CC BY
30УДК: 615.849.19-612.79:616-003.9
DOI: 10.37279/2413-0478-2021-27-1-36-39
Курганская И. Г.1, Ковлен Д. В.2
ДЕТЕРМИНАНТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЫСОКОИНТЕНСИВНОЙ ЛАЗЕРОТЕРАПИИ
ПАЦИЕНТОВ С АТРОФИЧЕСКИМИ РУБЦАМИ
'ФГБУ СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация 2ФГБУ ФНЦРИ им. Г. А. Альбрехта Минтруда России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Kurganskaya I. G.1, Kovlen D. V.2
DETERMINANTS OF EFFICIENCY OF HIGH-INTENSITY LASER THERAPY FOR
PATIENTS WITH ATROPHIC SCARS
'North-Western State Medical University named after I. I. Mechnikov, Saint-Petersburg, Russian Federation 2Federal scientific center for rehabilitation of disabled people named after G. A. Albrecht, Saint-Petersburg, Russian Federation
РЕЗЮМЕ
Обоснование: Продемонстрированы разнонаправленные лечебные эффекты и установлена неодинаковая эффективность разных методов высокоинтенсивной лазеротерапии (ВИЛТ) пациентов с атрофическими рубцами, причины диссоциации которых обусловлены параметрами морфо-функционального статуса рубцовой ткани, - детерминатами эффективности. Цель исследования: выявить детерминанты эффективности высокоинтенсивной лазеротерапии у пациентов с формирующимися и зрелыми атрофическими рубцами кожи. Методы: Обследовано 115 пациентов с формирующимися (n=49) и зрелыми (n=66) атрофическими рубцами кожи. У пациентов с формирующимися рубцами применяли гомогенный фототермолиз излучением длинноимпульсного Nd:YAG лазера (Х=1.064мкм) с последующим фракционным аблятивным фототермолизом СО2 лазера (1=10.6 мкм), а у пациентов со зрелыми рубцами - гомогенный фототермолиз длинноимпульсного Nd:YAG лазера (1=1.064 мкм) и плоскостную лазерную фотодеструкцию СО2 лазером (1=10.6 мкм). Использованы клинические, дерматоскопические, инструментальные, методы оценки функциональных свойств кожи, оценка микробиоты кишечника и качества жизни пациентов. Результаты. Различные комбинации методов ВИЛТ (фракционного и плоскостного фототермолиза в сочетании с гомогенным фототермолизом) вызывают у пациентов с формирующимися и зрелыми атрофическими рубцами кожи выраженные лечебные эффекты, которые проявляются регрессом клинических признаков, ремоделированием соединительной ткани, улучшением показателей упругости, микроциркуляции и метаболизма рубцовой ткани, что приводит к улучшению качества жизни пациентов. Заключение. Детерминантами эффективности ВИЛТ у пациентов с формирующимися атрофическими рубцами являются показатели, характеризующие клинический статус пациента, функциональные свойства рубцовой ткани, параметры микроциркуляции и метаболизма.
Ключевые слова: атрофические рубцы; фракционный аблятивный фототермолиз, гомогенный фототермолиз, лазерная фотодеструкция; детерминанты эффективности.
SUMMARY
Justification: Multidirectional therapeutic effects have been demonstrated and different effectiveness of different methods of high-intensity laser therapy (WILT) has been established, the reasons for dissociation of which may be due to the parameters of the morpho-functional status of scar tissue - the determinants of effectiveness .Objective: to identify the determinants of the effectiveness of high-intensity laser therapy in patients with developing and mature atrophic skin scars. Methods: 115 patients with developing (n=49) and mature (n=66) atrophic skin scars were studied. Homogeneous photothermolysis by long-pulse Nd:YAG laser radiation (1=1.064 ^m) followed by fractional ablative photothermolysis of CO2 laser (1=10.6 ^m) was used in patients with developing scars, and homogenous photothermolysis by long-pulse Nd:YAG laser (1=1.064 ^m) and planar laser photodestruction of CO2 laser (1=10.6 |xm) was used in patients with mature scars. We used clinical, dermatoscopic, instrumental methods for assessing the functional properties of the skin, assessing the intestinal microbiota and the quality of life of patients. Results. Various combinations of ablative laser dermabrasion with photothermolysis cause pronounced therapeutic effects in patients with emerging and mature atrophic skin scars, which are manifested by regression of clinical signs of scar tissue, remodeling of scar tissue, improvement of elasticity, microcirculation and metabolism of scars, which leads to an improvement in the quality of life of patients. Conclusion. The determinants of the effectiveness of VILT in patients with forming atrophic scars are the indicators that characterize the clinical status of the patient, the functional properties of the scar tissue, the parameters of microcirculation and metabolism.
Key words: atrophic scars; fractional ablative photothermolysis, homogeneous photothermolysis, laser photodestruction; efficiency determinants.
Введение
Атрофические рубцы считаются одним из самых сложных и тяжелых разделов современной дер-матокосметологии как с точки зрения лечения, так и получения удовлетворительного эстетического эффекта [1]. Несмотря на декларируемые эффекты многих способов их лечения физическими факторами, проблема коррекции рубцов актуальна до настоящего времени [2, 3, 4]. Применение физических методов лечения у значительной части пациентов с атрофическими рубцами приводит к рецидивам или недостаточно выраженной коррекции. С
открытием методов высокоинтенсивной лазеротерапии (ВИЛТ) область применения лечебных физических факторов увеличилась [5, 6]. Неоспоримыми преимуществами ВИЛТ является высокая направленность лазерного воздействия, минимальная травматизация окружающих рубец тканей и относительная доступность метода [7]. Лазерная коррекция атрофических рубцов приводит к выраженному ремоделированию фиброзной ткани, что наглядно подтверждают установленные феномены повышения эластичности кожи, активации неоан-гиогенеза и улучшение микрорельефа в области рубцов [8, 9].
Несмотря на значительное количество работ по изучению эффектов ВИЛТ на сегодняшний день отсутствует четкий научно-обоснованный алгоритм назначения комбинаций различных методов ВИЛТ, который мог бы дать специалистам уверенность в выборе определенного лечебного протокола у конкретного пациента, и, следовательно, позволил бы повысить эффективность проводимой ВИЛТ. Основу выбора должны составлять параметры состояния рубца, кардинально определяющие его морфо-функциональные свойства. Определение таких биомаркеров основано на научно обоснованном феномене высокой эффективности физических методов лечения, реализуемых с учетом генетических, функциональных и метаболических предикторов - детерминант эффективности [10].
Цель исследования: определить детерминанты эффективности высокоинтенсивной лазеротерапии у пациентов с формирующимися и зрелыми атро-фическими рубцами кожи и разработать математические модели прогноза эффективности.
Материалы и методы
Объектом изучения являлись 115 пациентов с рубцовыми деформациями кожи, манифестировавшими формирующимися (1-я группа, n=49) и зрелыми (2-я группа, n=66) атрофическими рубцами в возрасте от 18 до 64 лет. Причинами формирования рубцов были акне (55% пациентов 1-й группы и 59% пациентов 2-й группы), травмы и ожоги (25% и 24% соответственно), операции (12% и 8%), воспалительные заболевания кожи (6% и 9%) и иные причины.
Работа выполнена в дизайне проспективного обсервационного ко-гортного сравнительного исследования. В соответствии с требованиями биомедицинской этики на участие в исследовании получено информированное согласие всех обследованных лиц. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздрава России.
Верификацию главных и второстепенных фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выполняли в соответствии с Национальными рекомендациями по диагностике наследственных нарушений соединительной ткани [11]. Клинические методы включали оценку рубца по критериям модифицированной шкалы субъективной и объективной оценки рубцов пациентом и наблюдателем POSAS (Patient Observer Scar Asessment Scale) [12].
Инструментальные методы включали оценку функциональных свойств кожи при помощи многофункционального аппарата для диагностики Aramo SG (Южная Корея) (регистрационное удостоверение Росздравнадзора от 12.02.2015 г. № РЗН 2013/1253) по специализированной программе SkinXPPro (определение показателей влажности, чувствительности и микрорельефа кожи), а также оценку эластичности рубцовой ткани методом динамометрии. Метаболизм рубцовой ткани оценивали методом высокоточной тепловизионной оценки при помощи тепловизора ТВС300-мед на матрице микроболометров с разрешающей способностью разности температур - до 0,03°С (регистрационное удостоверение Росздравнадзора от 24.03.2020 г. N° ФСР 2008/02371). Оценку микроциркуляции осуществляли при помощи лазерной допплеровской флоуметрии. Лазерные допплеровские фло-уграммы регистрировали и анализировали при помощи комплекса многофункционального лазерного диагностического «ЛАКК-М» (ООО НПП «ЛАЗМА», Россия, регистрационное удостоверение Росздравнадзора от 05.11.2009 г. № ФСР 2009/05953).
Протокол высокоинтенсивной лазеротерапии у пациентов 1 -й группы включал на первом этапе процедуры гомогенного фототермолиза области рубцов. Использовали Nd:YAG лазер Friendly light NEO (Aerolase, США, регистрационное удостоверение Росздравнадзора от 22.09.2011, № ФСР 2011/11962) с длиной волны 1.064 мкм. Плотность энергии излучения составила в среднем 25-40 Дж/см-2, длительность импульса 0.6 мс, использован коллимированный объектив 6 мм, с частотой повторения 1.5 Гц, по 1-3 прохода на одну область лечения. Непосредственно после первого этапа проводили фракционный абля-тивный фототермолиз импульсами высокоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона (1=10.6 мкм) с максимальной мощностью 3-5 Вт. Использовали газовый импульсный углекислотный лазер АЛМ-30-01 «Л'Мед-1» со сканером для косметологии СК-К-03 (регистрационное удостоверение Росздравнадзора от 09.09.2014, № ФСР 2014/1923).
У пациентов 2-й группы также выполняли процедуры гомогенного фототермолиза при помощи Nd:YAG лазера, а затем плоскостную фотодеструкцию высокоинтенсивным инфракрасным излучением (1=10.6 мкм) в аблятивном режиме с максимальной мощностью 3-5 Вт сфокусированным лучом диаметром 0.25-0.5 мм, генерируемым СО2-лазером. Параметры комбинированной ВИЛТ в обеих группах рассчи-
тывали индивидуально в зависимости от фототипа кожи. Продолжительность процедур комбинированной ВИЛТ составила в среднем 1520 мин, курс - 3-4 процедуры, проводимых через 3-4 нед.
Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программ SPSS 13.0 for Windows. целях изучения связи морфо-функциональных свойств рубцов с вариантами лечебных эффектов ВИЛТ и дальнейшего отбора наиболее информативных признаков для определения доминант эффективности и предикторов прогноза лечебных эффектов оценивали значимость различий количественных показателей до и после курса ВИЛТ с помощью t-критерия Стьюдена. Статистическую значимость динамики качественных показателей определяли при помощи таблиц сопряженности с последующим расчетом критерия х2 Пирсона. Анализ показателей, существенным образом влияющих на эффективность ВИЛТ (детерминант эффективности) у пациентов с атрофическими рубцами проводили с помощью корреляционного и канонического корреляционного анализа. В
Результаты и обсуждения
В группах пациентов с атрофическими рубцами выявлена высокая распространенность отдельных признаков синдрома дисплазии соединительной ткани (3 и более стигм дизэмбиогенеза), которая составляет от 49 % в выборке пациентов с формирующимися рубцами и 48 % - в выборке пациентов со зрелыми рубцами. Наиболее значимыми диагностическими признаками дисплазии соединительной ткани у больных являются гиперрастяжимость кожи, варикозное расширение вен и плоскостопие.
Под действием ВИЛТ выявлена значимая динамика морфологических свойств рубцов с выраженным улучшением микрорельефа кожи. Оценка клинического статуса пациентов, выполненная по шкале POSAS, показала, что у пациентов с формирующимися атрофическими рубцами изменения функциональных свойств рубцов были более выражены, чем в группе со зрелыми рубцами. Значимо улучшались функциональные свойства кожи -упругость, метаболизм и степень васкуляризации, что, вероятно, может быть связано с выраженным фибромодулирующим эффектом ВИЛТ. При этом величины изменений регистрируемых показателей были более значимы в группе пациентов с формирующимися рубцами (1-я группа), чем в группе пациентов со зрелыми рубцами (2-я группа) и значимо отличались и по динамике микрорельефа, и по показателю упругости рубцовой ткани (p<0.05).
Для определения детерминант эффективности ВИЛТ у пациентов с атрофическими рубцами нами был выполнен комбинированный корреляционный анализ по выявлению зависимости изменений параметров-откликов и ключевых показателей, потенциально влияющих на эффективность (детерминант эффективности) лазерной коррекции рубцов. При анализе структуры рубцовой ткани установлено, что конечные показатели микрорельефа кожи (МР) отличались от исходных с уровнем значимости с уровнем доверия 0,98. В качестве параметра-отклика функциональных свойств рассматривали показатели упругости рубца (УР), конечные значения которых отличались от исходных с уровнем доверия более 0,99.
Для поиска потенциальных детерминант эффективности коррекции рубцов были избраны феноти-пические, клинические, морфо-функциональные характеристики рубцов и микробиологические показатели микробиоты организма.
По результатам линейного корреляционного анализа, установлены умеренные корреляционные связи улучшения микрорельефа кожи после коррек-
ции формирующихся атрофических рубцов и исходными значениями фототипа (r=-0,31; p<0,05), влажности (r=-0,33; p<0,05) и постоянной составляющая кровотока, ед. (r=-0,29; p<0,05).
Умеренные корреляции показателей упругости рубцов, отражающего динамику механических свойств формирующихся атрофических рубцов после курса ВИЛТ, выявлены с исходными параметрами дисбактериоза кишечника (r=-0,79; p<0,01), индекса Лекена (r=0,47; p<0,01), нарушений мик-роцтиркуляции (r=-0,46; p<0,01), состояния пор (r=-0,39; p<0,05), эластичностью (r=-0,36; p<0,05), признаками дисплазии соединительной ткани (r=0,35; p<0,05) и этиологическим фактором - акне (r=-0,32; p<0,01). Достоверная (p<0,05) корреляционная связь слабой силы отмечена с показателями коэффициента вариации кровотока (r=0,28; p<0,05).
По результатам канонического корреляционного анализа установлена значимая заметная связь между улучшением микрорельефа и упругостью рубца после курса коррекции (ДМР и АУР) с признаками дисплазии соединительной ткани, акне и дисбактериоза кишечника (r=0,54; p<0,02), умеренную связь с клиническими показателями (r=0,46; p<0,19) и тенденцию к формированию связи с анамнестическими (r=0,37; p<0,42) и функциональными (028; p<0,19) показателями рубцов. Гендерный показатель также не оказывал значимого влияния на вероятность лечебных эффектов ВИЛТ, тогда как частота регистрации дисплазии соединительной ткани, акне и кишечного дисбактериоза значимо его увеличивала.
Построенная факторная модель, более чем на 70 % описывающая дисперсии микрорельефа и упругости у пациентов с формирующимися атрофиче-скими рубцами, показала, что ведущими факторами, кардинально влияющими на динамику данного показателя, - детерминантами эффективности - являются исходные параметры, характеризующие признаки дисплазии соединительной ткани, акне, дисбиоза кишечника, а также значения клинической оценки состояния рубца - его чувствительность, температура и состояние микроциркуляции.
Аналогичный алгоритм был использован нами для определения детерминант эффективности ВИЛТ у пациентов со зрелыми атрофическими рубцами. Линейный корреляционный анализ позволил установить значимые заметные корреляционные связи улучшения микрорельефа кожи после коррекции формирующихся атрофических рубцов и этиологическим фактором акне (r=-0,55; p<0,01). Достоверная корреляционная связь умеренной силы выявлена нами с длительностью существования рубца (r=0,47; p<0,01), васкуляризацией (r=0,42; p<0,05), возрастом пациентов (r=0,39; p<0,01), пигментацией рубца (r=-0,35; p<0,05), признаками дисплазии соединительной ткани (r=0,33; p<0,01), показателями влажности (r=0,37; p<0,05), состояния пор (r=-0,36; p<0,05) и показателями переменной составляющей кровотока (r=-0,30; p<0,05). Достоверные (p<0,05) корреляционные связи слабой силы отмечены с показателями эластичности рубцов (r=0,26; p<0,05).
Нами также выявлены значимые умеренные корреляции показателей поперечной упругости рубцов, отражающего динамику механических свойств
зрелых атрофических рубцов после курса ВИЛТ с наследственностью (r=-0,43; p<0,01), признаками дисплазии соединительной ткани (r=-0,39; p<0,01), показателями влажности (r=-0,39; p<0,05), постоянной составляющей кровотока (r=-0,38; p<0,05), высотой (r=-0,33; p<0,05), эластичностью (r=-0,31; p<0,05), микрорельефом (r=0,31; p<0,05), васкуля-ризацией рубца (r=0,30; p<0,05), и наличием акне (r=-0,30; p<0,05). Достоверные (p<0,05) корреляционные связи слабой силы отмечены с показателями дисбактериоза кишечника(г=0,42; p<0,05), состоянием пор (r=0,26; p<0,05) и чувствительностью рубца (r=0,26; p<0,05).
Выявление основных групп показателей, кардинально определяющих динамику оцениваемых параметров-откликов, характеризующих корригирующий эффект ВИЛТ у пациентов со зрелыми атрофическими рубцами выполняли при помощи канонического корреляционного анализа. Он позволил установить значимую высокую связь между улучшением микрорельефа и эластичности рубца после курса коррекции (ДМ и ДЭР) с фенотипом (признаки дисплазии соединительной ткани) и анамнезом пациента - наличием акне и дисбактриоза кишечника (r=0,72; p<0,001), заметную - с гендер-ными и антропометрическими показателями (r=0,48; p<0,04) и тенденцию к формированию умеренной связи с клиническими и инструментальными показателями атрофических рубцов.
Полученные результаты нашли свое подтверждение при проведении факторного анализа. Анализ факторной модели, на 75 % описывающей дисперсии микрорельефа и упругости зрелых рубцов, позволяет заключить, что основными факторами, существенно влияющими на динамику данных параметров, являются фенотипические, клинические и функциональные показатели.
Заключение
Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что различные комбинации фракционного и плоскостного аблятивного и гомогенного фототермолиза вызывают у пациентов с формирующимися и зрелыми атрофическими рубцами кожи выраженные лечебные эффекты, которые проявляются регрессом клинических признаков рубцовой ткани, ремоделированием рубцовой ткани, улучшением показателей упругости, микроциркуляции и метаболизма рубцов, что приводит к улучшению качества жизни пациентов.
Установлено, что эффективность ВИЛТ у пациентов с атрофическими рубцами определяют детер-минаты - показатели, характеризующие клинический статус пациента, функциональные свойства рубцовой ткани, параметрами микроциркуляции и метаболизма. Базовыми детерминантами, ограничивающими эффективность лазерной коррекции формирующихся атрофических рубцов кожи, служат фенотипические признаки (дисплазия соединительной ткани, наличие в анамнезе акне и дисбак-териоза кишечника), а также инструментальные показатели функциональных свойств рубцов (чувствительность, температура, микроциркуляция. У пациентов со зрелыми атрофическими рубцами базовыми детерминантами эффективности лазерной коррекции являются фенотипические признаки
дисплазии соединительной ткани, наличие акне и дисбактериоза кишечника, клинические показатели
васкуляризации и глубины рубцов.
пигментации, эластичности и
Литература/References
Tosti A. et. al. Acne Scars: Classification and Treatment (Second Edition). CRC Press. 2019:191.
Уфимцева М. А. и др. Методы клинической оценки и лечения атрофических рубцов постакне // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 2. - C.166-166. [Ufimtseva M. A. et al. Metody' klinicheskoj ocenki i lecheniya atroficheskix rubczov post-akne. Sovremennyye problemy nauki i obrazovaniya. 2020;(2):166-166. (in Russ.)]
Deflorin C. et al. Physical management of scar tissue: A systematic review and meta-analysis. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2020;26(10):854-865. doi: 10.1089/acm.2020.0109. Elcin G., Yalici-Armagan B. Fractional carbon dioxide laser for the treatment of facial atrophic acne scars: prospective clinical trial with short and long-term evaluation. Lasers in medical science. 2017;32(9):2047-2054. doi: 10.1007/s10103-017-2322-7. Meynkohn A. et al. Fractional ablative carbon dioxide laser treatment of facial scars: Improvement of patients' quality of life, scar quality, and cosmesis. J. Cosmet. Dermatol. 2020;(18). doi: 10.1111/jocd.13850.
Талыбова А. П., Стенько А. Г. Эффективность комбинированного применения неодимового (1064 нм) лазера и фракционного фототермолиза в коррекции гормонально-зависимых атрофических рубцов // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2017. -Т. 16. - №. 4. [Talybova A. P., Stenko A. G. Efektivnosf kombinirovannogo primeneniya neodimovogo (1064 nm) lazera i frakcionnogo fototermoliza v korrekcii gormonal'no-zavisimy'x atroficheskix rubczov. Physiotherapy, balneology and rehabilitation. 2017;16(4). (in Russ.)]
Ansari F., Sadeghi-Ghyassi F., Yaaghoobian B. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of fractional CO2 laser in acne scars and
skin rejuvenation / A meta-analysis and economic evaluation. J. Cos-met. Laser Ther. 2018;20(4):248-251.
doi:10.1080/14764172.2017.1400173.
8. Карабут Ю. А., Гладкова H. Д., Фельдштейн Ф. И. Фракционный лазерный фототермолиз в лечении дефектов кожи: возможности и эффективность (Обзор) // Современные технологии в медицине - 2016. - №8. - № 2. - С. 98-108. [Karabut М. М., Gladkova N. D., Feldchtein F. I. Fractional laser photothermolysis in the treatment of skin defects: possibilities and effectiveness (review). Sovremennye tehnologii v medicine. 2016;8(2):98-108. (in Russ.)] doi.org/10.17691/stm2016.8.2.14.
9. Xu Y„ Deng Y. Ablative Fractional C02 Laser for Facial Atrophic Acne Scars. Facial Plast. Surg. 2018;34(2):205-219. doi: 10.1055/s-0037-1606096.
10. Пономаренко Г. H. Принципы доказательной медицины в физиотерапии. // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2004. - №. 2. - С. 46-46. [Ponomarenko G. N. Principy' dokazatel'noj mediciny' v fizioterapii. Voprosy kurortologii, fizioterapii i lechebnoy fizicheskoy kul'tury. 2004;(2):46-46. (in Russ.)]
11. Тимофеев E. В., Земцовский Э. В. Наследственные нарушения соединительной ткани: современное состояние проблемы. // Медицина: теория и практика. - 2018. - Т. 3. - №. 3. [Timofeev E. V., Zemtsovsky E. V. Nasledstvenny'e narusheniya soedinitel'noj tkani: sovremennoe sostoyanie problemy. Meditsina: teoriya i praktika. 2018;3(3). (in Russ.)]
12. Vercelli S. et al. Clinimetric properties and clinical utility in rehabilitation of postsurgical scar rating scales: a systematic review. International Journal of Rehabilitation Research. 2015;38(4):279-286. doi: 10.1097/MRR.0000000000000134.
Сведения об авторах:
Курганская Инга Геннадьевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры физической и реабилитационной медицины Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова, Россия. Санкт-Петербург, 195067, Пискаревский проспект, 47 E-mail: manga-85@mail.ru
Ковлен Денис Викторович - доктор медицинских наук, начальник кафедры физической и реабилитационной медицины ФГБВОУ ВО "Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации E-mail:denis.kovlen@mail.ru
Information about authors:
Kurganskaya I.G. - https://orcid.org/0000-0001-6550-6940 Kovlen Denis - https://orcid.org/0000-0001-6773-9713
Конфликт интересов. Авторы данной статьи заявляют об отсутствии конфликта интересов, финансовой или какой-либо другой поддержки, о которой необходимо сообщить.
Conflict of interest. The authors of this article confirmed financial or any other support with should be reported.
Поступила 15.03.2021 г.
Received 15.03.2021
