CC BY
68
tory changes in joints (45 females and 5 males) aged 18-77 (median age 53.0±13.0). Disease duration varied from 6 months to 30 years (median 11.5±7.9 years).
Results. 50 pts had 495 Kenalog intraarticular injections. 31 pts had no more than 3 joints (median 1.9±0.8), 19 pts had injections into 4 and more joints (median 5.9±1.5). Duration of improvement after single Kenalog injection in both did not differ significantly (3.4±3.2 months in the 1st group and 4.3±6.2 months in the 2nd).
Conclusion, active inflammation persisted in a few of joints inspite of the effective in the whole systemic therapy, periodic intraarticular Kenalog injections can time be used for a long as an active assisting treatment completing the basic therapy. In cases of persisting polyarthritis not responding to systemic therapy Kenalog administration into inflamed joints can not only complement but also substitute the systemic steroid therapy for some time
Key words: rheumatoid arthritis. Kenalov. intraarticular injections.
УДК: 616.72-002.77-08
ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА СТРУКТУМ (ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ) НА БИОЭНЕРГИТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ
ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ
В. И. Шишкин, Г.В. Кудрявцева, А.Б. Рябков Санкт-Петербургский государственный университет (ректор - академик
РАН Л.А. Вербицкая)
Резюме.
Проведено клинико-лабораторное исследование, включающее 30 больных с достоверным диагнозом остеоартроза (ОА) коленного сустава. Изучен эффект хондроитинсульфата (струк-тум) на основные биоэнергетические показатели синовиальной жидкости. Полученные результаты свидетельствуют, что выраженная локальная гипоксия хрящевой ткани, способствующая развитию и хронизации воспалительного процесса в синовиальной среде коленного сустава при ОА, успешно купируется названным препаратом. Одновременно нормализуются биоэнергетические параметры синовиальной жидкости: уровень поглощения кислорода клетками синовии, активность ряда ферментов углеводно-фосфорного (энергетического) метаболизма, а также глюкуронизады и гиалуронизады.
Ключевые слова: остеоартроз, простагландины. кислые гидролазы. ферменты углеводно-фосфорнога метаболизма, скорость поглощения кислорода, окислительное фосфорилирование. хондроитин сульфат.
Исследования последних лет при остеоартрозе (ОА) показали, что процесс деструкции хряща при этой болезни сопровождается потерей хрящевым матриксом триады кислых мукополисахаридов: гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, кератансульфата [5, 10], что ведет к частичной потере амортизационных свойств с утратой эластичности и упругости. Наблюдается также нефизиологическое перераспределение физической нагрузки: вследствие деструкции хряща значительному давлению подвергается субхондральиая костная
ткань, в которой могут возникнуть таберку-лярные микротрещины и микропереломы. Повреждения сосудистой сети, питающей кость, приводят к внутрикостной гипертензии с очаговой гипоксией и ишемией кости [10]. Частичная потеря биомеханических свойств хряща при резком перепаде нагрузки на субхондральную кость вызывает ее уплотнение, склероз, образование остеофитов [1].
Патогенетическим механизмом считают смещение динамического равновесия биосинтетической активности хондроцитов и пронес-
ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА СТРУКТУМ (ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ) НА БИОЭНЕРГИТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ В.И, Шишкин, Г.В. Кудрявцева, А.Б. Рябков
сов деградации компонентов хряща, происходящее в результате действия экзогенных и эндогенных факторов. При этом все большее значение придается медиаторам воспаления, выявляемым при исследовании хряща синовиальной оболочки и синовиальной жидкости (интерлейкин 1, фактор некроза опухоли, оксид азота, простагландины и пр.) и приводящим, по мненню исследователей, к дальнейшей деградации суставного матрикса [6, 9].
Фармакотерапевтическая стратегия ОА должна строится с учетом молекулярных механизмов патогенеза, детального изучения его биохимической и клинической картины. При этом оценка клинико-биохимических параметров синовиальной жидкости у больных ОА имеет принципиальное значение для решения вопросов диагностики, лечения, прогноза и адекватной фармакологической коррекции.
Препарат структум, действующим началом которого является хондроитинсульфат -кислый мукополисахарид, локализованный в экстрацеллюлярном матриксе хрящевой ткани. Изучение фармакокинетики показало хорошие адсорбционные свойства при приеме структума внутрь, высокую клиническую эффективность и почти полное отсутствие побочных эффектов [8].
Структум оказывает аналгезирующее и противовоспалительное действие, способствует улучшению подвижности суставов, участвует в построении основного вещества как хрящевой, так и костной ткани [5, 8, 10, 12].
Развивающийся при ОА синовнт характеризуется растяжением синовиальной оболочки скапливающимся экссудатом, снижением порога болевой чувствительности, высвобождением простагландинов из хондроцитов и синовиальной ткани [6].
Простагландины, как известно, имеют непосредственное отношение к развитию воспалительного процесса, влияют на синтез таких провоспалительных цитокинов как ИЛ - 1, ФИО - а, ИФ - у [2, 6, 11].
Материалы и методы.
В исследование были включены 30 больных с достоверным ОА коленных суставов 1-
2 рентгенологической стадии.
Больные получали структум по 500мг 2 раза в день в течение 3 месяцев. Клинический эффект препарата в целом соответствовал общеизвестным данным [8]. Синовиальная жидкость исследовалась до начала лечения, через
3 мес от начала и через 1 мес после окончания курса лечения. Определение активности ферментов и уровня интермедиатов углеводнофосфорного обмена проводили в безъядерных фракциях синовиальной жидкости при оптимальных условиях (то есть при оптимуме pH и температуры, насыщающей концентрации субстрата и в зоне линейной зависимости скорости ферментативной реакции от концентрации ферментного белка в пробе) спектрофотометрически с помощью классических энзимологических методов. Активность ферментов выражали в нмолях субстрата (или продукта) реакции за 1 мин в расчете на 1 мг белка. Скорость потребления кислорода регистрировали в цельной синовиальной жидкости полярографическим методом, используя закрытый платиновый электрод типа электрода Кларка. Количественный анализ простагландинов проводился ра-диоиммунологическим методом с использованием набора реактивов и методических рекомендаций фирмы Clinical Assay (США).
В качестве условного контроля во всех сериях экспериментов исследовали синовиальную жидкость коленного сустава погибших в результате острой травмы (у 8 мужчин в возрасте до 45 лет). Синовиальная жидкость извлекалась не позднее 4 часов после смерти и немедленно обрабатывалась.
Результаты и их обсуждение.
Известно, что синовиальная жидкость в нормальном суставе человека содержит моноциты, лимфоциты, нейтрофилы, синовиальные клетки, макрофаги синовиального происхождения. Существует прямая связь между числом клеток синовии, ее вязкостью и содержанием в ней фагоцитов [1, 6, 13]. Следовательно, клеточный состав синовиальной жидкости (сино-вио-цитограмма) и уровень потребления клетками кислорода являются определенным критерием функционального состояния сустава как органа.
Полярографический анализ скорости потребления кислорода клетками синовиальной жидкости показал, что при синовите коленного сустава, связанном с ОА, примерно вдвое возрастает уровень потребления кислорода (по сравнению с условной нормой). То есть при О А наблюдается разобщение процесса тканевого дыхания с окислительным фосфорилированием и интенсифицируется поглощение кислорода по пути свободного окисления. Одновременно было зарегистрировано значительное возраста-
ние (примерно в 2 раза) в синовиальной жидкости общего уровня простагландинов (табл. 1).
Зафиксированное при ОА возрастание суммарной фракции простагландинов косвенно свидетельствует об активации циклоокси-геназы и, напротив, тенденция к нормализации
уровня простагландинов на фоне терапии хон-дроитинсульфатом указывает на ингибирование этой ферментативной системы [3, 11].
Литературных данных для аргументированного обсуждения селективности структума в отношении изоферментов циклооксигеназы пока недостаточно [7,14, 15], однако судя по отсутствию побочных проявлений, можно предполагать ориентацию структума на ингибирование ЦОГ-2. Необходимо подчеркнуть, что каталитический эффект и ЦОГ-1 и ЦОГ-2 осуществляется только при наличии кислорода, и поскольку мы наблюдали определенный параллелизм между возрастанием потребления кислорода клетками синов1ш и увеличением уровня простагландинов при ОА, а также тенденцию к нормализации этих показателей на фоне лечения структумом, можно думать об имеющейся взаимосвязи. Таким образом, под влиянием структума нормализуется скорость потребления кислорода клетками синовиальной жидкости, снижается уровень простагландинов в очаге воспаления, что препятствует увеличению спонтанной генерации свободных радикалов и купирует воспалительный процесс.
Определение биоэнергетических параметров синовиальной жидкости при ОА по данным потребления кислорода клетками синовиальной жидкости и активности ферментов энергетического метаболизма представляют специальный интерес при лечении хондроитинсуль-фатом в сочетании с НПВП.
Нами ранее установлено [3, 4], что в безъядерной фракции синовиальной жидкости при О А выявляется повышенная общая АТФ-азная активность, а также ферментативных функциональных систем углеводно-фосфорного обмена.
Следовательно, как было отмечено ранее, “энергетика’’ синовиальной жидкости при ОА ориентирована на усиленное потребления кислорода, интенсификацию окислительного метаболизма и разобщение процессов дыхания и окислительного фосфорит грлования.
Применение структума, в основном, приводило к определенной нормализации активности ферментов энергетического метаболизма. Вполне закономерно, что такая динамика ферментов энергетического обмена при синовиальном воспалении подчиняется общей тенденции заболевания, направленной на дегенеративные изменения в суставном хряще, взрыв пролиферативного пула хондроцитов и развитие экссудации. Регуляторная роль цитокинов в этом метаболическом котле как раз и проявляется в инициации и активации названных процессов, в усиленной стимуляции синтеза протеаз и простагландинов (табл. 2).
Динамика дезинтегративных метаболических процессов при ОА в значительной степени регулируется лизосомальными “кислыми” гидролазами. Установлена их непосредственная причастность к реализации гомеостатических и адаптивных реакций, дифференциации и альтерации клеток, процессов внутриклеточного пищеварения, воспаления и иммуногенеза. Рассмотрение этого класса ферментов применительно к физиологии и биохимии хряща особенно значимо, поскольку локомоторная функция суставов напрямую связана с коллоидно-химической структурой синовиальной жидкости, а гомеостатическое динамическое соотношение, установившееся в процессе эволюции между ее основными компонентами (гликозаминогликаны, коллаген, гиа-луронат), зависит от активности данных ферментов. р-гиалуронидаза, как известно, вызы-
Таблица 1.
Уровень поглощения кислорода клетками и содержание простагландинов (ПГ) в синовиальной жидкости при ОА после лечения препаратом структум.
Условия эксперимента Количество больных Уровень поглощения кислорода (в наноатомах кислорода /мин на 1 мг белка) Суммарное кол-во ПГ (в нг/мл)
Контроль 8 36,7±6,4 3.6±0.7
ОА до лечения 30 78.9±5,8* 7,2±1,3*
ОА + структум через 3 мес лечения 15 54,2±6,2* 4,5±0,9
ОА после прекращения лечения 10 43,7±9,4* 3,7±0,6
* р по отношению к контролю < 0,05
ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТА СТРУКТУМ (ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ) НА БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СИНОВИАЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ОСТЕОАРТРОЗЕ В.И. Шишкин, Г.В. Кудрявцева, А.Б. Рябков
вает гидролиз гликозидных связей гаалуроно-вой кислоты, деполимеризуя ее. Хочется подчеркнуть особую уникальность химического строения и свойств гиалуроновой и хондрои-тинсерной кислот. Прежде всего, это высокая гидрофильность молекул, их высокая химическая активность, барьерность, эластичность и упругость. Степень полимеризации этих соеди-
нений определяет в известной мере надежность и качество синовиальной жидкости [4]. На молекулярном уровне при развитии ОА события развиваются в такой последовательности: нарушение функции гемато-гистологических барьеров организма приводит к активации про-теолитической системы (плазминоген-плаз-мин), которая высвобождает гиалуроновую кислоту из ее связи с белковым компонентом; далее подключается система кислых протеаз, где гиалуронидаза воздействует на ставшую для нее доступной гиалуроновую кислоту и катализирует процесс деполимеризации после-
1 этап:
(3-гиалуронидаза, лизосомальные гидролазы
(гидролиз р-( 1 -4) - связей)
2 этап
лизосомальные гидролазы
дней до свободных гексоз, нарушая тканевую проницаемость и отменяя защитные или барьерные заслоны. Таким образом, ферментативная функциональная система “гиалуроновая кислота - гиалуронидаза” - один из важных компонентов гуморального гомеостаза и гоме-окннеза соединительной ткани.
Под влиянием хондроитинсульфата происходит ингибирование эластазы на уровне ее синтеза, наблюдается значительное стимулирование синтеза проте-огликанов и ингибирование металлопротеаз-ной активности. По сути хондроитннсуль-фат структурирует измененную при ОА синовиальную жид кость, нормализуя в ней обменные процессы и опосредованно подавляя активность гиалу-ронидазы. Именно об этом свидетельствует обнаруженное нами резкое снижение активности лизосомальных гидролаз в синовиальной жидкости больных на фоне лечения их хондроитинсульфатом.
Каскад ферментативных реакций довольно сложен, но практически расшифрован:
Использованные биохимические подходы позволяют судить в целом не только об активности р-гиалуронидазы, но и суммарно об активности лизосомальных гидролаз ОА по уровню гиалуроновой кислоты как субстрата.
Заключение
ОА характеризуется рядом основных клинических и патогенетических признаков: за-
тетрасахарид (продукт) глюкуроновая к-та - глюкоза-мин - глюкуроновая к-та - глю-козамин
моносахариды (продукт)
(глюкозамин, глюкуроновая к- та И
р-глюкуронидаза
Таблица 2.
Активность некоторых ферментов углеводно-фосфорного метаболизма в синовиальной жидкости больных ОА при лечении структумом (в нмоль/мин на 1 мг белка).
Фермент Норма (п=8) ОА до лечения (п=30) ОА + Структум
Через 3 мес. лечения (п=15) Через 1 мес после окончания печения (п=10)
КФК 0,7 ±0,2 1,9 ±0,2* 1.3 ±0,2 1,1 0,4
СДГ 1,2 ±0,3 3,7 ±0,4* 2,4 ± 0,4 1,9 ±0,2
ГА-З-ФДГ 2,7 ±0,4 4,9 ± 0,4* 3,7 ±0,в 3.1 ±0,5
Цитохром-р-оксидаза 10,4 ±1,3 21.7 ±3,7* 17,4 ±2,9 15,5 ±2,7
АТФ-азная активность 4,4 ± 0,7 7,6 ±1,4* 5,2 ±0,5 5,0 ±1,3
* р по отношению к норме < 0,05 Сокращения в таблице:
КФК - креатинфосфокнназа, СДГ - сукцннатдегндрогеназа, ГА-З-ФДГ - глнцеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа.
=> гиалуроновая кислота => (субстрат)
=> тетрасахарнд => (субстрат)
тяжное течение, прогрессирующая дезорганизация основного вещества хряща, выраженная деструкция хрящевого матрикса, повышение тканевой и сосудистой проницаемости, изменение стенок сосудов. Молекулярные механизмы развития ОА включают патологическое изменение деятельности ферментативных функциональных систем - протеолитической и му-
ЛИТЕРАТУРА
1. Алексеева Л.И. Современные представления о диагностике, лечении и профилактике остеоартроза. Русс, мед. журнал, 2000, 8, 9, 377 - 382.
2. Кудрявцева Г.В. Просгагландины в регуляции активности ферментов. Усп. соврем, биол., 1979, 88,1,50-66.
3. Кудрявцева Г.В., Шишкин В.И. Динамика ферментативных функциональных систем. СПбГУ, 2000, 35.
4. Кудрявцева Г,В., Шишкин В.И. Надежность и качество ферментативных функциональных систем.
СПбГУ, 1996, 68
5. Мазуров В.И., Онущенко И.А. Современные возможности терапии остеоартроза. В сб: Диагностика и лечение ревматических заболеваний. СПб, 2000,23-28.
6. Насонов Е.Л. Общие представления о системе иммунитета и воспалении. В кн.: Васкулиты и васкулопа-тии. Ярославль, Верхняя Волга, 1999, 43 - 78.
7. Насонов Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелок-сикама (мовалнса). Научно-практич. ревмат., 2001,1,
58-62.
8. Насонова В. А., Алексеева Л.И., Шемсровская Т.Г. и др.
Клиническая эффективность препарата сгруктум при лечении остеоартроза. Ревматология, 2001, 2, 46-51.
9. Насонова В.А. и др. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани в России: динамика статистических показателей за 5 лет. Научно-практич.
Summary.
Clinical and laboratory study was carried out including 30 pts with definite diagnosis of osteoarthritis (OA ) of knee joint. The effect of chondroitin sulfate (Structum) on basic bio-energetic indices of synovial fluid was studied. The obtained results testify to the fact that the expressed local hypoxia of cartilage tissue favoring the development, conserving and chronization of inflammatory process in synovial environment of knee joint in О A is successfully arrested by the above drug. Simultaneously bio-energetic parameters of synovial fluid were normalized: the level of oxygen absorption by synovial cells, the activity of a number of enzymes of hydrogen-phosphor (energetic) metabolism as well as of glucuronidaze and gialuronidaze.
Key words: Osteoarthritis, prostaglandins, acid hydrolazes. enzymes of carbohvdrate-phosphorus metabolism, охуяеп absorption rate, oxidation phosphorolvsis. chondroitin sulfate.
Поступила 20. 09. 01.
Внимание!
Консультации больных из любых регионов России в ведущих Институтах и клиниках г. Москвы. Бронирование мест на госпитализацию. Все подробности в сети Интернет http:// lvmed.narod.ru
колитической, смещений, биоэнергетических процессов.
Применение при ОА структума приводит к купированию дегенеративно-дистрофических процессов в суставе [5, 8], что обосновывает его применение в арсенале фармакологических средств для лечения больных ОА.
ревмат., 2000, 2,4 -12.
10. Цветкова Е.С. Остеоартроз. В кн.: Ревматические болезни. М., Медицина, 1997,385-396.
11 Шишкин В,И., Кудрявцева Г,В. Простагландины в па-
тогенезе некоторых системных заболеваний соединительной ткани. Тер. архив, 1987,4,67-70.
12. Шишкин В.И, Кудрявцева Г.В.. Рябков А.Б. Активность кислых гидролаз в синовиальной жидкости больных остеоартрозом при лечении хондроитин-сульфатом (структум). Тезисы докл. 3 съезд ревмат. России, Рязань, 2001,137.
13. Feldman М, VcMahon А.Т. Do cyclooxygenase-2 inhibitors provide benefits similar to those of traditional nonsteroidal drugs, with less gastrointestinal toxicity. Ann. Intern. Med., 2000,132,134- 143,
14. Dodge G.R. Hawkins D.F., Jimenez S.A. Glucosamin sulfate modulation of aggrecan, MMP1 and MMP2 production by cultured human osteoarthritis articular chondrocytes. In: Fourth World Congress of Osteoarthritis, Vienna, Austria, 1999.
15. Van Hecken A., Schwartz T.J., Depre М., et al, Comparative inhibitory activity of Rofecoxib, Meloxicam, Diclofenac, Ibuprofen and Naproxen on COX-1 versus COX-I in healthy volunteers. J. Clin. Pharmacol., 2000,40, 1109 - 1120.
