CC BY
29
Орипнальш дocлiдження I
Original Researches
БОЛЬ.
СУСТАВЫ.
ПОЗВОНОЧНИК
УДК616.314.17-008.1-085.242 DOI: 10.22141/2224-1507.7.3.2017.116864
Ком'каренко Ю.1.1, ВеликийМ.М.2, АпуховськаЛ.1.2
1Нацональний медичний унверситет ¡м. О.О. Богомольця, м. КиУв, УкраУна 21нститут óíoxímüím. О.В. Палладна НАН УкраУни, м. КиУв, УкраУна
Дефщит вйтамшу D3 та його роль у розвитку метаболйчних порушень
For cite: Bol, Sustavy, Pozvonochnik. 2017;7(3):102-108. doi: 10.22141/2224-1507.7.3.2017.116864
Резюме. Подано дат про вплив втамшу на кальцм-фосфорний i вуглеводний обмши, а також на функци ональну активысть р-кл^ин пщшлунковоТ залози на тл D-гiповiтамiнозу та при експериментальному дiабетi в мишей. Описано деяк механiзми порушення обмiну вiтамiну D3 i результати його клiнiчного застосування в пафвн^в iз цукровим дiабетом 1-го i 2-го типу.
Ключовi слова: D-гiповiтамiноз; вуглеводний обмiн; експериментальний дiабет; D-дефiцит при цукровому дiабетi 1-го i 2-го типу
Дефщит вггамшу D e зaгaльною тa достaтньо по-ширеною проблемою, що мae вирaженi клiнiчнi нaслiдки (рис. 1). 3a дaними популяцiйних досль джень (Поворознюк В.В., 2012), у 95,4 % мселення Укрaïни ютотно пiдвищенi ризики втрaти кiстковоï мaси i усклaднень, пов'язaних iз дефщитом вггамь ну D, у 81,8 % спостерiгaeться дефiцит вiтaмiну D, у 13,6 % — його недостaтнiсть, у 4,6 % — нормaльнi погазники.
Норма 4,6 %
У 95,4 % нaceлeння yKpa'1'ни icтoтнo пiдвищeнi ризики втpaти кicткoвoÏ Ma™ 'ycклaднeнь, пoв'язaниx i3 дeфiцитoм выкину D3
Рисунок 1. Дефщит втамну D в УкраУш (популяцшш досл'дження)
3aгaльновизнaний кгасичний ефект вггамшу D3 в оргaнiзмi — це шдтримта рiвня кaльцiю (Ca) тa фосфору (Р) у сировaтцi кровi у вузьких фiзiологiч-них межaх, що зaбезпечуe нормaльне функцiонувaн-ня ушх оргaнiв тa ткaнин.
Трaдицiйнa хaрaктеристикa вiтaмiну D3 як гормо-нa — регуляторa мiнерaльного обмшу остaннiм 4a-
сом доповнилась новими даними [1], що дозволили суттево змшити погляд на фiзiологiчну роль цього вггамшу (рис. 2).
Вщкриття рецепторiв до гормонально-активних форм вггамшу D3 та 1х синтезу у нетрадицшних для цього вiтамiну кштинах рiзних органiв та тканин пе-редбачае бiльш широкий спектр його фiзiологiчного ефекту [2].
Розглядаються два мехашзми впливу вiтамiну D3 на фiзiологiчнi процеси: рiвнi геному та негеномш ефекти. На рiвнi геному метаболии вiтамiну D3 про-являють фiзiологiчний ефект шляхом, близьким до дп стеро'1дних гормонiв [3]. Другий механiзм дп вь тамiну D3 виявляеться через вплив на мембрану кль тини.
Було продемонстровано, що холекальциферол прямо або опосередковано регулюе синтез лшщв, бiлкiв, гормонiв, рецепторних бшшв. Установлено, що вiтамiн D3 бере участь у пролiферацil й дифе-ренщацп клiтин багатьох органiв i тканин, у про-цесах модуляцп iмунноl вiдповiдi, функцюнально! активностi серцево-судинно'1 системи, шлунко-во-кишкового тракту, клгган м'язово'1 тканини [4]. Враховуючи, що вггамш D3 бере участь у регуляцп багатьох фiзiологiчних процесiв в оргашзм^ його препарати широко застосовують для профiлактики та лiкування не тшьки порушень мiнерального обмшу. Так, отриманi позитивнi ефекти вщ лiкування холекальциферолом та його активними метаболь тами iмунодефiцитних станiв, анемп, цукрового дiабету (ЦД), рiзних патолопчних станiв печiнки,
© «Бiль. Суглоби. Хребет», 2017 © «Pain. Joints. Spine», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп': Комкаренко Юлiя 1горевна, доктор медичиних наук, професор, Нацюнальний медичний унiверситет iMeHi О.О. Богомольця, бульв. Т. Шевченка, 13, м. КиТв, 02000, Украина; e-mail: redact@i.ua
For correspondence: Y. Komisarenko, MD, PhD, Professor, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: redact@i.ua
Захисна
Пролiферацiя i диференцiацiя клiтин
Обмш речовин
О
Мiнеральний обмiн
Синтез лш^в
Вуглеводний обмiн
Синтез бшмв
Синтез гормонiв, ферментiв
Регулящя функцм органiв та систем
1мунна система
Репродуктивна
Нирки, печшка
Шлунково-кишковий тракт
Серцево-судинна система
Нервова, м'язова системи тощо
Рисунок2. Ф'вюлог'чнароль в'тамшу й
Рисунок3. Експериментальна частина:й-гтовтам'шоз
шлунково-кишкового тракту, серцево-судинно1 системи, туберкульозу, злояшсних пухлин молочних залоз та кишечника тощо.
Розширення уявлення про роль вггамшу D3 стало результатом вщкриття рецепторних бiлкiв у клiтинах оргашв та тканин, не залучених до мшерального об-мiну та обмшу вiтамiну, а також можливостi синтезу активних метаболтв вiтамiну D3 цими клгганами. Наявнiсть таких рецепторiв була показано, зокрема, у Р-клгганах шдшлунково! залози, що дозволяе роз-глядати 1х як клiтини-мiшенi для вггамшу D3 [5].
На роль вггамшу D3 у здiйсненнi функцiй шдшлунково'1 залози вказують iндукованi 1,25-дип-дрохолекальциферолом (1,25(OH)2D3) морфологiчнi змiни P-клггин з одночасним пiдвищенням 1'х активности а також наявнiсть високоафшного рецептора, що локалiзуеться в ядрах P-клггин шдшлунково! залози. При внутршньочеревному введеннi щурам [3H]-1,25(OH)2D3 чи шкубацп острiвцiв шдшлунко-во'1 залози з дипдроксиметаболггом вiтамiну D3 у до-слiдах in vitro мика концентруеться в ядрах P-клiтин у ктькосп 400 нмоль/мг ДНК. При цьому здатшсть накопичувати 1,25(OH)2D3 мають тiльки клiтини, що мiстять шсулш, тобто P-клiтини, але не клггани, якi мiстять глюкагон чи соматостатин [6]. Характерним е те, що 1,25(OH)2D3 зв'язуеться як iз клгганами, що
розвиваються, так i з зртими P-кпiтинами острiвце-во1 тканини шдшлунково'1 залози, що узгоджуеться з участю гормона в пролiферацií та диференцшванш цих клiтин, а також регуляцп 1х функцюнально'1 активность Тому порушення забезпечення органiзму активними метаболггами вiтамiну D3 може бути од-нiею з основних причин змши рiвноваги мiж проце-сами деструкцп P-клiтин та здатнiстю 1х регенерува-ти, що призведе до ктькюного зменшення P-клiтин шдшлунково'1 залози, а це, як вщомо, лежить в осно-вi розвитку дiабету типу 1.
Крiм даних про вплив гормонально-активних форм вiтамiну D3 на процеси пролiферацií та дифе-ренцiювання, велике значення мають вщомосп про змiну рiзних функцiональних властивостей цих кль тин пiд впливом зазначених метаболтв. Першим етапом тако1 дп е зв'язування 1,25(ОН)2D3 iз рецеп-торними бiлками P-клiтин. Утворений гормон-ре-цепторний комплекс переноситься в ядро клггани та вступае у взаемодш з певними дiлянками молекули ДНК. Результатом ше'1 взаемодп е бюсинтез нових молекул мРНК та трансляцп вiдповiдних бiлкiв, що беруть участь у гормональнш вiдповiдi [6].
В експеримент доведено, що 1,25(ОН)^3 регу-люе рiвень глюкози в кровь Одноразове введення його щурам, позбавленим вггамшу D, шдвищуе 1х
300
§ 260
200
2 160
100
8 60
250
= 200
150
100
50
Глюкозотолерантний тест
Збiльшення на 80 %
0 16 30 46 60 час, хв
/Г
-■-
Зменшення на 46 %
1 1 1 1 1
0 16 Контроль -I
30
46
60
час, хв
D -пповпамшоз
D,-rin0BiTaMiH03 + D,
16
14
12
f 10 л о м
,м 8
а
оз
а 6
Введення л^увально'Т дози BiTaMiHy D веде до норм^зацп рiвня глюкози та € наслщком пiдвищення секрецп iнсулiну
Контроль
D-пповггамшоз
Контроль
D-пповггамшоз
Рисунок4. Показники вуглеводного обмшу при й-г'товтамтозi
4
2
0
0
D3-гiповiтамiноз + D3
7
6
5
4
3
2
0
0
D-гтовггамшоз + D3
толерантшсть до глюкози та збiльшуе секрецш ш-сулiну. Подальшi дослiдження в цьому напрямку показали, що нормаизащя толерантност до глюкози вщбуваеться достатньо швидко та в дозозалежнш манерi. Ефект 1,25(ОН)2D3 досягае максимуму через 3 години шсля його введення та знижуеться при збшьшеш його дози.
Дещо по-шшому проявляють свою дiю iншi метаболии вггамшу D3: 25-гiдроксихолекальциферол (25ОНD3) та 24,25-дигiдроксихолекальциферол (24,25(ОН)2D3). При введенш хворим iз дефiцитом вiтамiну D цi метаболiти, не змiнюючи толерантнос-тi до глюкози, призводили до нормалiзацií секреци iнсулiну та часткового пригшчення секреци глюка-гону [1].
З урахуванням суттевого впливу вггамшу D3 на вуглеводний обмiн, ризики виникнення ЦД 1-го та 2-го типу та метаболiчного синдрому в оаб iз дефiцитом вiтамiну D3 нам було цiкаво з'ясувати можливост прiоритетного впливу вiтамiну D3 або рiвня кальщемп на стан вуглеводного обмшу з метою визначення подальшо'1 тактики запобпання ризикам порушення вуглеводного обмiну рiзного ступеня. Дослщження проводили на щурах iз ма-сою 70 ± 5 г, яких протягом двох мюящв утримували на D-гiповiтамiнозному рацiонi зi збалансованим вмютом кальцiю (1,2 %) та фосфору (0,7 %) зпдно з ГОСТом 11222-65. Контрольнш групi тварин протягом усього часу дослщження вводили фiзiологiчну дозу вiтамiну D3 (40 МО).
Рисунок5. Вплив кальцю на вм'кт глюкози та тсул'ту при й-г'шовтамшоз'! Примтки: А — вплив д'кти з додатковим введенням м'>-нерального компонента на вм'кт глюкози та шсулшу при й-гтовтамтозЬ Б — д'кта з додатковим введенням м'>-неральних компонент '¡в в ¡жу тварин призводила до нор-мал'>зацП р'вня кальцю; В — нормал'зац'я р'вня кальцЮ не сприяла в'рог'дному зниженню р'вня глюкози та пдвищен-ню вмсту шсул'шу.
25(ОН)Р,
100
90
80
70
= 60 а
| 50 с 40 30 20 10 0
Контроль
Дiaбет, 30-та доба Дiабет + 80 МО вггамшу Р3
Глюкоза
Контроль
Дiабет, 30-та доба
Дiабет, 60-та доба
Дiабет + 80 МО вггамшу Р3
I нсул!н
I -
Контроль
Дiабет, 30-та доба
Дiабет, 60-та доба
Дiабет + 80 МО вiтамiну Р3
- Експериментальний ЦД супроводжуеться в1ропдним значним (в 3 рази) зниженням р1вня 25(ОН^3, збтьшенням у 7,5 раза глюкози та зниженням у 4,5 раза р1вня ¡нсулшу
- Застосування замкноТ терапй' втамшом D3 веде до зниження глюкози у 2,6 раза та збтьшення ¡нсулшу в 3,6 раза
Рисунок6. Експериментальний цукровий д'шбет. Вплив р'вня в'тамшу й3 на вуглеводний обмн
Результати дослiджень свiдчать (рис. 3), що в гру-ni щурiв, як утримувались на D-rin0BiTaMiH03H0My рацiонi, дiагностувались гiпокальцieмiя та гшофос-фатемiя внаслщок зниження вмiсту 250HD3. При цьому введення лкувально!' дози вiтамiну D3 нор-малiзувало забезпеченiсть органiзму мшеральними компонентами та 250HD3.
У цих групах тварин визначали рiвень глюкози та шсулшу в сироватш кровi (рис. 4). Як видно
Глкований гемоглобiн
% 12
4 -
2
0 4
Недостатшсть 25(ОН)Р3
Дефiцит 25(ОН)Р,
Глiкемiя натще
0
Недостатшсть 25(ОН)Р3
Дефiцит 25(ОН)Р,
Постпрандiальна плкеми
8 -
2
Недостатнiсть 25(ОН)Р3
ЦД1
Дефiцит 25(ОН)Р3 ЦД2
- Низьке забезпечення opraHi3My BÎTaMÎHOM D3 хворих i3 ЦД як 1-го, так i 2-го типу вщповщае декомпенсованому ЦД
- Чим нижчий piBeHb 25(OH)D3, тим вищi показники глюемм, зростаючий дефiцит вiтамiну D3 веде до стшкого порушення вуглеводного обм^у
Рисунок7. Вплив бракузабезпеченост'1 втамном D3 на вуглеводний обмш
з наведених даних, у тварин, що утримувались на D-гiповiтамiнознiй дieтi, бшьше шж у два рази шд-вищувався рiвень глюкози в сироватщ кровi й на 30 % знижувався рiвень iнсулiну. У груш, що отри-мувала лшувальну дозу вiтамiну D3, дослiднi показники значно покращувались. Тобто отримаш результати свiдчать, що синтез шсулшу залежить вщ забезпеченостi органiзму вггамшом D3. З метою пiдтримання даного висновку в цих групах тварин проводили тест толерантност до глюкози (рис. 4). У результат у тварин iз D-гiповiтамiнозом у точщ максимуму рiвень глюкози пiдвищувався на 80 % i навпъ через 60 хвилин не досягав первинного рiв-ня. У контрольнш груш й груш, що отримувала лшувальш дози вiтамiну D3, характер глiкемiчноï криво!' був однаковим. У зазначених групах щурiв у наведенi термши визначали рiвень iнсулiну в си-роватцi кровi (рис. 4). Як видно з наведених даних, у тварин iз D-гiповiтамiнозом шк iнсулiновоï секрецй в точцi максимуму пригшчувався на 46 % порiвняно з його рiвнем у тварин, що одержували вггамш D3. Низький вмют iнсулiну в сироватцi кро-вi корелював iз високим рiвнем глюкози в тварин дано1 групи в цей перюд. Таким чином, отримаш нами результати яскраво свщчать про те, що в тварин iз D-гiповiтамiнозом порушуеться обмш вугле-водiв.
Регулятором секрецй' шсулшу може бути змшен-ня вмюту кальцiю та неорганiчного фосфору в орга-нiзмi. Вiдомо, що гiпофосфатемiя iнгiбуe функцю-нальну активнiсть шдшлунково'1' залози. Однак данi лiтератури свщчать про те, що введення 1,25(OH)2D3 у кiлькостi 0,26 пмоль вщновлюе секрецiю iнсулiну без змiн рiвня неорганiчного фосфору [1].
З метою визначення можливост впливу кальцiю на вуглеводний обмш i секрецш шсулшу щурiв iз D-гiповiтамiнозом утримували протягом 10 дшв на збагаченiй кальшем та фосфором дieтi. Як видно з наведених даних, утримання тварин на дieтi з додатковим введенням мшеральних компоненпв (1,4 % кальцш та 0,8 % фосфору) нормалiзуe рiвень кальцiю в сироватш кровi, але це не сприяe вiрогiд-ному зниженню глюкози та шдвищенню вмiсту ш-сулiну. Отримаш результати дають можливiсть при-пустити, що тшьки рiвень кальцiю в сироватш кровi не регулюe секрецш шсулшу та толерантшсть до глюкози (рис. 5). Отримаш нами даш свщчать про те, що недостатшсть забезпечення оргашзму виа-мiном D3 супроводжуeться порушенням вуглеводного обмшу, а саме шдвищенням рiвня глюкози, зниженням шсулшу, що корелк^ зi зниженням рiв-ня 25(OH)D3.
Наступш нашi дослiдження зi щурами на rai екс-периментального ЦД продемонстрували, що дане захворювання супроводжуeться вiрогiдним значним (в 3 рази) зниженням рiвня 25(OH)D3, збiльшенням у 7,5 раза глюкози та зниженням у 4,5 раза рiвня ш-сулшу (рис. 6), а застосування замюно!' терапп' вь тамiном D3 веде до зниження глюкози у 2,6 раза та збтьшення шсулшу в 3,6 раза.
10
8
6 -
12
10
8
6
4
2
16
14
12
10
6
4
0
Чинники: стать, вiк, антропометричнi данi, ступшь тяжкостi та тривалiсть ЦД, сезоннкть
] 1-го
типу
60 50
40 -30 -20 -10 -0
26
ЦД 2-го типу 80 т
70 --
I 60 -а 50 ---30 --| 20 --
2 10 -0
У = 135,1 - 3,15*Х к2 = 0,56, р = 0,0001
27
28
29 1МТ
30
У = 80,6 - 1,09*Х К2 = 0,23, р = 0,008
-+-
-+-
-+-
-+-
-+-
-+-
-+-
-+-
-+-
ч
25 27 29 31
33 35 37 39 41 1МТ
43 45
Стать: рiвень вiтамiну у жiнок вищий, нiж у чоловшв, за ЦД як 1-го, так i 2-го типу; 44,5 % жшок та 62,5 % чоловшв мали дефiцит вiтамiну й (рiзниця 18 %)
50
.а
§ 45 40
СИ
1 35
га
2 30
Хворi з дефщитом вгтамшу Р
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Мкяш
70
I 65
=„60 СИ
1 55 а
£ 50
Хворi з дефщитом вгтамшу Р
Ж
5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
— Ступшь тяжкост
_ ■ Середшй
I— ■ Тяжкий
1-го типу
2-го типу
Рисунок8. Вплив р'>зних чинник'ш на стан забезпечення втамном й хворихна ЦД 1-го та 2-го типу
Рисунок9. Алгоритм скриннгу талкування пац'кнт'вiз цукровим д'шбетом та бракомзабезпеченост'1 органзму втамном й3
Примтка: 1МТ — '¡ндекс маси т'та.
31
32
Тaким чином, при експериментaльному цукрово-му дiaбетi вiтaмiн D3 стимулюe ß-клггини острiвцiв пiдшлунковоï зaлози, що проявляeться в його гшо-глiкемiчнiй ди'. Розширення нaших знaнь про роль вггамшу D3 в оргaнiзмi в нормi тa при пaтологiï роз-кривae перспективи клiнiчного зaстосувaння цього вггамшу при профiлaктицi тa лiкувaннi ЦД.
Pезультaти дослiджень, яш введет нa рис. 7, свiдчaть про те, що серед обстежених пaцieнтiв Гз ЦД як 1-го, тaк i 2-го типу низьке зaбезпечення оргашз-му вiтaмiном D3 вщповщвло декомпенсовaному ЦД. При цьому чим нижчим був рГвень 25(OH)D3, тим вищими реeструвaлись покaзники глшеми'. Зросга-ючий дефщит вiтaмiну D3 призводив до стшкого по-рушення вуглеводного обмшу.
Тривaлий дефщит вiтaмiну D3 в оргaнiзмi спри-чинюe ^талоНч^ змши в бaгaтьох оргaнaх. Зaбез-печешсть вiтaмiном D3 зaлежить вгд стaтi, тяжкосп, тривaлостi зaхворювaння тa мae сезонш коливaння. Тому ми ввaжaли доцшьним дослгдити хaрaктер змш рГвня 25(OH)D3 щодо вищенaведених пaрaметрiв i зaлежно в!д первинного рГвня 25(OH)D3 у хворих нa цукровий дiaбет (рис. 8).
Oдержaнi дaнi свiдчaть про те, що зaбезпеченiсть оргaнiзму вiтaмiном D3 у хворих m ЦД 1-го тa 2-го типу мaлa сезонний хaрaктер, рГвень 25(OH)D3 у жь нок був вищим, шж у чоловтв, зa ЦД як 1-го, тaк i 2-го типу (44,5 % жшок тa 62,5 % чоловтв мaли дефщит), тa мaв прямий зв'язок зГ ступенем тяжкост зaхворювaння i обернений — з шдексом мaси тiлa.
Ha пiдстaвi aнaлiзу отримaних результaтiв розро-блено aлгоритм дiaгностики тa лiкувaння стaнiв, що
супроводжуються браком 3a6e3ne4eHOCTÍ opraHÍ3My вггамшом D3 (рис. 9).
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про вщ-сутшсть конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi дано! стата.
References
1. Bikle D. Nonclassic Actions of Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab. 2009 Jan;94(1):26-34. doi: 10.1210/ jc.2008-1454.
2. Rojas-Rivera J, De La Piedra C, Ramos A, Ortiz A, Egido J. The expanding spectrum of biological actions of vitamin D. Nephrol Dial Transplant. 2010 Sep;25(9):2850-65. doi: 10.1093/ndt/gfq313.
3. Yamamoto H, Miyamoto K, Li B, et al. The caudal-related homeo-domain protein Cdx-2 regulates vitamin D receptor gene expression in the small intestine. J Bone Miner Res. 1999 Feb;14(2):240-7. doi: 10.1359/ jbmr.1999.14.2.240.
4. Maiyar AC. Vitamin D. In: Maiyar AC, Norman AW. Enciclopedia of human biology. London: Academic Press;1991. 8:859-871.
5. Clarks M, Stumpf WE, Sar M, DeLuca HF. 1,25-di-hydroxyvitamin D3 target cells in immature pancreatic islets. Am J Physiol. 1987 Jul;253(1Pt1):E99-105. PMID: 3300366.
6. Haussler M.R. Vitamin D receptors: nature and func-tuion. Annu Rev Nutr. 1986;6:527-62. doi: 10.1146/an-nurev.nu.06.070186.002523.
Отримано 30.08.2017 ■
Комиссаренко Ю.И.1, Великий Н.Н.2, Апуховская Л.И.2
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина 2Институт биохимии им. А.В. Палладина НАН Украины, г. Киев, Украина
Дефицит витамина D3 и его роль в развитии метаболических нарушений
Резюме. Представлены данные о влиянии витамина D3 на кальций-фосфорный и углеводный обмены, а также на функциональную активность Р-клеток поджелудочной железы на фоне D-гиповитаминоза и при экспериментальном диабете у мышей. Описаны некоторые механизмы нарушения обмена витамина D3 и результаты его
клинического применения у пациентов с сахарным диабетом 1-го и 2-го типа.
Ключевые слова: D-гиповитаминоз; углеводный обмен; экспериментальный диабет; D-дефицит при сахарном диабете 1-го и 2-го типа
Yu.I. KomisarenkoM.M. Veliky2, L.I. Apukhovska2
1Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
2Palladina Institute of Biochemistry of the NAS of Ukraine, Kyiv, Ukraine
Vitamin D3 deficiency and its role in the development of metabolic disorders
Abstract. Data are presented on the effect of vitamin D3 on calcium-phosphorus and carbohydrate metabolism, as well as on the functional activity of pancreatic p cells against the background of hypovitaminosis D and in experimental diabetes in mice. Some mechanisms of disturbance of vitamin D, metabo-
lism and the results of its clinical use in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus are described.
Keywords: hypovitaminosis D; carbohydrate metabolism; experimental diabetes; D deficiency in type 1 and type 2 diabetes mellitus
