендуется использование вышеперечисленных препаратов из-за возможности развития побочных эффектов [10]. У детей и подростков с ДН в случае выявления липидных нарушений допустимо использование секвестрантов желчных кислот (хо-лестирамин, холестинол).
VI. В качестве одного из перспективных направлений патогенетической терапии ДН рассматривается вопрос коррекции повышенного уровня гомоцистеина у детей и подростков с использованием препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В [34, 35].
VII. Лечение сопутствующей патологии мочевой системы следует выделить как отдельную составляющую терапии, направленной на предупреждение гломерулосклероза при СД.
В заключение дополнительно следует отметить, что своевременная диагностика и лечение ДН у детей и подростков во многом определяют качество жизни и прогноз пациента с СД. Сдерживание темпов прогрессирования диабетического поражения почек наиболее перспективно на ранних стадиях. Впоследствие своевременно проведенные лечебно-диагностические мероприятия могут позволить уменьшить количество пациентов, нуждающихся в заместительной диализной терапии, снизить риск сердечно-сосудистой патологии, ассоциированной с ХПН [4].
ЛИТЕРАТУРА
1. Bernard C. Compte Rendu de la Sosiete du Biologie. 1849; 1: 80-81.
2. Ross J, Goldmann GK. Effect of streptozotocin-induced diabetes of kidney weight and compensatory hypertrophy in the rat. Endocrinology. 1971; 88: 1079-1082.
3. Mogensen CE, Andersen MJ. Increased kidney size and glomerular filtration rate in untreated juvenile diabetics. Normalisation by insulin treatment. Diabetologia, 1975; 11: 221-224.
4. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: фатальное или предотвратимое осложнение? Рус. мед. журнал. http:// www.rmj.ru/ 2007/3
5. Gilbert R, Tsalamandris C, Allen T et al. Early nephropathy predicts vision threatening retinal disease in patients with type 1 diabetes mellitus. J. Am. Sos. Nephrol. 1998 (9): 85-89.
6. Nishimura R, Dorman J, Bosnyak Z et al. Incidence of ESRD and survival after renal replacement therapy in patients with type 1 diabetes: A report from the Allegheny county registry. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42: 117-124.
7. Donnelly R, Horton E. Vascular complications of diabetes. New York: Blackwell Publishing. 2005: 233.
8. Brenner B, Rossing P, Tarnow L et al. Low birth weight. A risk factor for development of diabetic nephropathy? Diabetes. 1995; 44: 343-347.
9. Vestbo E, Damsgard E, Mogensen C. The relantiontion-ship between microalbuminuria in first generation diabetic and non-diabetic subjects and microalbuminuria and hypertension in the second generation (a population based study). Nephrol. Dial. Transplant. 1997; 12 (2): 32-36.
10. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Петеркова В А. Сахарный диабет у детей и подростков: руководство для врачей. М: Универсум Паблишинг, 2007.
11. Svensson M, Nystrom L. Age at Onset of Childhood-Onset Type 1 Diabetes and the Development of End-Stage Renal Disease. Diabetes Care, 2006; 29: 538-542.
12. Mogensen CE. Diabetic Kidney. New Jersey: Humana Press, 2006.
13. Baumgartl H, Banholzer P, Sigl G et al. On the prognosis of IDDM patients with large kidneys. The role kidneys for the development of the diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13: 630-634.
14. Пермитина Ю.В., Белоусов ВА., Воробьева ВА и др. Возможности ультразвукового метода исследования в выявлении диабетического поражения почек у детей и подростков. Эхография. 2003; 4 (2): 154-159.
15. Torbjornsdotter T, Jaremko G, Berg U. Nondipping and Its Relation to Glomerulopathy and Hyperfiltration in Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2004; 27: 510-516.
16. American Diabetes Association. Definitions of abnormalities in albumin excretion (Nephropathy in Diabetes). Diabetes Care. 2004; 27: 79-83.
17. Папаян А.В., Савенкова НД. Клиническая нефрология. СПб.: Сотис, 1997.
18. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропа-тия М.: Универсум Паблишинг, 2000.
19. Aye T, Levitsky L. Type2 diabetes: an epidemic disease in childhood. Current Opinionin Pediatrics. 2003; 15: 411-415.
20. American Diabetes Association. Type 2 diabetes in children and adolescents. Diabetes Care. 2000; 23 (3): 381-389.
21. The EURODIAB IDDM Complications Study Group. Diabetologia. 1997; 40: 1117-1242.
22. Feld LG. Diabetic nephropathy. Pediatric nephrology. Eds. Barratt TM, Avner ED, 5th, Baltimore: Lipincott Willi-ams&Wilkins. 2004: 931-939.
23. Наточин Ю.В. Почка. Справочник врача. СПб.: СПБ-ГУ, 1997.
24. Bankir L, Bardoux P, Ahloulay M. Vasopressin and diabetes mellitus. Nepron. 2001; 87: 8-18.
25. Bardoux P, Bichet D, Martin H et al.Vasopressin increases urinary albumin excretion in rats and humans: involment of V2 receptors and the rennin-angiotensin system. Nephrol. Dialys Transpl. 2003; 18: 497-506.
26. Наточин Ю.В., Шуцкая Ж.В., Кузнецова АА. и др. Концентрационная способности почек при сахарном диабете у детей и подростков. Сахарный диабет. 2009; http://www.diabetology. ru/ 2009/1
27. Caliskan S, Ficicioglu C, Hacibekiroglu M et al. Tubular markers in children with insulin dependent diabetes mellitus. Turk. J. Pediatr. 1997; 39: 213-218.
28. Okten A., Kaya G, Karaguzel G. Prevalence of diabetic nephropathy with Turkish children with IDDM. Tr. J. Med. Sci-enses. 1999; 29: 169-173.
29. Хопельман А., Гирлингс С. Инфекции мочевыводящих путей при сахарном диабете. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; 2: 40-46.
30. Игнатова М.С. Актуальные проблемы нефрологии детского возраста в начале XXI века. Педиатрия. 2007; 86 (6): 5-14.
31. Hovind P, Tarnow L, Rossing P et al. Improved survival in patients obtaining remission of nephritic range albuminuria in diabetic nephropathy. Kidney internetional. 2004; 66: 1180-1186.
32. Gambaro G, Van Der Woude F. Glucosaminoglycans: Use in treatment of diabetic nephropathy. J. Am. Sos. Nephrol. 2000; 11: 359-368.
33. ISPAD Consensus Guidelines for Management of Type 1 Diabetes Mellitus in Children and Adolescents. 2000: 221-223.
34. Wotherspoon F, Laight D, Shaw P. Homocysteine, en-dothelial dysfunction and oxidative stress in type diabetes melli-tus. Diabetes Vasc. Dis. 2003; 3: 334-340.
35. Сарерa А, Саrrea А, Саridi G. Homocystein, folate, vitamin В12 levels and C677T MTHFR mutation in children with renal failure. Ped. Nephr., 2003; 18: 114-118.
© Коллектив авторов, 2009
