CC BY
55КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
© Коллектив авторов, 2011
УДК [616.36-002.2С:616.89-008.485](045)
Для корреспонденции
Кинкулькина Марина Аркадьевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии и медицинской психологии ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России» Адрес: 119021, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 9 Телефон: (499) 245-08-49
Ю.Г. Тихонова, Д.И. Морозов, М.А. Кинкулькина, Н.Н. Иванец
Депрессии у больных хроническим гепатитом С (сообщение 1)
ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России» I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Depression in patients with chronic hepatitis C (report 1)
Yu.G. Tikhonova, D.I. Morozov, M.A. Kinkulkina, N.N. Ivanets
The paper presents an overview of current opinion of domestic and foreign research scientists regarding the problem of depression in patients with chronic hepatitis C. Various research findings are adduced about the adequacy of methods used for diagnosing affective disturbances in chronic hepatitis C, frequency of their occurrence and psychopathological qualification. Highlighted in detail are issues of correlation between psychic disturbances and the underlying somatic disease, the genesis of depressive disorders, the significance of varying risk factors and therapeutic approaches. The importance of pursuing further relevant studies to provide solution to this problem is emphasized.
Key words: chronic hepatitis C, depression, pathogenesis of depression, risk factors for development of depression
В статье представлены взгляды отечественных и зарубежных ученых на проблему депрессии у больных хроническим гепатитом С (ХГС). Приведены данные различных исследований об адекватности применяемых методов диагностики аффективных нарушений при ХГС, частоте их возникновения, психопатологической квалификации. Подробно освещены вопросы соотношения психических расстройств и основного соматического заболевания, генеза депрессивных нарушений, значимости различных факторов риска, терапевтические подходы. Обоснована важность дальнейших исследований, посвященных решению этой проблемы.
Ключевые слова: хронический гепатит С, депрессия, патогенез депрессии, факторы риска развития депрессии
Вирусные гепатиты являются одними из наиболее распространенных на сегодняшний день инфекционных заболеваний. В мире насчитывается более 500 млн человек, инфицированных вирусом гепатита С однако поскольку хронический гепатит С (ХГС) часто долгое время протекает бессимптомно, предполагается существование значительной части популяции, имеющей скрытое заболевание. Высокий эпидемический потенциал сохраняется в масштабах всего мира. Увеличение заболеваемости наркоманиями также привело к широкому распространению HCV-инфекции. От 50 до 90% инъекционных наркоманов инфицированы этим вирусом [3, 4, 10, 13, 65].
Вирусные гепатиты коморбидны с различными психическими расстройствами. Распространенность психических расстройств среди больных хроническим гепатитом С составляет, по данным разных авторов, от 37 до 83% [1, 20, 24, 28, 29, 31, 33, 37, 53, 58, 59, 67].
Изменения психики при соматических и инфекционных болезнях всегда были объектом тщательного изучения, как важная составная часть клинической картины этих заболеваний. В первой половине
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
#
XX в. основное внимание уделялось соматогенным психозам, которые довольно часто встречались у больных вирусными гепатитами (ВГ). При тяжелом течении болезни наблюдались синдромы помраченного сознания, аффективные (депрессивные, маниакальные) и галлюцинаторно-бредовые психозы. Психотические нарушения при вирусном гепатите отмечались в различных периодах заболевания, всегда ухудшая прогноз [2, 8, 11].
Прогресс в области терапии хронических заболеваний печени неминуемо отразился и на психопатологических проявлениях, развивающихся у таких больных. Патоморфоз психических нарушений привел к тому, что на передний план вышли расстройства непсихотического уровня. Большинство исследователей указывают на то, что непсихотические нарушения всегда имеют место в клинике ВГ, даже если последние протекают без осложнений. Такие нарушения не считаются специфическими, но обнаруживается типичная психопатологическая симптоматика. Есть данные [11], что психические расстройства наблюдаются у больных со сниженной функциональной способностью печени, идут параллельно со степенью тяжести ВГ и бесследно исчезают после восстановления функции печени. По другому мнению [8], изменения психической деятельности являются не осложнениями течения болезни, а характерной составной частью клинической симптоматики ВГ; параллелизм между степенью желтухи и тяжестью нарушений психики отсутствует, при этом у ряда больных эти соотношения являются обратными. Отмечается возможность развития психических расстройств уже после исчезновения желтухи и нормализации печеночных функций [8, 11].
В последние годы все больше внимания уделяется исследованию аффективной патологии, нарушений когнитивных функций и расстройств психоорганического регистра, неврозоподобным состояниям у больных ВГ [1, 5, 6, 9, 24, 29, 37, 53, 59, 67]. В результатах проведенных исследований имеются значительные разногласия как относительно частоты возникновения психических расстройств, так и их качественной интерпретации. Причина такого расхождения может быть в том, что нарушения психической сферы при вирусных гепатитах изучали врачи разных специальностей - психиатры, инфекционисты, неврологи, терапевты, а также в том, что использовались различные критерии и психометрические методики для диагностики психических расстройств. Таким образом, имело место принципиальное различие методологических подходов к изучению этой проблемы. Кроме того, в поле зрения психиатров попадали, как правило, пациенты с выраженными, прежде всего психотическими, расстройствами, которые госпитализировались в психиатрическую больницу; в то же время легкие психопатологические проявления, наблюдавшие-
ся у больных инфекционных стационаров, обычно оставались без внимания врачей-инфекционистов.
При анализе данных литературы можно отметить, как мало внимания уделялось практической стороне проблемы - прогнозированию появления психических расстройств и их лечению. Между тем, по мнению большинства авторов, психические расстройства, и прежде всего депрессия, увеличивают как риск инфицирования вирусом гепатита С, так и тяжесть течения хронического гепатита, а при проведении противовирусного лечения повышают вероятность выхода из программы терапии [6, 9, 15, 23, 29, 67]. Универсальность негативного влияния депрессии на различные соматические заболевания объясняется несколькими факторами: нарушением психосоциального функционирования больных, снижением качества их жизни и ухудшением приверженности рекомендациям врачей, включая рекомендации по изменению образа жизни (диета, физическая нагрузка, отказ от вредных привычек и др.) и правильному применению лекарственных средств. Важную роль в ухудшении соматического состояния играют и биохимические изменения, наблюдающиеся при депрессии, - гиперкортизоне-мия, стимуляция симпатической нервной системы, нарушение функции тромбоцитов, иммунные нарушения, повышение продукции цитокинов и С-реак-тивного белка.
Наиболее типичным психопатологическим проявлением ХГС является депрессия. У нелеченных больных хроническим гепатитом С депрессивная симптоматика встречается в 35-67% случаев [1, 20, 24, 28, 29, 33, 37, 53, 59, 67]. Тем не менее до настоящего времени отсутствует единое мнение по поводу значимости различных факторов риска для развития депрессии у больных ХГС.
Многие исследователи в качестве фактора риска развития депрессии называют анамнез, отягощенный по психическим заболеваниям (в частности по аффективным расстройствам, алкоголизму, наркоманиям) [16, 19, 28, 33, 35, 39, 42, 46, 57]. Однако, по данным других авторов, эта тенденция не достигает уровня статистически достоверной [30, 51, 56].
Немаловажным в развитии депрессивных расстройств у больных ХГС, как и при других соматических заболеваниях, является психогенный фактор, т.е. осознание пациентом, что он болен тяжелым хроническим заболеванием, не имеющим способов полного излечения, с высокой вероятностью развития тяжелых и летальных осложнений (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома) [58, 59]. У больных ХГС присутствуют специфические психогении в виде самого известия об инфицирован-ности, а также момента узнавания о необходимости проведения противовирусной терапии.
N. Singh и соавт. [59], отмечая значительную долю психогенных депрессий у больных ХГС, объясняют это относительно молодым возрастом (самая высо-
24
Ю.Г. Тихонова, Д.И. Морозов, М.А. Кинкулькина, Н.Н. Иванец
кая распространенность приходится на третье и четвертое десятилетия жизни). Именно в этом возрасте, по мнению автора, субъективно тяжелей переносятся физическая слабость, повышенная утомляемость и сомнения в эффективности терапии [59].
В то же время N. Нопкаша и соавт. [30] в качестве единственного достоверного фактора риска развития депрессивной симптоматики у больных ХГС выделяют пожилой возраст [30].
Отсутствует единое мнение относительно тендерного аспекта проблемы. Есть данные, что при прочих равных условиях депрессивная симптоматика больше представлена у женщин [36], в других работах приводятся результаты, свидетельствующие об обратной зависимости [38].
Тяжесть депрессии, развивающаяся на фоне приема противовирусной терапии, зависит от исходного уровня депрессивной симптоматики по шкалам самооценки. Однако эта зависимость сохранялась только у пациентов с отягощенным психиатрическим анамнезом (преморбидные аффективные расстройства) [52, 57].
Неоднократно высказывались предположения о взаимосвязи депрессивных расстройств с активностью гепатита, однако большинство исследований это не подтверждает - какой-либо взаимосвязи между активностью АЛТ, АСТ, ЩФ и наличием депрессии не выявлено [6, 9, 53, 54].
В настоящее время нет единой точки зрения по вопросу патогенеза психических расстройств, наблюдаемых у больных хроническим гепатитом С до момента развития серьезной дисфункции печени.
Наиболее распространенной теорией возникновения депрессий сейчас является так называемая моноаминовая теория, которая основной причиной развития депрессии предполагает дисрегуляцию норадренергических и серотонинергических структур центральной нервной системы (ЦНС) [32, 55].
Результаты ряда исследований демонстрируют двунаправленное соотношение между цитокинами и моноаминергическими системами, причем некоторые из них могут быть непосредственно ответственны за возникновение депрессии [32, 44]. Известно, что для эндогенной депрессии характерны гиперфункция гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы (ГГАС), повышенные уровни глюкокортико-идов (особенно кортизола). Предполагается, что в механизмах активации ГГАС, следующей за физиологическим стрессом, возможно участие стрессор-ных нейротрансмиттеров, 5-гидрокситриптамина (5-ГТ) или норадреналина (НА). Стимуляция любой из этих нейротрасмиттерных систем завершается высвобождением кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ) из гипоталамуса, а затем адренокортикотроп-ного гормона (АКТГ) из передней доли гипофиза. Механизм активации ГГАС, следующей за физической травмой, включает высвобождение цито-кинов и цитокин-опосредованную стимуляцию КРГ.
Цитокины высвобождаются вследствие повреждения ткани и являются частью воспалительного (иммунного) ответа [47, 49, 66].
При повышении содержания кортизола в крови вследствие активации ГГАС появляется множество симптомов и поведенческих особенностей, характерных для депрессии. Это наглядно демонстрируется при синдроме Кушинга, при котором аффективные симптомы являются облигатными. Показано, что такие поведенческие эффекты возникают из-за связывания кортизола с ядерными рецепторами мозга, наиболее плотно расположенными в гиппо-кампе, что влечет за собой последующую активацию транскрипционной активности. Кортизол влияет на многие биологические и когнитивные процессы, включая сон, аппетит, либидо, энергичность, мотивацию, концентрацию внимания и память [32, 47, 60].
Имеются данные о непосредственном воздействии цитокинов на головной мозг. Большинство исследователей полагает, что гематоэнцефаличес-кий барьер защищает мозг от прямого попадания токсинов и воспалительных цитокинов и что они влияют на поверхностные структуры мозга и центростремительные вагусные волокна, инициируя выделение эндотелиальными клетками мозга и эпендимным эпителием противовоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлей-кин-1 (^-1), 1Ь2, ^-6) непосредственно в ЦНС [21]. В пределах мозга эти цитокины могут стимулировать синтез других цитокинов астроцитами, микроглией, тканевыми макрофагами, резидентными базофи-лами и (до некоторой степени) непосредственно нейронами [34]. Рецепторы цитокинов имеются в ЦНС, в свою очередь рецепторы для нейромедиато-ров были идентифицированы в лимфоидной ткани [49]. Это обеспечивает взаимодействие между ней-роэндокринной и иммунной системами.
Роль цитокинов в развитии депрессивного поведения при противовоспалительной реакции подтверждает опыт применения интерферонов в лечении больных ХГС [45, 46, 66]. Экзогенное введение цитокинов больным ХГС вызывает психологические и нейроэндокринные симптомы депрессии [17, 61]. Следует отметить, что эти симптомы возникают почти немедленно после применения цитоки-на и обычно исчезают вскоре после завершения лечения. Это позволяет предполагать, что именно цитокины являются причиной возникновения симптомов депрессии в подобных случаях. Кроме того, отмечается корреляция появления депрессии с повышением продукции ^-6, ^-8 и ^-10 и со снижением уровня дипептидпептидазы IV, катали-зирующией распад некоторых цитокинов и нейро-активных пептидов, которые модулируют действие Т-клеток в сыворотке крови [17].
Опытным путем были выявлены отличия в проявлении симптомов депрессии при использовании различных цитокинов. Так, в отличие от ^-1р,
Российский психиатрический журнал № 1, 2011
25
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
#
системный ^-2 оказывает незначительный эффект на функционирование ГГАС и не вызывает тревожность. Однако при применении системного ^-2 отмечались проявления ангедонии и ухудшение когнитивных процессов, включая кратковременную память [1, 45, 46].
В исследовании М. ЯоШегтипЛ [55] пациенты с меланхолией имели нормальное количество лейкоцитов и сниженную секрецию !Ь-1 и !Ь-2; пациенты без меланхолии - лейкоцитоз периферической крови и нормальный профиль цитокинов. Продукция ^-1р была неизменна во всех группах. При сравнении пациентов с «большой» депрессией и дистими-ей отметили, что уровни !Ь-1 были повышены только у пациентов с дистимией. Другое исследование показало, что сезонное аффективное расстройство было связано с активацией медиаторов воспаления и повышенными уровнями ^-6 [55].
Некоторые исследователи сообщают об отсутствии повышения маркеров активации иммунной системы у больных депрессией [26, 50]. Впрочем, получение отрицательных результатов в данном случае, возможно, является следствием терапии, проводимой обследуемым пациентам [50], или сложностей в измерении низкого уровня цитокинов. Последнее наиболее актуально для количественного определения ^-6 и фактора некроза опухолей [26], повышение уровней которых определяется при депрессиях, развивающихся на фоне проведения интерферонотерапии больных ХГС [50].
Результаты ряда исследований показали, что механизм развития интерферониндуцированной депрессии заключается в конкурентном метаболизме незаменимой аминокислоты триптофана индоламин-2,3-диоксигеназой и триптофан-диоксигеназой в хинолиновые кислоты [48, 53]. Повышение активности этих ферментов потенцируется введением интерферона. Было выявлено снижение концентрации триптофана и серотонина в крови и 5-оксииндолуксусной кислоты в моче и цереброспинальной жидкости больных ХГС с интер-ферониндуцированными депрессиями [53]. Кроме того, отмечается усиление действия транспортера серотонина, в результате чего синаптические концентрации серотонина уменьшаются [48]. Дефицит триптофана и гидрокситриптофана - предшественника нейромедиатора серотонина, отвечающего за состояние настроения, - ведет к постепенному истощению серотониновой системы в лимбических структурах головного мозга и развитию лекарственной депрессии, тревожности, нарушения памяти и внимания [17]. Именно заинтересованность серотонинового обмена в возникновении интерфе-рониндуцированной депрессии объясняет хороший результат при использовании селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) для лечения депрессии у пациентов с хроническим гепатитом С [20, 43]. Важно отметить, что 2-й
и 3-й генотипы вируса гепатита С, характеризующиеся самыми высокими результатами противовирусного лечения, одновременно являются факторами риска развития интерфероновой депрессии [18]. Предполагается, что это связано с повышенным расходованием триптофана еще до начала интер-феронотерапии вследствие большей по сравнению с генотипом 1 индукцией иммунной системы [27].
Ряд исследователей отметили связь развития психической патологии при применении интерферона с наличием у больных генетической аллели аполипопротеина E е-4. У пациентов с е-4 аллелем имеется более высокая вероятность возникновения аффективной и когнитивной патологии [25, 41, 62, 22]. Аполипопротеин E-e - основной белок, принимающий участие в транспортировании сложных эфиров холестерина и липидов в головном мозге [25]. При применении интерферона продукция IL-1, IL-2 и фактора некроза опухоли вызывает резкое повышение уровня циклооксигеназы-2, что в свою очередь связано с увеличением активных радикалов кислорода, которые могут повредить липиды, белок и ДНК [62]. В исследовании, изучающем соотношения между психологическим стрессом и аффективным расстройством, носители e-4 аллели по-другому отвечали на психотравмирующее воздействие, нежели индивидуумы без e-4 аллели [22], однако связь генотипов аполипопротеина E с собственно депрессией остается спорной. В большинстве исследований показано, что связь аполипопротеина E с депрессией вторична по отношению к ухудшению когнитивных функций у предрасположенного e-4 носителя аллели. Специфические психопатологические симптомы, наиболее значимо связанные с e-4 аллелем аполипопротеина E, -это гнев, раздражительность, вспыльчивость, тревожность, эмоциональная лабильность, а также другие симптомы, не входящие в структуру типичной депрессии [25].
В исследованиях последних лет все больше внимания уделяется возможности непосредственного воздействия вируса гепатита С на ЦНС. Одно из подтверждений этому авторы находят в наличии в клинической картине у более чем половины больных вирусным гепатитом С, независимо от активности гепатита и стадии фиброза печени, астенической симптоматики, нарушений когнитивных функций, снижения памяти. Даже после успешного проведения антивирусной терапии астения сохраняется у приблизительно одной трети пациентов. Психометрические исследования показали наличие дефицита внимания и способности вербального обучения как особенности больных хроническим гепатитом С с нормальной функцией печени [63, 64].
С помощью ядерно-магнитного резонанса выявлено изменение содержания N-ацетиласпартата и креатина в базальных ганглиях, белом веществе и лобной коре больных ХГС. При посмертном исследо-
26
Ю.Г. Тихонова, Д.И. Морозов, М.А. Кинкулькина, Н.Н. Иванец
вании больных ХГС обнаружено наличие Н^ РНК в мозговой ткани и ликворе. При этом отмечено, что генотипы вируса, найденные в мозговой ткани, отличаются от таковых в печени и совпадают с генотипами, найденными в лимфатической ткани. Известно, что вирус гепатита С не строго гепатотропен и может реплицироваться в лейкоцитах, включая моноциты и макрофаги. Таким образом, эти мононуклеарные тела обеспечивают доступ вирусу гепатита С в ЦНС [40]. По предположению исследователей, основной целью вируса в ЦНС является микроглия, особенно астроглиальные клетки. Неспецифическое воспаление и нарушение метаболизма инфицированных клеток могут играть роль в патогенезе психических нарушений, наблюдаемых у больных хроническим гепатитом С [24, 54, 64].
Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что до настоящего времени отсутс-
твует согласие исследователей в отношении как частоты возникновения психических расстройств у больных хроническим гепатитом С, так и их психопатологической квалификации. Нет достаточной ясности в вопросах соотношения психических расстройств и основного соматического заболевания, а также генеза депрессивных расстройств у больных ХГС. Нет единого мнения о значимости тех или иных факторов риска для развития депрессий у больных ХГС. Не определена роль интерферона в развитии психопатологической симптоматики, а также значимость различных факторов риска для развития интерферониндуцированной депрессии. Получение результатов, которые позволят ответить на перечисленные выше вопросы, является важной задачей современной медицины. В этой связи проведение дальнейших исследований по данной проблеме представляет несомненный интерес.
Сведения об авторах
ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России»:
Тихонова Юлия Гулямовна - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры психиатрии и медицинской психологии
Морозов Дмитрий Игоревич - аспирант кафедры психиатрии и медицинской психологии Кинкулькина Марина Аркадьевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры психиатрии и медицинской психологии E-mail: [email protected]
Иванец Николай Николаевич - член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой психиатрии и медицинской психологии E-mail: [email protected]
Литература
1. Бабкин Д.И. Психические нарушения у больных хроническими диффузными заболеваниями печени: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 2001.
2. ГалантИ.Б. Гепатоцеребральные заболевания в психиатрическом освещении. - Хабаровск, 1946. - 52 с.
3. Данные Федерального центра Госсанэпиднадзора МЗ РФ, 2000.
4. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологи-ческая характеристика, течение, лечение: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2000.
5. Канищев А.В. Непсихотические расстройства психической сферы у больных вирусными гепатитами (клиника, диагностика, принципы психотерапии): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Харьков, 2004. - 22 с.
6. Кинкулькина М.А., Морозов А.О. Депрессии при противовирусной терапии хронических гепатитов: опыт применения коаксила // Психиатрия и психофармакотер. - 2003. - Т. 5, № 5. - С. 198-200.
7. Краснов В.Н. Депрессии в общей медицинской практике // Психиатрия и психофармакотер. - 2002. - № 5. - С. 181-183.
Российский психиатрический журнал № 1, 2011
8. Молохов А. Н. О церебральных расстройствах при эпидемическом гепатите (болезни Боткина) // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1958. - Т. 58, вып. 3. -С. 264-268.
9. МорозовА.О. Депрессии у больных хроническим вирусным гепатитом С, получающих противовирусную терапию: Дис. . канд. мед. наук. - М., 2006.
10. Мухин Н.А, Апросина З.Г, Серов В.В. Хронические вирусные гепатиты - от этиологии к лечению. - М.: Русский врач, 2004.
11. Невзорова Т.к., Коканбаева Р.Ф. О психических изменениях при болезни Боткина (эпидемическом гепатите) // Журн. невропатол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 1955. - Т. 55, вып. 8. - С. 561-565.
12. Угрюмов Б.Л., Андрейчин М.А. Астенический синдром при вирусном гепатите // Врач. дело. - 1979. - № 2. -С. 106-110.
13. Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Современная терапия хронического вирусного гепатита C // Рус. мед. журн. - 2002. -Т. 10, № 16. - С. 694-696.
27
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
#
14. Anisman H, Kokkinidis L, Meralí Z. Further evidence for the depressive effects of cytokines: Anhedonia and neurochemical changes // Brain Behav. Immun. - 2002. - Vol. 16, N 5. -P. 544.
15. Balasubramanian S, Prosser C.C., Ransibrahmanakul K. et al. Treatment of hepatitis B and C co-infection in schizoaffective disorder // Oxford Journals. - Vol. 98, N 10. - P. 774-775.
16. Booth J.L., O'Grady J., Neuberger J. Clinical guidelines on the management of hepatitis C // Gut. - 2001. - Vol. 49, suppl. 1. -P. 1-21.
17. Capuron L, Lamarque D., Dantzer R. et al. Attentional and mnemonic deficits associated with infectious disease in humans // Psychol. Med. - 1999. - Vol. 29. - P. 291-297.
18. Castellvi P., Diez-Quevedo C, Miquel M. et al. Incidence and predictive factors of psychiatric disorders before and during treatment of chronic hepatitis C with pegylate-d IFNa-2a and ribavirin: prospective study // J. Hepatol. - 2006. - Vol. 44, N 2, suppl. 1, A. - P. 569.
19. Crone C, Gabriel G.M., Wise T.N. Managing the neuropsychiatry side effects of interferon-based therapy for hepatitis C // Cleve. Clin. J. Med. - 2004. - Vol. 71, suppl. 3. - P. 27-32.
20. Dieperink E, Willenbring M., Ho S.B. Neuropsychiatric symptoms associated with hepatitis C and interferon alpha: a review // Am. J. Psychiatry. - 2000. - Vol. 157. - P. 867-876.
21. Ek M., Engblom D., Saha S. et al. Pathway across the blood-brain barrier // Nature. -2001. - Vol. 410. - P. 430-431.
22. Gallagher-Thompson D., O'Hara R., Simmons A. et al. Apolipoprotein E epsilon4 allele affects the relationship between stress and depression in caregivers of patients with Alzheimer's disease // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. - 2001. -Vol. 14. - P. 115-119.
23. Geppert C., Arora S. The evolution of hepatitis C treatment in patients with psychiatric disorders // Hepatology. - 2007. -Vol. 46. - Issue 4. - P. 957-959.
24. Giunta B, Somboonwit C, Nikolic W.V. et al. Psychiatric implications of hepatitis-C infection // Crit. Rev. Neurobiol. -2007. - Vol. 19, N 2-3. - P. 79-118.
25. Gochee J.W. Association Between Apolipoprotein E [epsilon]4 and Neuropsychiatric Symptoms During Interferon [alpha] Treatment for Chronic Hepatitis C // Psychosomatics. - 2004. -Vol. 45, N 1. - P. 49-57.
26. Haack M, Hinze Selch D, Fenzel T. et al. Plasma levels of cyto-kines and soluble cytokine receptors in psychiatric patients upon hospital admission: effects of confounding factors and diagnosis // J. Psychiatr. Res. - 1999. - Vol. 33. - P. 407-418.
27. Hadlock K.G., Gish R., Rowe J. et al. Cross-reactivity and clinical impact of the antibody response to hepatitis C virus second envelope glycoprotein (E2) // J. Med. Virol. - 2001. - Vol. 65, N 1. - P. 23-29.
28. Hauser P., Soler R., Reed S. et al. Prophylactic treatment of depression induced by interferon-alpha // Psychosomatics. -2000. - Vol. 41. - P. 439-441.
29. Hilsabeck R.C., Hassanein T.I., Carlson M.D. et al. Cognitive functioning and psychiatric symptomatology in patients with chronic hepatitis C // J. Int. Neuropsychol. Soc. - 2003. -Vol. 9. - P. 847-854.
30. Horikawa N, Yamazaki T, Izumi N. et al. Incidence and clinical course of major depression in patients with chronic hepatitis
type C undergoing interferon-alpha therapy: a prospective study // Gen. Hosp. Psychiatry. - 2003. - Vol. 25, N 1. -P. 34-38.
31. Hunt C.M., Dominitz J.A., Bute B.P. et al. Effect of interferon-treatment on chronic hepatitis C on health-related quality of life // Dig. Dis. Sci. - 1997. - Vol. 42. - P. 2482-2486.
32. Iserson K.V. Depression in medical illness: the role of the immune system // West. J. Med. - 2000. - Vol. 173, N 5. -P. 333-336.
33. Johnson M.E., Fisher D.G., Fenaughty A. Hepatitis C virus and depression in drug users // Am. J. Gastroenterol. - 1998. -Vol. 93. - P. 785-789.
34. Kirkwood K.M., Bender C, Agarwala S. et al. Mechanisms and management of toxicities associated with high-dose Interferon alfa-2b therapy // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. -P. 3703-3718.
35. Kontorinis N, Agarwa K. Current Status of the Use of Growth Factors and Other Adjuvant Medications in Patients Receiving Peginterferon and Ribavirin // Reviews in Gastroenterological Disorders. - 2004. - Vol. 4, suppl. 1. - P. 39-47.
36. Koskinas J., Merkouraki P., Manesis E. et al. Assessment of depression in patients with chronic hepatitis: effect of interferon treatment // Dig Dis. - 2002. - Vol. 20, N 3-4. -P. 284-288.
37. Kraus M.R., Schafer A, Csef H. et al. Emotional state, coping-styles, and somatic variables in patients with chronic hepatitis C // Psychosomatics. - 2000. - Vol. 41. - P. 377-384.
38. Laguno M., Blanch J., Murillas J. et al. Depressive symptoms after initiation of interferon therapy in human immunodeficiency virus-infected patients with chronic hepatitis C // Antivir. Ther. -2004. - Vol. 9, N 6. - P. 905-909.
39. Lang J.P., MichelL., Halleguen O. Treatment of affective disorder in hepatitis C. A prospective study in 50 patients // Ann. Med. Interne (Paris). - 2002. - Vol. 153, N 7, suppl. - P. 2S22-30.
40. Laskus T, Radkowski M, Adair D.M. et al. Emerging evidence of hepatitis C virus neuroinvasion // AIDS. - 2005. - Vol. 19, suppl. 3. - P. S140-144.
41. Lichtman S.W., Seliger G, Tycko B et al. Apolipoprotein E and functional recovery from brain injury following postacute rehabilitation // Neurology. - 2000. - Vol. 55. - P. 1536-1539.
42. Loftis J.M., Hauser P. Comanagement of depression and HCV treatment // Psychiatr. Ann. - 2003. - Vol. 33. - P. 385-391.
43. Maes M., Song C., Lin A.H. et al. Negative immunoreg-ulatory effects of antidepressants: inhibition of inter-feron-gamma and stimulation of interleukin-10 secretion // Neuropsychopharmacology. - 1999. - Vol. 20. - P. 370-379.
44. Maier S.F., Watkins L.R. Cytokines for psychologists: Implications of bidirectional immune-tobrain communication for understanding behavior, mood, and cognition // Psychol. Rev. - 1998. - Vol. 105. - P. 83-107.
45. Meyers C.A., Valentine A.D. Neurologic and psychiatric adverse effects of immunological therapy // CNS Drugs. - 1995. -Vol. 3. - P. 56-68.
46. Meyers C.A. Mood and cognitive disorders in cancer patients receiving cytokine therapy // Adv. Exp. Med. Biol. - 1999. -Vol. 461. - P. 75-81.
47. Miller G.E. How Does Stress Get Inside the Body to Influence Depression? Some Answers from the Perspective of Behavioral
28
Ю.Г. Тихонова, Д.И. Морозов, М.А. Кинкулькина, Н.Н. Иванец
Immunology Cognitive and Affective Neuroscience of Appoaches of Psychopathology. - New York: Oxford University Press, 30 р.
48. Morikawa O, Sakai N, Obara H. et al. Effects of interferonalpha, interferon-gamma and cAMP on the transcriptional regulation of the serotonin transporter // Eur. J. Pharmacol. -1998. - Vol. 349. - P. 317-324.
49. Mulla A, Buckingham J.C. Regulation of the hypothalamopi-tuitary-adrenal axis by cytokines // Baillieres Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 13. - P. 503-521.
50. Natelson B.H., Denny T, Zhou X.D. et al. Is depression associated with immune activation? // J. Affect. Disord. - 1999. -Vol. 53. - P. 179-184.
51. Pariante C.M., Orru M.G., Baita A. et al. Treatment with interferon-alpha in patients with chronic hepatitis and mood or anxiety disorders // Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 131-132.
52. Raison C.L., Borisov A.S., Broadwell S.D. et al. Depression during pegylated interferon-alpha plus ribavirin therapy: prevalence and prediction // J. Clin. Psychiatry. - 2005. - Vol. 66, N 1. - P. 41-48.
53. Romanciuc I. Хронические гепатиты в психосоматическом аспекте: Дис. ... д-ра мед. наук. - Бухарест, 2005.
54. Rothenhausler H.B., Scherr M., Putz-Bankuti C. et al. The relationship between emotional distress, cognitive performance and health - related quality of life in patients with hepatitis C prior to antiviral treatment // Fortschr. Neurol. Psychiatr. -2009. - Vol. 77, N 8. - P. 457-463.
55. Rothermundt M, Arolt V., Fenker J. et al. Inflammatory markers in major depression and melancholia // J. Affect. Disord. -2001b. - Vol. 63. - P. 93-102.
56. Schaefer M., Schmidt F., Folwaczny C. et al. Adherence and mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa and ribavirin in psychiatric risk groups // Hepatology. -2003. - Vol. 37, N 2. - P. 443-451.
57. Schaefer M, Schwaiger M, Garkisch AS. et al. Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C // J. Hepatol. - 2005. -Vol. 42, N 6. - P. 793-798.
58. Scott L.J., Perry C.M. Interferon-alpha-2b plus interferon: a review of its use in the management of chronic hepatitis C // Drugs. - 2002. - Vol. 62, N 5. - P. 507-556.
59. Singh N, Gayowski T, Wagener M.M. et al. Vulnerability to psychologic distress and depression in patients with end-stage liver disease due to hepatitis C virus // Clin. Transplant. - 1997. -Vol. 11. - P. 406-411.
60. Spangelo B.L., Judd A.M., Call G.B. et al. Role of the cytokines in the hypothalamic-pituitary-adrenal and gonadal axes // Neuroimmunomodulation. - 1995. - Vol. 2. - P. 299-312.
61. Valentine A.D., Meyers C.A., Kling M.A. et al. Mood and cognitive side effects of interferon-alpha therapy // Semin. Oncol. -1998. - Vol. 25. - P. 39-47.
62. Vane J.R., Bakhle Y.S., Bolting R.M. Cyclooxygenases 1 and 2 // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 1998. - Vol. 38. - P. 97-120.
63. Weissenborn K., Tryc A.B., Heeren M. et al. Hepatitis C virus infection and the brain // Metab. Brain Dis. - 2009. - Vol. 24, N 1. - P. 197-210.
64. Wilkinson J., Radkowski M, Laskus T. Hepatitis C virus neuroinvasion: identification of infected cells // J. Virol. - 2009. -Vol. 83, N 3. - P. 1312-1319.
65. World health organization. Global surveillance and control of hepatitis C // J. Viral Hepatitis. - 1999. - Vol. 6. - P. 35-47.
66. Yirmiya R. Behavioral and psychological effects of immune activation: implications for «depression due to a general medical condition» // Curr. Opin. Psychiatry. - 1997. - Vol. 10. - P. 470-476.
67. Yovtcheva S.P., Rifai M.A., Moles J.K. et al. Psychiatric comorbidity among hepatitis C-positive patients // Psychosomatics. - 2001. - Vol. 42. - P. 411-415.
