CC BY
31
-Ф-
ОБЗОР
УДК 616.72 - 002.775 - 053.9
КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕНИЯ ГОНАРТРОЗА
Н.А. Шестерня, С.В. Иванников1, Т.А. Жарова, Л.А. Семенова,
А.А. Саакян, С.Е. Волосенко, Е.В. Макарова, Д.А. Тарасов, О.С. Ульянова
Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Рассмотрены консервативные и оперативные методы лечения коленного сустава с биологической точки зрения. Показаны положительная роль хондропротекторов на разных этапах оперативного лечения, преимущества лазерной артроскопической хирургии и плазменной коагуляции. Обозначены биологические критерии показаний к тотальному эндопротезированию коленного сустава.
Ключевые слова: гонартроз, лечение, клинико-биологические аспекты Key words: treatment, gonarthrosis, clinical and biological aspects
В опорно-двигательном аппарате человека хрящевая ткань служит для соединения различных его сегментов и является амортизатором в условиях аксиальной нагрузки [21]. После завершения роста организма хрящ в опорно-двигательном аппарате располагается в тех участках, которые испытывают наибольшую статическую и динамическую нагрузку. Характерные особенности структуры хрящевой ткани обеспечивают ее прочность и упруго-эластические свойства, что и обусловливает ее способность выдерживать высокую статическую и динамическую нагрузку.
В хрящевой ткани отсутствуют кровеносные сосуды, хондроциты функционируют благодаря диффузионному переносу воды с растворенными в ней биологически активными компонентами.
Гиалиновый хрящ состоит из большого количества внеклеточного матрикса с островками хондроцитов. Внеклеточный матрикс состоит из коллагена (преимущественно II типа) и комплексов протеогликанов, с небольшой долей коллагена других типов, протеинов и гликопротеидов.
В нормальном хряще сеть коллагеновых волокон имеет хорошо дифференцированную ультраструктуру, способную противостоять силам сжатия и растяжения (рис. 1).
Поверхностный слой нормального хряща представляется относительно гладким. Он состоит из плотно сгруппированных коллагеновых волокон. Среди них многие аггреканы молекул связаны в цепочку гиалуроновой кислотой. Они эффективно иммобилизованы в нежную сеть
1 Иванников Сергей Владимирович, д-р мед. наук, профессор, ПМГМУ им. И.М. Сеченова. E-mail: ivanniRor@m ail.ru.
Рис. 1. Гистологический срез: структура нормального гиалинового хряща.
-Ф-
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 3-4, 2011
коллагена, формируя в конечном итоге единый коллагенпротеогликановый матрикс.
Молекулы аггреканов соединяются с многочисленными цепочками гликозаминогликанов (кератансульфат и хондроитинсульфат), которые в свою очередь содержат большое количество карбоксильных и сульфгидрильных групп. Этот биохимический комплекс создает систему, способную к гидратации, и обеспечивает упругие и эластические свойства хряща [71].
Собственно хондроциты ответственны за синтез суставного хряща в процессе развития организма [83]. Они обеспечивают инкорпорирование компонентов в экстрацеллюлярный матрикс, поддерживая баланс компонентов матрикса.
Хондроциты реагируют на факторы роста и цитокины, представляющие собой небольшие белковые молекулы, контролирующие такие функции, как миграция, пролиферация, дифференциация и синтез матрикса. Эти клетки способны получать сигналы из их окружения и трансформировать их в биохимические продукты, которые затем воссоздают нормальный биомеханически суставной хрящ [59,60,68].
Следует различать восстановление суставной поверхности и процесс регенерации суставного хряща. Регенерация предполагает формирование новой суставной поверхности. Ранее полагали, что успех восстановления травмированного или дегенеративно-измененного сустава определяется степенью заполнения хон-дрального дефекта и восстановлением структуры и механических свойств нового хряща.
Однако на практике важно восстановить функцию и снять болевой синдром. Заполнение хрящевого дефекта регенератом не обязательно сопровождается снижением боли или улучшением функции сустава. Даже близкое к норме восстановление суставного хряща не обеспечивает лучший клинический результат.
Клинически приемлемые результаты лечения могут быть достигнуты при стимуляции регенерации хряща [84]. К ней можно отнести разгрузку дегенеративно-измененного сустава, пенетра-цию субхондральной кости для обеспечения выхода хрящобразующих клеток в зону дефекта, артропластику мягкими тканями [85,86].
Поскольку зрелые хондроциты обладают ограниченной способностью восстанавливать хрящевой покров, найден потенциально продуктивный вариант — введение новой клеточной попу-
Рис. 2. Суспензия хондроцитов ш уйго. Двухнедельная культура ткани. Вновь синтезированные проте-огликаны в экстрацеллюлярном матриксе вокруг хондроцитов (стрелки). а — ув. 4, Ь — ув. 10, с — ув. 20, а - ув. 40.
ляции в хондральный или остеохондральный дефект. Эти клетки могут быть получены по технологии культуры ткани с использованием искусственного матрикса и факторов хондрогенеза (рис. 2). К сожалению, эффективность этого метода еще должна быть доказана контролируемыми рандомизированными клиническими исследованиями с учетом отдаленных результатов, и особенно данных биомеханической функции суставов [69,72,88-91].
Способность перихондральных и периос-тальныхклеток (скорее всего из камбиального слоя, прилегающего к кости) образовывать гиалиновый регенерат также привлекательна с клинических позиций. Более широкая (по сравнению с гиалиновым хрящом) доступность периоста для клинической цели может склонить специалиста к использованию именно этой ткани для заполнения хрящевого дефекта. В эксперименте на животных использовали остеопериос-тальный и остеоперихондральный трансплант как источник для заполнения большого остео-хондрального дефекта в зоне коленного сустава [79]. Из этих экспериментов вытекает, что возможно формирование регенерата, гистологически характеризуемого как гиалиновый хрящ. Биомеханические и биохимические исследования подтвердили его близость к суставному хрящу [84]. В клинике подобные операции обеспечивали благоприятный результат у лиц молодого возраста с ограниченным повреждением хряща.
ОБЗОР
Формирующие хрящ клетки могут быть использованы для заполнения дефекта. Речь идет о клетках, выращенных в культуре ткани. Трансплантированные в эксперименте клетки оказались способными полноценно функционировать и синтезировать матрикс хряща, создавая таким образом регенерат, близкий по строению к хрящевой ткани [27,28,49,70,73-75,84]. В клинических условиях это означает заготовку мезенхим-ных стволовых клеток или хондроцитов, размножение их в культуре ткани, имплантацию их в матрикс с последующим заполнением ими хрящевого дефекта [2,30-32,43,76].
В васкуляризованной ткани формирование фибринового сгустка (включая высвобождение факторов роста из тромбоцитов), вероятно, играет важную роль в запуске процесса регенерации. Дефекты, зажившие без трансплантации, заполняются фиброзной тканью.
В настоящее время считается, что репаратив-ный эффект продуктов распада клеток обусловлен массивным выходом из погибающих и переживающих клеток ферментов, различных медиаторов, в том числе цитокинов и хемокинов, цитоплазматических и ядерных белков (и продуктов их распада - низкомолекулярных пептидов и аминокислот), фосфолипидов и нуклеоти-дов, многие из которых являются «сигнальными молекулами» для индукции регенерации [5,16,19].
А.Б. Шехтер, учитывая эти данные, выдвинул концепцию ауторегуляции роста соединительной ткани на основе обратной связи: продукты распада коллагена (полипептиды, аминокислоты) являются сигналами для пролиферации фиброблас-тов и продукции коллагена [19]. Цитокины, освобождаясь из сгустка, обеспечивают хемотаксис и стимуляцию митоза мезенхимных клеток, которые мигрируют в сгусток - временный матрикс для этих клеток. Вероятно, подобным же образом сгусток может действовать и в неваскуляризованной ткани, какой и является гиалиновый хрящ.
Большое число полипептидных факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста (ТСР-р), костный морфогенети-ческий протеин, инсулиноподобный фактор роста, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста воздействует на функции хондроцитов и других мезен-химных клеток, в частности на миграцию, пролиферацию, синтез матрикса и дифференциацию. Воздействие этих факторов опосредуется через рецепторы (интегрины). Эти
факторы напрямую могут модифицировать внеклеточный матрикс и таким образом моделировать сигналы (стрессовые нагрузки, натяжение, давление жидкости и ее ток), передаваемые на клетку из окружающего матрикса. В эксперименте отдельные факторы роста стимулируют формирование хрящевой ткани in vitro и ex vivo.
Все факторы роста обладают митогенной активностью хондроцитов in vitro, а основной фактор роста фибробластов (basic fibroblast growth factor), инсулиноподобный фактор роста (insulinlike growth factor I) и трансформирующий фактор роста (TGF-p) стимулируют синтез матрикса. Более того, некоторые факторы роста потенцируют метаболический эффект других факторов роста. В частности, тромбоцитарный фактор роста может усиливать митогенный эффект основного фактора роста фибробластов и инсули-ноподобного фактора роста-1, усиливая синтез матрикса [51].
Безусловно, необходимы дальнейшие исследования по идентификации наиболее эффективных факторов или их комбинации, оптимальных доз и методов доставки к объекту и высвобождение их в зоне интереса, т. е. в зоне хрящевого дефекта. Заполнение дефекта хряща синтетическим матриксом предполагает создание благоприятных условий для мигрирующих клеток [41—43,47]. Такой матрикс может быть создан из коллагеновых волокон и, возможно, из других субстанций (например, углеродные волокна или гликозаминогликановый гель), чтобы заполнить дефекты в хряще и способствовать регенерации хряща по нормальному контуру сустава [66].
Вероятно, возможно создание трехмерного матрикса in vitro, в котором хондроциты или клетки с хондрогенной потенцией воссоздадут мат-рикс, пригодный для трансплантации [39,64,81]. Стимулировать формирование очагов регенерации хряща можно и другими методами, включая уменьшение нагрузки на дегенеративно-измененный хрящ при остеотомии, а также артро-пластику мягкими тканями.
Наиболее оптимально на современном этапе внедрение популяции новых клеток при дефектах хрящевого покрова перфорацией субхонд-ральной кости.
Каждый хондроцит имеет потенциальную возможность создавать матрикс в максимальном объеме [35,36]. Вот почему мозаичная хондро-пластика имеет перспективы своего развития в клинических условиях [44]. Однако следует
-Ф-
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 3-4, 2011
иметь в виду, что хондроциты на границе раны ( повреждения ) подвергаются дегенеративным изменениям [37,55].
В зоне гибели хондроцитов при микроаутора-диографии резко снижено накопление радионуклида. Здесь не происходят синтез матрикса и пролиферация. Следует учитывать также, что грубо выполняемая импакция (вколачивание) транс-планта в заранее приготовленный фрезой канал также сопряжена с гибелью клеток на границе импланта. При импакции костно-хрящевой ткани возникают участки некроза, апоптоза хондро-цитов, высвобождаются гликозаминогликаны.
При трансплантации гиалинового хряща на границе хрящ-хрящ интеграция практически исключается из-за отсутствия клеток, продуцирующих хрящевой матрикс [17,23,78]. Нарушается и конгруэнтность сустава — пусковой механизм будущей дегенерации.
К сожалению, возможности изучения жизнеспособности клеток на границе остеохондрально-го транспланта, особенно у человека, весьма ограничены. Только лазерная сканирующая микроскопия (confocal) позволяет визуализировать трехмерно живые клетки в их нативном экстра-целлюлярном матриксе и тем самым определять их жизнеспособность. Эта технология позволяет произвести объемную реконструкцию, используя особые компьютерные программы.
Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия наряду с флюоресцирующими маркерами (индикаторами) может помочь рано определять жизнеспособность клеток на границе остеохондрального транспланта и наблюдать выраженную пограничную зону умерших клеток, толщина которой приближается к 400 мк в осте-охондральных трансплантах, по крайней мере, через 2 ч после их заготовки — одном из этапов мозаичной хондропластики [25,52—54,58,62].
Можно считать, что только одна треть хрящевой поверхности импланта покрыта жизнеспособным хрящем. Из этого вытекает, что техника изъятия костно-хрящевого транспланта должна быть щадящей и ее необходимо совершенствовать, а результаты подобной трансплантации пока не в полной мере устраивают клиницистов (рис. 3).
Важно учитывать, что успех восстановления хрящевого покрова любым методом связан с причиной деструкции, т. е. с исходным состоянием. Механическая травма или остеоартритический процесс — важный вопрос для оценки клинической ситуации и прогнозирования.
Рис. 3. Аутопластика с применением костного цемента обеспечивает надежное удержание транспланта на заданном уровне (слева). Справа проседание костно-хрящевого импланта и неровная поверхность на уровне хрящевого покрова.
Лечение дегенеративно-дистрофических поражений представляет собой более трудную проблему, чем лечение острых травматических повреждений хрящевого покрова [18,20,34,57].
Патогенетические события при дегенеративно-дистрофическом поражении:
— разрушение лизосом хондроцитов;
— активация протеолитических ферментов;
— деполимеризация протеин-полисахаридных комплексов;
— гибель клеток в поверхностном слое гиалинового хряща (фибробластов);
— потеря эластичности хряща, образование микротрещин на его поверхности;
— проникновение в хрящ ферментов из синовиальной оболочки (гиалуронидазы, катепси-нов, плазминогена и др.).
Выделение медиаторов воспаления (интер-лейкин-1, фактор некроза опухоли, простаглан-дины) приводит к дальнейшей деградации мат-рикса хряща [65, 82].
При старении хряща в нем превалирует анаэробный гликолиз. В результате накапливается молочная кислота и снижается рН среды. Активируются ферменты, работающие в кислой среде. Все это приводит к деградации компонентов межклеточного вещества хряща. Далее включаются компенсаторные реакции: пролиферация хондроцитов и усиление синтеза хондроитина-сульфата; прогрессирование дистрофии хряща замедляется.
Эндокринные изменения, усугубляющие течение артроза: повышение активности соматотроп-
-Ф-
ОБЗОР
ного гормона, гипофункция щитовидной железы и половых желез.
Важный элемент патогенеза артроза - изменения сосудов синовиальной оболочки, особенно на фоне аллергических реакций. Синовиальная оболочка принимает активное участие в воспалительной реакции. Одни ее клетки продуцируют комплексы гиалуроновой кислоты и протеинов, а другие - специализируются в фагоцитозе.
На молекулярном уровне события при осте-оартрозе могут быть представлены следующим образом:
- нарушение функции гематогистогенных барьеров;
- активация протеолитической системы (плазминоген-плазмин);
- высвобождение гиалуроновой кислоты из ее связи с белковым компонентом;
- включение системы кислых протеаз, где ги-алуронидаза действует на гиалуроновую кислоту и катализирует ее деполимеризацию до свободных гексоз; при этом нарушается проницаемость и защитные функции на клеточном уровне.
Динамическое равновесие между гликозами-ногликанами, коллагеном, гиалуронатом зависит от активности ферментов. Вот почему гиалуроно-вая и хондроитинсерная кислоты обладают высокой гидрофильностью и химической активностью.
Прогрессирующие дистрофические изменения в гиалиновом хряще приводят к его деформации, слущиванию, элиминации. Далее в процесс вовлекаются эпифизы бедренной и большеберцо-вых костей, а также субхондральная зона надколенника.
Остеобласты в субхондральной зоне вырабатывают коллаген, остеокальцин, сиалопротеи-ды, компоненты системы активатора плазмино-гена, а также цитокины. Факторы роста и цито-кины участвуют в регуляции ремоделирования костной ткани в зависимости от степени нагрузки, и термины «артроз», «деформирующий артроз» и «остеоартрит» закономерны [13].
При микроскопии определяются дистрофические изменения гиалинового хряща; васкуля-ризация и оссификация субхондральных участков кости; избыточная пролиферация хондроб-ластов по периферии, что приводит к бугристой деформации — экхондрозу. Последний подвергается оссификации, и формируются типичные остеофиты.
В хряще определяется разволокнение, жировая и слизистая дистрофия матрикса, снижается содержание кислых мукополисахаридов; все это ведет к формированию многочисленных щелей и разрывов. Возникают также участки хондролиза на границе с синовиальной оболочкой [16,26].
Значительные изменения претерпевают связки, капсула и синовиальная оболочка. Внутрисуставные связки разрыхляются. Ворсинки синовиальной оболочки увеличиваются в размерах, приобретая иногда древовидный вид. В их строме нередко развиваются жировая ткань, хрящ и кость. Так формируются свободные тела при от-шнуровывании ворсинок. Продукция синовиальной жидкости уменьшается.
Иллюстрацией данных процессов может служить краткая история болезни:
Больная О. 23 года. Диагноз: пигментно-вилез-ный синовит. Болеет в течение 4 лет. Операция выполнена 14.02.07. Обезболивание — спиномозговая анестезия. Произведен латеральный парапателляр-ный разрез от бугристости большеберцовой кости и выше надколенника на 7—8 см. По рассечении капсулы и синовиальной оболочки из сустава начала выделяться характерная буроватого цвета жидкость (рис. 4). Синовиальная оболочка вместе с деструкти-рованными ворсинками удалена почти одним блоком. Операция производилась под жгутом. Кровопо-теря нулевая. Синовиальную оболочку иссекали с помощью электрокоагуляции [77]. Плазменной коагуляцией тщательно элиминировали все подозрительные участки синовиальной оболочки во всех заворотах, доступных из переднего расширенного доступа.
В послеоперационном периоде проведены два курса лечения структумом в течение 3 мес с месячным интервалом. Результат хороший. Синовита нет. Рецидива нет. Объем движений в пределах 180—70°.
Рис. 4. Избыточные ворсинки в синовиальной оболочке.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 3-4, 2011
Микроскопически на поздней стадии артроза отмечаются некроз хондроцитов, исчезновение волокнистых структур. В базальном слое хряща появляются полости, окруженные тонкими костными балками. В субхондральных зонах — лаку-нарная резорбция. В зоне продавливания плато большеберцовой кости отмечается остеосклероз. В более глубоких отделах эпифиза преобладает остеопороз с образованием кист и участков остеосклероза.
Дистрофический процесс в суставе может развиться в результате травмы, при нервно-трофических и сосудистых нарушениях, обмен-но--эндокринных расстройствах, на фоне действия наследственных факторов.
После травмы в течение нескольких часов происходит высвобождение протеогликанов суставного хряща в синовиальную жидкость. И это состояние сохраняется в течение длительного времени [45,67].
Концентрация механических усилий в зоне контакта суставных поверхностей может превысить физиологически допустимый уровень, в частности после менискэктомии нагрузка в зоне контакта мыщелков бедра и большеберцовой кости возрастает в 10 раз. Так запускается механизм разрушения гиалинового хряща. Механический стресс приводит к микропереломам в субхонд-ральной пластинке [33,47,48,50,68].
Вальгусное или варусное искривление оси конечности на уровне коленного сустава неминуемо приводит к перегрузке наружного или внутреннего отдела сустава [56,61].
При воздействии неблагоприятных факторов нервно-сосудистая регуляция на уровне микро-циркуляторного русла приводит к облитерации капилляров и прекапилляров. А это в свою очередь замедляет эвакуацию метаболитов, способствует накоплению кислых продуктов обмена, усилению дистрофических процессов в синовио-цитах, клетках субсиновиального слоя.
Гистоферментохимические исследования свидетельствуют о снижении обменных процессов в клетках синовиальной оболочки сустава. При этом снижается скорость резорбции продуктов распада. Рубцовые и склеротические изменения синовиальной оболочки сустава усугубляют остеоартроз. При этом уменьшается продукция синовиальной жидкости, развивается атрофия клеточных элементов кости. Разрыв ли-зосомных мембран приводит к выходу в межклеточное пространство протеолитических фермен-
Рис. 5. Истончение хрящевого покрова на мыщелках бедренной кости.
тов, увеличивается активность кислых протеаз, наступает деполяризация протеогликанов. Развивается дефицит основного вещества гиалинового хряща эпифиза бедренной и большеберцо-вой кости (рис. 5).
По данным С. Волосенко, у 59% больных артроз коленного сустава связан с травматическим повреждением в прошлом (разрыв связок, менисков, хроническая микротравматиза-ция). Наиболее грубые изменения в суставе возникали после консолидации внутрисуставных переломов. У 11% больных отмечены статические нарушения (genu varum, genu valgum).
Идиопатическая форма гонартроза зарегистрирована у 7% пациентов, причем эта форма болезни наиболее трудно поддавалась терапевтическому воздействию, и большая часть из них была передана для хирургического лечения.
Наиболее трудными для лечения оказались больные с псориазом. Трем больным с наиболее значительным разрушением сустава выполнено тотальное эндопротезирование, что позволило избавить их от постоянной ноющей боли в суставе и значительно улучшить его функцию (операции выполнены проф. Н.А. Шестерня).
По данным K. Maurer (1979), примерно у 33% лиц в возрасте 25—74 лет имеется поражение одного из суставов, гонартроз — у 10% из них (L.C. Lawrence et al., 1998). А среди всего взрослого населения США более 20 млн имеют признаки артроза.
Распространенность артроза коленного сустава составляет почти 40% у женщин в возрастной группе 55—65 лет [3].
При ультразвуковом исследовании у 90% больных визуализируются утолщение капсулы, наличие спаек в суставе, остеофиты, у 50% больных — выпот в суставе (пункция сустава позво-
-Ф-
ОБЗОР
ляет удалить до 100 мл синовиальной жидкости светло-желтого цвета). Эта методика обследования особенно важна для контроля эффективности медикаментозного лечения — она неинвазив-ная и не дорогостоящая.
Магнитно-резонансная томография позволяет определить хондромаляцию мыщелков бедра, голени, надколенника, а также трансхон-дральный перелом, хондропатию, повреждения менисков, нарушения в передней крестообразной связке [29].
Лечебные мероприятия. На ранних стадиях артроза наиболее рациональными являются меры, направленные на восстановление матрикса гиалинового хряща, снятие воспалительного компонента синовиальной оболочки. Другими словами, актуально создание эффективных хондро-протекторов и нестероидных противовоспалительных средств [3].
Заслуживают внимания и артроскопические операции малоинваизивного типа с применением лазерной технологии [4,6—8].
Гликозаминсульфат используется как стимулятор репаративных процессов при остеоартро-зе. У этого биологически активного соединения благоприятный фармакокинетический профиль, обусловленный высокой тропностью к гиалиновому хрящу. Гликозамины синтезируются хонд-роцитами из глюкозы и глутамина. Далее он используется клеткой для синтеза гликозаминогли-канов и протеогликанов.
Под влиянием хондроитинсульфата ингиби-руется эластаза на уровне ее синтеза: стимулируется синтез протеогликанов. Хондроитинсульфат нормализует обменные процессы в синовиальной жидкости, подавляя активность гиалуронидазы, снижает и активность лизосомных гидролаз в синовиальной жидкости. Под влиянием хондрои-тинсульфата нормализуется скорость потребления кислорода клетками синовиальной жидкости, снижается уровень простагландинов в очаге воспаления [9,10]. Гликозамины образуют по-лисахаридные комплексы синовиальной жидкости и матрикса гиалинового хряща.
Эффект гликозаминсульфата обеспечивается за счет анаболических свойств, противовоспалительный эффект — за счет угнетения активности лизосомных ферментов, снижения содержания интерлейкина-1р в синовиальной жидкости. По терапевтическому эффекту гликозаминсульфат равен ибупрофену.
Среди лечебных средств особое место занимают препараты, модифицирующие структуру хряща. Это обусловлено прежде всего тем, что основное патологическое проявление остеоартроза — разрушение хряща, его матрикса, поражаются также субхондральная кость, синовиальная оболочка, связки, капсула, околосуставные мышцы.
Гиалуроновая кислота, гликозаминсульфат и хондроитинсульфат относятся к естественным компонентам хрящевого межклеточного вещества. Одно из них — хондроитинсульфат натрия является действующим началом структума («Пьер Фабр», Франция). Молекула хондроитинсуль-фата сильно заряжена и обладает полианионными свойствами. Хондроитинсульфат поддерживает гидратирование хряща.
На современном этапе использование хондро-протекторов кажется наиболее перспективным для замедления дегенерации хрящевого покрова мыщелков бедра, голени и надколенника. У больных с посттравматическим гонартрозом в результате внутрисуставных переломов структум оказывает положительное влияние при длительной терапии. Усредненные показатели функционального состояния пациентов с диспластичес-кой формой гонартроза практически не изменились в течение всего периода лечения структу-мом. У этой группы больных имеются прямые показания к оперативному лечению.
Больные с идиопатической формой гонартро-за, по нашим данным, с трудом поддаются консервативной терапии хондропротекторами.
Одним из способов оперативного лечения поврежденного суставного хряща является просверливание (перфорация) спицей или сверлом зоны дефекта хряща, субхондральной кости с проникновением в сосудистую зону для стимуляции процессов регенерации.
Нами установлена закономерность естественного снижения прочности мыщелков коленного сустава при сжатии в зависимости от возраста. Особенно заметным оно становится в пожилом возрасте. Так, к 70 годам прочность снижается до 38% по сравнению с прочностью костей 45-летних пациентов.
Перфорация мыщелков коленного сустава в 1 и 2 мм спицами снижает их несущую способность до 47%. Уровень остаточной (после перфорации) несущей способности мыщелков выше биологически достигаемого при нормальной ходьбе примерно в 1,5 раза, что свидетельствует о необходимости пациента постепенно входить в
-Ф-
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 3-4, 2011
режим полной нагрузки на оперированную конечность.
Операция по рассверливанию хряща и суб-хондральной кости сопровождается такими осложнениями, как кровопотеря, выраженный болевой синдром в послеоперационном периоде, гемартроз и др. Довольно часто после перфорации спицей наблюдается синовит [85]. Возможен также перегрев участков ткани во время осте-оперфорации спицей.
Качественно новым этапом в решении проблемы профилактики и лечения гонартроза стала лазерная артроскопическая хирургия [1,2,4,14, 15,19,24,38,63,87].
С внедрением этого малоинвазивного метода существенно возросла возможностьи диагностики и лечения многих заболеваний капсульно-свя-зочного аппарата на их ранней стадии [11,12]. Следует учитывать, что при работе со шейвером иногда возможно избыточное иссечение синовиальной оболочки, жировой клетчатки, капсулы сустава, мышечной ткани, суставного хряща и других внутрисуставных структур. Применение лазера в этой ситуации позволяет снизить гемартроз и риск повреждения внутрисуставных образований, создавая хорошие условия для перфорационной хондропластики.
Большое значение в достижении удовлетворительного результата лечения после артроскопи-ческого вмешательства имеет более ранняя послеоперационная реабилитация пациентов, существенно сокращая срок пребывания в стационаре.
При перфорации лазерным излучением вокруг зоны воздействия — воздушного прохода имеются обуглившиеся ткани, где наблюдаются некротические изменения клеток кроветворного костного мозга, остеоцитов балок губчатой кости. Затем следует зона с паранекробиотически-ми, т. е. дистрофическими (обратимыми) изменениями.
Рис. 6. Лазерная хондропластика наружного мыщелка бедра.
Рис. 7. Суставная поверхность бедренной кости кролика на 90-е сутки после лазерной перфорации 1,9 мкм/20 Вт. Гиалиновый хрящ. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. Х400.
Перфорация субхондральной кости лазерным излучением с длиной волн 1,56 и 1,9 мкм вызывает интенсивный ангиогенез, улучшая условия регенерации хрящевого покрова, оказывает благоприятное действие на костную ткань (осте-окондуктивный эффект).
В клинике нами выполнен ряд оперативных вмешательств с применением лазерных технологий для элиминации тканей, остеоперфорации и лазерной фотоконтракции. Первые клинические данные свидетельствуют о благоприятном течении послеоперационного периода у больных, которым выполнена артроскопическая операция с применением лазерных технологий, в частности лазерной остеоперфорации мыщелков бедренной и большеберцовой костей.
При грубом разрушении мыщелков бедренной или большеберцовой кости с вальгусной или ва-русной деформацией терапия хондропротекто-рами малоэффективна, поэтому возникают прямые показания к тотальному эндопротезирова-нию коленного сустава, особенно у лиц старше 50 лет [40,80].
ВЫВОДЫ
1. У лиц молодого возраста (16—25 лет) с нестабильностью коленного сустава консервативное лечение оказывается эффективным при иммобилизации ортезом с шарниром. Хондро-протекторы на этом фоне способствуют лучшему функционированию хрящевых структур коленного сустава.
2. При частичном повреждении в зоне заднего или переднего рога внутреннего мениска, а также при неоднородности структуры мениска по данным ультразвукового исследования и при
-Ф-
ОБЗОР
клинически выраженном дискомфорте в зоне внутреннего мениска показано длительное применение внутрь хондропротекторов, а также временная иммобилизация ортезом с шарниром.
3. При наличии симптомов частичного повреждения передней крестообразной связки коленного сустава и синовита лечение хондропро-текторами (структум) в течение 5-6 мес может быть эффективным после артроскопической санации сустава, укрепления передней крестообразной связки с помощью лазерной или плазменной технологии.
4. При полном разрыве передней крестообразной связки показано оперативное ее восстановление по известным методикам, в том числе с применением артроскопической технологии. В послеоперационном периоде и в процессе реабилитации проводят терапию хондропротекторами.
5. При пателлофеморальном артрозе артрос-копическая санация суставной поверхности надколенника с помощью лазерных технологий, ограничение движений в коленном суставе с помощью ортеза с шарниром дополняются приемом хондропротекторов в течение 6-8 мес. Повторное ультразвуковое обследование позволяет уточнить эффективность лечения и определить дальнейшую тактику ведения пациента.
6. При грубом разрушении мыщелков бедренной или большеберцовой кости с вальгусной или варусной деформацией терапия хондропротекто-рами малоэффективна, это прямое показание к тотальному эндопротезированию коленного сустава, особенно у лиц старше 50 лет.
7. При дегенеративно-дистрофическом процессе в зоне коленного сустава у лиц пожилого и старческого возраста артроскопическая санация сустава, в том числе с применением лазерных технологий и воздействием низкотемпературной плазмой, должна предшествовать терапии хонд-ропротекторами.
8. Перфорация субхондральной кости лазерным излучением - эффективная методика и метод выбора при лечении гонартроза. Рекомендуемое лазерное излучение — длина волны 1,56 мкм; мощность 20-25 ватт при дефиците хрящевой поверхности коленного сустава.
9. Действие лазера на сустав благоприятно сказывается на течение послеоперационного периода, отличаясь от механического воздействия сверла или спицы: уменьшается кровотечение, снижается риск инфицирования и послеоперационного синовита.
10. Методы мозаичной хондропластики, выращивание клеток хрящевого ряда в культуре тканей, создание искусственного матрикса с использованием инновационных технологий (на-нотехнологии) требуют индивидуального подхода к каждому пациенту с учетом возможностей медицинских центров.
11. Если артритический процесс приводит к утрате хрящевого покрова, разрушению субхон-дральной пластинки и формированию остеофитов, то восстановление морфологии и функции сустава маловероятно. С этой стадии гонартроза может быть успешным тотальное эндопротези-рование.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баграташвили В.Н., Соболь Э.Н., Шехтер А.Б. Лазерная инженерия хрящей. М.: Физматлит, 2006. 487 с.
2. Басков А.В., Шехтер А.Б., Соболь Э.Н. и др. // Лазерная медицина. 2002. Т. 6. № 2. С. 18.
3. Волосенко С.Е., Жарова Т.А., Шестерня Н.А. Оптимизация применения хондропротекторов при гонартро-зе // Сборник тезисов IX съезда травматологов-ортопедов. Саратов, 2010. С. 336-337.
4. Иванников С.В., Оганесян О.В., Шестерня Н.А. Лазерная артроскопическая хирургия. М.: Бином. Лаборатория знаний, 2002. 160 с.
5. Конышев В.А., Стимуляторы и ингибиторы роста органов и тканей животных. М.: Медицина, 1974.
6. Лисицын М.П. Артроскопическая диагностика и лечение острых и хронических повреждений капсульно-связочных структур коленного сустава у спортсменов. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1996.
7. Миронов С.П. Артроскопия (современное состояние вопроса, методы диагностики и лечения больных) // Тезисы докладов VI съезда травматологов и ортопедов России. Нижний Новгород, 1997. С. 501.
8. Миронов С.П. Хирургическая артроскопия коленного сустава у спортсменов // Актуальные вопросы травматологии и ортопедии: Сб. научных работ к 70-летию ЦИТО/ЦНИИ травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова под ред. Ю.Г. Шапошникова. М., 1991. С. 65-67.
9. Насонов Е.Л., Алексеева Л.И. Хондроитин сульфат (структум) при лечении остеоартроза: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность // Тер. арх. 2001. № 11. С. 87-89.
10. Насонова В.А., Алексеева Л. И., Архангельская Г.С. и соавт. Итоги многоцентрового клинического исследования препарата структум в России // Тер. арх. 2001. № 11. С. 84-87.
11. Огибенин В.А., Иванников С.В., Семенова Л.А. и др. Артроскопическая диагностика и лечение частичных повреждений передней крестообразной связки коленного сустава // Медицинская помощь. 2008. № 2. С. 28-31.
12. Орлецкий А.К. Оперативные методы лечения посттравматической хронической нестабильности коленного сустава. Дис. ... д-ра мед. наук. М., 1998.
13. Пляцко В.В. и др. К вопросу о патогенезе деформирующего артроза коленного сустава // Ортопедия, травма-тол. 1990. № 3. С. 45-48.
14. Прикладная лазерная медицина. Под ред. Х.П. Берли-ена, Г.Й. Мюллера. М.: Интерэксперт, 1997. 356 с.
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 3-4, 2011
15. Свиридов А., Соболь Э.Н., Баграташвили В.Н. и др. // Лазерная медицина. 1999. Т. 3. № 2. С. 12.
16. Серов В.В., Шехтер А.В. Соединительная ткань. М.: Медицина, 1981.
17.Троценко В.В. Восстановление форм и функций поврежденных суставов с помощью аллотрансплантатов. М., 1982. С. 90-94.
18. Шапошников Ю.Г. Руководство для врачей по травматологии и ортопедии. М., 1997. С. 354-355.
19. Шехтер А.В., Соболь Э.Н., Силин Л.Л. и др. // Лазерная медицина. 2001. Т. 5. № 4. С. 27.
20. Юмашев Г.С., Епифанов В.А. Оперативная травматология и реабилитация больных с повреждениями опорно-двигательного аппарата.
21. Akizuki A., Mow V.C., Muller F. et al. The tensile properties of human knee joint cartilage: I. Influence of ionic conditions, weight bearing, and fibrillation on the tensile modulus // Orthop. Res. 1986. № 4. P. 379-392.
22. Alhadlaq A., Elisseeff J.H., Hong L. et al. Adult stem cell driven genesis of human-shaped articular condyle // Ann. Biomed. Eng. 2004. № 32. P. 911-23.
23. Andres B.M., Mears S.C., Somel D.S., Klug R., Wenz J.F. Treatment of osteoarthritic cartilage lesions with osteo-chondral autograft transplantation // Orthopedics. 2003. № 26. P. 1121-6.
24. Aroen A., Loken S., Heir S. et al. Articular cartilage lesions in 993 consecutive knee arthroscopies // Amer. J. Sports. Med. 2004. № 32. P. 211-5.
25. Bentley G., Biant L.C., Carrington R.W., Akmal M. et al. A prospective, randomized comparison of autologous chondrocyte implantation versus mosaicplasty for osteo-chondral defects in the knee // J. Bone Joint Surg. Br. 2003. № 85. P. 223-30.
26. Blevins F.T., Steadman J.R., Rodrigo J.J., Silliman J. Treatment of articular cartilage defects in athletes: an analysis of functional outcome and lesion appearance // Orthopedics. 1998. № 21. P. 761-8.
27. Botchwey E.A., Dupree M.A., Pollack S.R. et al. Tissue engineered bone: measurement of nutrient transport in three-dimensional matrices // J. Biomed. Mater. Res. A.
2003. № 67. P. 357-67.
28. Brittberg M., Peterson L., Sjogren-Jansson E. et al. Articular cartilage engineering with autologous chondrocyte transplantation // J. Bone Joint Surg. Amer. 2003. № 85. P. 109-15.
29. Brown W.E., Potter H.G., Marx R.G., Wickiewicz T.L., Warren R.F. Magnetic resonance imaging appearance of cartilage repair in the knee // Clin. Orthop. Relat. Res.
2004. № 422. P. 214-23.
30. Buckwalter J.A., Mankin H.J. Articular cartilage repair and transplantation // Arthritis Rheum. 1998. № 41. P. 1331-42.
31. Buckwalter J.A. Evaluating methods of restoring cartilaginous articular surfaces // Clin. Orthop. Relat. Res. 1999. № 367. P. 224-38.
32. Buckwalter J.A., Van C.M., Ratcliffe A. Restoration of Injured or Degenerated Articular Cartilage // J. Amer. Acad. Orthop. Surg. 1994. № 2. P. 192-201.
33. Burr D.B., Robling A.G., Turner C.H. Effects of biome-chanical stress on bones in animals // Bone. 2002. № 30. P. 781-6.
34. Cameron H.U., Park Y.S. Total knee replacement following high tibial osteotomy and unicompartmental knee // Orthopedics. 1996. № 19. P. 807-8.
35. Caplan A.I., Bruder S.P. Mesenchymal stem cells: building blocks for molecular medicine in the 21st century // Trends. Mol. Med. 2001. № 7. P. 259-64.
36. Cherubino P., Grassi F.A., Bulgheroni P., Ronga M. Autologous chondrocyte implantation using a bilayer collagen membrane: a preliminary report // J. Orthop. Surg. (Hong Kong). 2003. № 11. P. 10-5.
37. Chu C.R., Convery F.R., Akeson W.H., Meyers M., Amiel D. Articular cartilage transplantation. Clinical results in the knee // Clin. Orthop. Relat. Res. 1999. №360. P. 159-68.
38. Curl W.W., Krome J., Gordon E.S. et al. Cartilage injuries: a review of 31,516 knee arthroscopies // Arthroscopy. 1997. № 13. P. 456-60.
39. Di Palma F., Douet M., Boachon C. et al. Physiological strains induce differentiation in human osteoblasts cultured on orthopedic biomaterial // Biomaterials. 2003. №24. P. 3139-51.
40. Diduch D.R., Insall J.N., Scott W.N., Scuderi G.R., Font-Rodriguez D. Total knee replacement in young, active patients. Long-term follow-up and functional outcome // J. Bone Joint Surg. Amer. 1997. № 79. P. 575-82.
41. Drogset J.O. et al. Autologous Chondrocyte Implantation Compared with Microfracture in the Knee // J. Amer. Acad. Orthop. Surg. 1994.
42. Elisseeff J., Mcintosh W., Fu K., Blunk B.T., Langer R. Controlled-release of IGF-I and TGF-beta1 in a photopoly-merizing hydrogel for cartilage tissue engineering. // J. Orthop. Res. 2001. № 19. P. 1098-104.
43. Erggelet C., Steinwachs M.R., Reichelt A. The operative treatment of full thickness cartilage defects in the knee joint with autologous chondrocyte transplantation // Saudi Med. J. 2000. № 21. P. 715-21.
44. Fabbriciani C., Schiavone P.A., Milano G., Manunta A. Osteochondral autografts in the treatment of osteochon-dritis dissecans of the knee // J. Sports Traumatol. Relat. Res. 1998. № 20. P. 119-25.
45. Finerman G.A.M., Noyes F.R. (eds). Biology and Biome-chanics of the traumatized Synovial Joint: The Knee as a Model. Rosemont, Ill: American Academy of Orthopaedic Surgeons, 1992. 597 p.
46. Frisbie D.D., Oxford J.T., Southwood L. et al. Early events in cartilage repair after subchondral bone microfracture // Clin. Orthop. Relat. Res. 2003. № 407. P. 215-27.
47. Gao J., Dennis J.E., Solchaga L.A. et al. Tissue-engineered fabrication of an osteochondral composite graft using rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells // Tissue Eng. 2001. № 37. P. 363-71.
48. Gobbi A., Nunag P., Malinowski K. Treatment of full thickness chondral lesions of the knee with microfracture in a group of athletes // Knee Surg. Sports Traumatol. Ar-throsc. 2005. № 13. P. 213-21.
49. Grande D.A., Mason J., Light E., Dines D. Stem cells as platforms for delivery of genes to enhance cartilage repair // J. Bone Joint Surg. Amer. 2003. № 85. Suppl. 2. P. 111-6.
50. Grodzinsky A.J., Levenston M.E., Jin M., Frank E.H. Cartilage tissue remodeling in response to mechanical forces // Ann. Rev. Biomed. Eng. 2000. № 2. P. 691-713.
51. Hanada K., Dennis J.E., Caplan A.I. Stimulatory effects of basic fibroblast growth factor and bone morphogenetic protein-2 on osteogenic differentiation of rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells // J. Bone Miner. Res. 1997. № 12. P. 1606-14.
52. Hangody L., Feczko P., Bartha L., Bodo G., Kish G. Mo-saicplasty for the treatment of articular defects of the knee and ankle // Clin. Orthop. Relat. Res. 2001. Vol. 391. P. 328-36.
53. Hangody L., Fules P. Autologous osteochondral mosaicplasty for the treatment of full-thickness defects of weight-bearing joints: ten years of experimental and clinical experience // J. Bone. Joint Surg. Amer. 2003. № 85. Suppl 2. P. 25-32.
ОБЗОР
54. Hangody L., Kish G., Karpati Z., Udvarhelyi I., Szigeti I., Bely M. Mosaicplasty for the treatment of articular cartilage defects: application in clinical practice // Orthopedics. 1998. № 21. P. 751-6.
55. Henderson I.J., Tuy B., Connell D., Oakes B., Hettwer W.H. Prospective clinical study of autologous chondrocyte implantation and correlation with MRI at three and 12 months // J. Bone Joint Surg. Br. 2003. № 85. P. 1060-6.
56. Hung C.T., Mauck R.L., Wang C.C., Lima E.G., Ateshi-an G.A. A paradigm for functional tissue engineering of articular cartilage via applied physiologic deformational loading // Ann. Biomed. Eng. 2004. № 32. P. 35-49.
57. Hunter D.J., March L., Sambrook P.N. The association of cartilage volume with knee pain // Osteoarthritis. Cartilage. 2003. № 11. P. 725-9.
58. Huntle J.S. Chondrocyte death associated with human femoral osteochondral harvest as performed for mosaic-plasty // J. Amer. Acad. Orthop. Surg. 1994.
59. Hunziker E.B., Quinn T.M., Hauselmann H.J. Quantitative structural organization of normal adult human articular cartilage // Osteoarthritis Cartilage. 2002. № 10. P. 564-72.
60. Hunziker E.B. Articular cartilage repair: basic science and clinical progress. A review of the current status and prospects // Osteoarthritis Cartilage. 2002. № 10. P. 432-63.
61. Insall J.N., Joseph D.M., Msika C. High tibial osteotomy for varus gonarthrosis. A long-term follow-up study // J. Bone Joint Surg. Amer. 1984. № 66. P. 1040-8.
62. Knutsen G., Engebretsen L., Ludvigsen T.C. et al. Autolo-gous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee // J. Bone Joint Surg. Amer. 2004. №86. P. 455-64.
63. Lee B.I., Min K.D., Lee D.H., Koh J.H. A Histological Comparative Analysis of Thermal Side Effects of Excimer Laser Versus Holmium: YAGLaser in the Human Articular Cartilage // J. Korean Orthop. Assoc. 1998. Vol. 33. № 2. P. 289-296.
64. Lee KY, Mooney DJ. Hydrogels for tissue engineering // Chem. Rev. 2001. № 101. P. 1869-79.
65. Lohmander L.S., Dahlberg L., Ryd L. et al. Increased levels of proteoglycan fragments in knee joint fluid after injury // Arthritis Rheum. 1989. № 32. P. 1434-1442.
66. Ludvigsen T.C. et al. Autologous chondrocyte implantation compared with microfracture in the knee // J. Bone Joint Surg. Amer. 2004. № 86. P. 455-64.
67. Mandelbaum B.R., Browne J.E., Fu F., Micheli J. et al. Articular cartilage lesions of the knee // Amer. J. Sports Med. 1998. № 26. P. 853-61.
68. Martin J.A., Buckwalter J.A. The role of chondrocyte senescence in the pathogenesis of osteoarthritis and in limiting cartilage repair // J. Bone Joint Surg. Amer. 2003. Vol. 85. Suppl. 2. P. 106-10.
69. Micheli L.J., Browne J.E., Erggelet C. et al. Autologous chondrocyte implantation of the knee: multicenter experience and minimum 3-year follow-up // Clin. J. Sport Med. 2001. № 11. P. 223-8.
70. Minas T. Autologous chondrocyte implantation for focal chondral defects of the knee // Clin. Orthop. Relat. Res. 2001. № 391. P. 349-61.
71. Muir H. Proteoglycans as organizers of the intercellular matrix // Biochem. Soc. Trans. 1983. № 11. P. 613-622.
72. Ochi M., Uchio Y., Kawasaki K., Wakitani S., Iwasa J. Transplantation of cartilage-like tissue made by tissue engineering in the treatment of cartilage of autogenous oste-ochondral plugs // Orthopedics Traumatology. 2002. № 10. P. 220-34.
73. Peterson L., Brittberg M., Kiviranta I. et al. Autologous chondrocyte transplantation. Biomechanics and long-term durability // Amer. J. Sports. Med. 2002. № 30. P. 2-12.
74. Peterson L., Minas T., Brittberg M., Lindahl A. Treatment of osteochondritis dissecans of the knee with autologous chondrocyte transplantation: results at two to ten years // J. Bone Joint Surg. Amer. 2003. № 85. Suppl. 2. P. 17-24.
75. Peterson L., Minas T., Brittberg M., Nilsson A., Sjogren-Janssen E., Lindahl A. Two to 9-year outcome after autologous chondrocyte transplantation of the knee // Clin. Orthop. Relat. Res. 2000. № 374. P. 212-34.
76. Pittenger M.F., Mackay A.M., Beck S.C. et al. Multiline-age potential of adult human mesenchymal stem cells // Science. 1999. № 284. P. 143-7.
77. Rand J.A., Gaffey T.A. Effect of electrocautery of fresh Human articular cartilage // Arthroscopy. 1985. № 1. P. 242.
78. Robinson D., Ash H., Aviezer D., Agar G., Halperin N., Nevo Z. Autologous chondrocyte transplantation for reconstruction of isolated joint defects: the Assaf Harofeh experience // Isr. Med. Assoc. J. 2000. № 2. P. 290-5.
79. Rubak J.M. Reconstruction of articular cartilage defects with free periosteal grafts // Acta Orthop. Scand. 1982. № 53. P. 175-80.
80. Saleh K.J., Sherman P., Katkin P. et al. Total knee arthro-plasty after open reduction and internal fixation of fractures of the tibial plateau: a minimum five-year follow-up study // J. Bone Joint Surg. Amer. 2001. № 83. P. 1144-8.
81. Schaefer D., Martin I., Shastri P. et al. In vitro generation of osteochondral composites // Biomaterials. 2000. №21. P. 2599-606.
82. Schmid T.M., Linsenmayer T.F. Immunohistochemical localization of short chain cartilage collagen (type X) in avian tissues // J. Cell. Biol. 1985. № 100. P. 598-605.
83. Shapiro F., Koide S., Glimcher M.J. Cell origin and differentiation in the repair of full-thickness defects of articular cartilage // J. Bone Joint Surg. Amer. 1993. № 75. P. 532-53.
84. Skinner J.A., Pringle J. A prospective, randomized comparison of autologous chondrocyte implantation versus mo-saicplasty for osteochondral defects in the knee // J. Bone Joint Surg. Br. 2003. № 85. P. 223-30.
85. Sledge S.L. Microfracture techniques in the treatment of osteochondral injuries // Clin. Sports Med. 2001. № 20. P. 365-77.
86. Steadman J.R., Briggs K.K., Rodrigo J.J. et al. Outcomes of microfracture for traumatic chondral defects of the knee: average 11-year follow-up // Arthroscopy. 2003. № 19. P. 477-84.
87. Vangsness C.T. Jr., Mitchell W. III, Nimni M., Erlich M., Saadat V., Schmotzer H. Collagen shortening: an experimental approach with heat // Clin. Orthop. 1997. №337. P. 267-271.
88. Williams C.G., Kim T.K., Taboas A. et al. In vitro chon-drogenesis of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in a photopolymerizing hydrogel // Tissue Eng. 2003. № 9. P. 679-88.
89. Wood J.J. et al. Autologous Cultured Chondrocytes: Adverse Events Reported to the United States Food and Drug Administration // The Journal of Bone & Joint Surgery. 2006. Vol. 88-A. № 3.
90. Yates J.W. Jr. The effectiveness of autologous chondrocyte implantation for treatment of full-thickness articular cartilage lesions in workers' compensation patients // Orthopedics. 2003. № 26. P. 295-301.
91. Yoo J.U., Barthel T.S., Nishimura K. et al. The chondro-genic potential of human bone-marrow-derived mesenchy-mal progenitor cells // J. Bone Joint Surg. Amer. 1998. № 80. P. 1745-57.
Поступила 23.12.2010
