CC BY
298
ДЕБЮТНЫЕ МАСКИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Г.А. Прянишникова, ассистент кафедры неврологии РМАПО
со
о сч
сч
О!
Ранние стадии ВИЧ-инфекции протекают на фоне высокой вирусной нагрузки и характеризуются значительным риском передачи вируса половым путем. Заподозрить дебют заболевания в этот период бывает сложно, поскольку клинические симптомы неспецифичны и могут опережать сероконверсию. Чаще всего на ранних стадиях наблюдается острый ретровирусный синдром, напоминающий грипп или инфекционный мононуклеоз. Дебют с неврологических симптомов встречается реже и может проявляться асептическим менингитом, периферическими нейропатиями, преходящими психическими и когнитивными нарушениями. Совершенствование серологической и вирусологической диагностики позволяет установить факт инфицирования ВИЧ уже через неделю после заражения. В последнее время наметилась тенденция к более раннему началу противовирусной терапии. Ограничению распространения ВИЧ-инфекции способствует и уменьшение количества половых контактов улиц, осведомленных о своем заболевании.
Ключевые слова: острая ВИЧ-инфекция, ретровирусный синдром,сероконверсия.
Колоссальные усилия, направленные мировым сообществом на борьбу с ВИЧ-инфекцией, включая новые научные исследования, совершенствование методов диагностики и программ комбинированного лечения, постепенно меняют отношение к этой инфекции как к фатальному заболеванию. Раннее начало лечения позволяет не только увеличить продолжительность жизни больных, но и значительно снизить риск инфекционных осложнений и распространение инфекции в целом.
Тем не менее выявление ВИЧ-инфицированных пациентов и удержание их в программах оказания помощи до сих пор является достаточно сложной задачей [1]. Проблема заключается в том, что ранние стадии заболевания могут не проявлять себя клинически, а специфические антитела синтезируются лишь спустя несколько недель после заражения. Риск же передачи вируса в этот период, напротив, значительно выше, чем при хронической инфекции, так как он обычно протекает на фоне высокой вирусной нагрузки (более 10 млн копий в 1 мл плазмы) [1, 12]. Согласно некоторым данным, в США предполагаемый диапазон
передачи ВИЧ при острой инфекции составляет от 8,6 до 50 % и коррелирует с высоким уровнем виремии [5, 13, 15].
В медицинской литературе понятие острой (первичной) ВИЧ-инфекции относится к периоду, следующему непосредственно после заражения до появления специфических антител, которое наблюдается через 2-6 месяцев у большинства больных. В это время вирус проникает в клетки, имеющие CD4-рецептор, и запускает синтез про-вирусной ДНК с её последующей интеграцией в геном клетки хозяина. Клинически это соответствует второй стации ВИЧ-инфекции — стадии первичных проявлений.
У большинства пациентов эта стадия может ограничиваться лишь выработкой специфических антител без клинических признаков инфекции (бессимптомная сероконверсия). Всё же при исследовании крови можно выявить снижение CD4-лимфоцитов (хелперов), лейкопению, гипер-гаммаглобулинемию, повышение сывороточного Р2-микроглобулина [11, 19]. Также имеются описания нескольких случаев транзиторной тром-боцитопении, которая протекала бессимптомно и не ассоциировалась с повышенным риском быстрого прогрессирования заболевания[18].
Реже первичная инфекция проявляется острым ретровирусным синдромом, напоминающим симптомы гриппа, гепатита А или инфекционного мононуклеоза. Дебют с неврологических нарушений случается в порядка 10-15 % случаев и включает асептический менингит, периферическую нейропатию (неврит лицевого нерва, синдром Гийена-Барре), а также когнитивные нарушения и психозы [1, 3 17].
Первые симптомы инфекции появляются, как правило, в течение 2-4 недель после заражения, иногда чуть позже. Период клинических проявлений при острой ВИЧ-инфекции короткий, протекает на фоне умеренного транзиторного иммунодефицита и длится обычно не более 2-3 недель.
Манифестное течение острой сероконверсии при ВИЧ-инфекции — неблагоприятный признак быстрого прогрессирования заболевания. В сравнительных когортных исследованиях, оценивающих течение заболевания у пациентов с бессимптомным острым периодом и пациентов с наличием признаков ретровирусного синдрома или неврологическими нарушениями, развитие СПИДа наблюдалось в 4,6 раз чаще [4].
Выявление ВИЧ-инфекции на ранних стадиях заболевания является достаточно сложной задачей и не всегда распознается сотрудниками учреждений первичной медицинской помощи, так как клинические признаки в большинстве случаев неспецифичны и маскируются проявлением других заболеваний. Вышесказанное позволяет говорить о своего рода «дебютных масках» этого периода заболевания. Рассмотрим наиболее типичные из них.
Инфекционный мононуклеоз. Вызывается вирусом Epstein-Barr, обладающим тропизмом к В-лимфоцитам. Он является единственным вирусом герпетической группы, который вызывает пролиферацию, а не гибель клеток, в связи с чем происходит и гиперплазия лимфоузлов.
Мононуклеозоподобное заболевание могут вызывать цитомегаловирус, токсоплазмы, вирус иммунодефицита человека. Анализ данных большого количества больных с острой ВИЧ-инфекцией показал, что на этой стадии чаще всего наблюдались следующие симптомы: лихорадка (96 %), лимфаденопатия (74 %), фарингит (70 %), миалгии (54 %), головная боль (32 %), тошнота и рвота (27 %), диарея (32 %), гепато-спленомегалия (14 %), а также потеря веса (12 %) [1, 3, 19]. Насморк и ринорея при этом не характерны [7]. Некоторые исследователи отмечали повышение печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) в сыворотке крови [19].
Е. Во^еаи е1: а1., обследовав 72 пациента с мононуклеозоподобным синдромом, выделили основные его признаки: лихорадка более 7 дней, лимфаденопатия, повышение печеночных ферментов (особенно АЛТ), лимфоцитоз более 40 % в периферической крови. Наличие трех из четырех указанных признаков, согласно этим данным, повышало вероятность диагностики на 20 % [8].
Лимфаденопатия — один из наиболее часто встречающихся признаков острой ВИЧ-инфекции и наблюдается, по разным данным, от 40 до 60 % [3, 19]. Чаще определяется увеличение подмышечных или шейных лимфоузлов. Лимфа-денопатию можно характеризовать несколькими особенностями:
• увеличенные лимфоузлы наблюдаются в двух или более несоприкасаемых областях тела, за исключением паховой;
• лимфоузлы не менее 1 см в диаметре, эластичные и не спаяны с кожей;
• увеличение лимфоузлов наблюдается длительно (более 3 месяцев);
• лимфаденопатия часто сочетается с гепато-спленомегалией.
Кроме того, должны быть исключены другие причины лимфаденопатии.
Такие симптомы, как лихорадка, утомляемость, недомогание, артралгии и миалгии, увеличение лимфоузлов, не являются специфичными и обычно не вызывают настороженности в отно-
шении острой ВИЧ-инфекции. Кроме того, при умеренной выраженности и непродолжительности этих проявлений больные обычно не считают нужным обращаться к врачу.
Сыпь, язвенные поражения слизистых оболочек ротовой полости и пищевода, кандидоз ротоглотки и менингизм являются более конкретными признаками и должны повысить индекс подозрений [17, 20]. В отличие от кандидозного эзофагита, кандидозный стоматит и фарингит могут наблюдаться в отсутствие иммунодефицита [1]. Сыпь, как правило, наблюдается в 60-70 % при острой ВИЧ-инфекции в виде эритематозных или пятнисто-папулёзных элементов на лице и туловище, иногда на конечностях (включая ладони и подошвы) [1, 20].
Согласно рекомендациям американских исследователей, исключать ВИЧ-инфекцию следует у любого пациента с гриппоподобным или моно-нуклеозоподобным синдромом, если:
• заболевание сопровождается сыпью (А2) или асептическим менингитом (А2;
• пациент сообщает о недавнем сексуальном контакте с ВИЧ-инфицированным или человеком, подозрительным в отношении ВИЧ-инфекции (А2);
• пациент недавно выявил заболевание, передающееся половым путем (А2);
• а также у беременных (А3) или пациентов, обратившихся по поводу обследования на ВИЧ (А3) [20].
Асептический менингит. Вирус иммунодефицита является непосредственной причиной менингита или энцефалита в 9-24 %, который, как правило, развивается в момент сероконверсии к ВИЧ [16, 17]. Некоторые исследователи считают, что острый менингит или энцефалит можно рассматривать как часть острого ретровирус-ного синдрома [17]. Клиническими признаками асептического менингита являются головные боли, лихорадка, менингеальные знаки, в некоторых случаях — поражение черепных нервов, спутанность сознания и сонливость. Примерно в половине случаев менингит может протекать в атипичной стертой форме, единственными проявлениями которого будут головная боль и плеоцитоз в ликворе, иногда менингит протекает бессимптомно [2]. В большинстве случаев данная патология носит самоограничивающийся характер и не требует специального лечения, кроме назначения анальгетиков. В спинномозговой жидкости обычно наблюдается умеренное повышение белка, лимфоцитарный плеоцитоз, повышение индекса иммуноглобулинов, иногда — олигоклональные антитела. В исследовании, включающем изучение ликвора у 24 пациентов, плеоцитоз более 5 кл/мкл наблюдалось у 15 (62 %), а ВИЧ был выделен из ликвора у 12 (50 %) [16].
При нарастании иммунодефицита плеоцитоз обычно исчезает. Менингит может принимать
со
о сч
сч
О!
со
о
CN
CN
OI
изначально хроническое течение в случае выраженного иммунодефицита (если количество CD-4 клеток составляет 200-500 в мкл) [2].
Причиной менингита при ВИЧ-инфекции также могут быть различные микроорганизмы, поэтому важно дифференцировать это состояние от нейросифилиса или другой оппортунистической инфекции. При ВИЧ-менингите в ликворе повышено количество CD8-, а не CD4-клеток, как при другом вирусном менингите [3].
Поскольку иммуноферментные тесты обычно отрицательны у пациентов с острой ВИЧ-инфекцией, диагноз может быть установлен путем обнаружения вирусного антигена р24 либо значительного количества РНК-копий ВИЧ-1 в крови [9, 20]. Рутинная МРТ патологии, как правило, не выявляет.
Когнитивные и психические нарушения.
Преходящие когнитивные и психические нарушения могут развиваться при острой ВИЧ-инфекции в рамках менингоэнцефалита и нередко сопровождаются дезориентацией, угнетением сознания, иногда эпиприпадками [3]. Для ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных нарушений характерны забывчивость, снижение концентрации внимания. Важной особенностью является замедление психомоторной реакции и увеличение времени выполнения заданий.
Иногда обращает на себя внимание не только замедленность вербального ответа, но и движений. При осмотре можно выявить замедление быстрых саккадических движений глаз, колебания глазного яблока при фиксации взгляда, нарушение следящих движений.
Пациенты часто бывают апатичны, раздражительны, эмоционально лабильны.
Кроме того, когнитивные нарушения могут быть также обусловлены длительным употреблением психоактивных препаратов. По данным некоторых авторов, злоупотребление алкоголем и наркотиками среди ВИЧ-инфицированных пациентов может доходить до 50 % [21].
При обследовании нередко обнаруживается лимфаденопатия, спленомегалия, макулопапу-лезная сыпь. В ликворе наблюдается умеренный лимфоцитарный плеоцитоз; МТР, как правило, патологии не выявляет. Когнитивные нарушения регрессируют через несколько недель или переходят в хроническую ВИЧ-энцефалопатию.
Точный механизм возникновения когнитивных нарушений при ВИЧ-инфекции неизвестен, но потенциально он видится в размножении вируса в ЦНС. Проведенные исследования показали, что вирусная РНК может обнаруживаться в мозге инфицированных с уже первых недель заболевания [6].
Большое значение имеет заражение вирусом моноцитов, с помощью которых вирус проникает в ЦНС (в роли «троянского коня»), где эти клетки превращаются в макрофаги, а вирус продолжа-
ет репликацию в них. Нейроны имеют низкую восприимчивость к ВИЧ, а нарушение их функции, вероятно, связано с заражением соседних микроглиальных клеток и макрофагов. Инфицированные ВИЧ микроглиальные клетки начинают продуцировать низкомолекулярные пептиды, воздействующие на NMDA-рецепторы астроци-тов. Поскольку астроциты участвуют в активном захвате глутамата, выделяемого нейронами в синаптическую щель, нарушение их нормального функционирования приводит к избыточному накоплению этого медиатора в экстрацеллюлярном пространстве, перевозбуждению нейронов. Возникающий при этом каскад патобиохимических реакций — активация перекисного окисления липидов ведет в конечном итоге к деструкции мембран нейронов и их гибели. В условиях повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера фрагменты нейрональных мембран попадают в кровоток, запуская синтез аутоантител к мозговой ткани [3, 9].
Кроме того, употребление метамфетамина и ко-инфекции гепатита С может усилить повреждения ЦНС путем дальнейшей активизации неин-фицированных макрофагов и клеток микроглии.
Периферические нейропатии. Поражение периферических нервов встречаются почти у половины ВИЧ-инфицированных и может возникать на любом этапе заболевания. На ранних стадиях обычно наблюдается острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия (ОВДП) или синдром Гийена-Барре, дистальная сенсорная полинейропатия, нейропатия лицевого нерва. Эти состояния могут быть одним из первых признаков сероконверсии.
Среди иммунопатологических механизмов развития периферических нейропатий большое значение придается воздействию провоспали-тельных цитокинов, избыточному синтезу аутоантител, недостаточности фактора роста нервов.
Клиническая картина ВИЧ-ассоциированной ОВДП включает нарастающую мышечную слабость в конечностях, арефлексию, чувствительные и вегетативные нарушения, т. е. не отличается от синдрома Гийена-Барре у лиц без иммунодефицита и считается следствием транзиторного нарушения иммунных реакций, приводящих к демиелинизации периферических нервов. По некоторым данным, ВИЧ-ассоциированная ОВДП в большинстве случаев протекает бессимптомно. Электрофизиологические исследования выявляют замедление или блок проведения по двигательным нервам, удлинение или отсутствие F-волны, признаки денервации и поражения аксонов.
Отличительной особенностью ОВДП у ВИЧ-инфицированных является наличие умеренного лимфоцитарного плеоцитоза в ликворе с самого начала заболевания (что, вероятно, связано с наличием асептического менингита). В этих случаях
требуется обязательное обследование пациентов на ВИЧ-инфекцию, даже если недавние исследования показывали отрицательный результат.
Дистальная сенсорная полинейропатия считается самым частым типом поражения периферических нервов и встречается примерно у 30 % ВИЧ-инфицированных [2]. Некоторые исследователи относят ее к атипичному варианту ОВДП [3]. Нарушения чувствительности возникают в стопах и поднимаются постепенно вверх, больные жалуются на постоянные боли жгучего характера. Неврологический осмотр выявляет нарушение болевой и вибрационной чувствительности, утрату ахилловых рефлексов, сенситивную атаксию.
Краниальная нейропатия (чаще наблюдается нейропатия лицевого нерва) может сочетаться с поражением спинальных волокон. В основе поражения периферических нервов лежит иммуно-комплексный васкулит, приводящий к гипоксии и метаболическим нарушениям нервного волокна, возникновению фокальной аксонопатии [3].
По данным биопсии, снижение плотности дистальных участков волокон кожных нервов в значительной степени коррелирует с низким содержанием СЭ-4 клеток в периферической крови и высоким уровнем плазменной РНК ВИЧ-1 [2, 9].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выявление ВИЧ-инфекции на ранних стадиях заболевания — задача довольно сложная. Клинические признаки острого периода заболевания очень напоминают другие инфекции и патологические состояния, в том числе неврологические. Кроме того, пациенты часто не признают, что, возможно в последнее время могли быть подвержены заражению ВИЧ.
Но даже заподозрив ВИЧ-инфекцию, при скрининговом обследовании, включающем определение противовирусных антител методом иммуноферментного анализа (ИФА) в сочетании с иммуноблоттингом (ИБ), можно не получить
лабораторного подтверждения. Сероконверсия обычно происходит в половине случаев в течение двух месяцев, а в 95 % — в течение шести месяцев после заражения [11]. Очевидно, что данный алгоритм не позволяет выявить раннюю инфекцию, наиболее опасную в эпидемиологическом плане. Многочисленные когортные исследования убедительно показали, что вероятность трансмиссии ВИЧ во время острой инфекции более чем в 20 раз выше, чем в период установившейся стадии заболевания [1].
Внедрение в практику тестов для выявления антигена ВИЧ-1 р24 сделало возможным сократить период «серологического окна» до 2-3 недель. Современные тест-системы направлены на определение в образце одновременно антител к ВИЧ-1 и ВИЧ-2 и антигена к ВИЧ-1 р24, что позволяет выявить до 80 % новых случаев заражения. Выявление нуклеиновых кислот — РНК ВИЧ в плазме крови позволяет установить факт инфицирования уже через неделю после заражения (рисунок).
Данные, касающиеся определения вирусной нагрузки в плазме крови в период острой ВИЧ-инфекции, разноречивы. Так, согласно одним исследованиям, уровень виремии существенно не отличается у пациентов с наличием клинических проявлений острой инфекции и без них [14]. По другим данным, вирусная нагрузка в плазме крови была значительно выше у пациентов с плеоцитозом, чем у пациентов с бессимптомной сероконверсией [1]. Тем не менее в начале заболевания вирусная нагрузка достигает больших значений. Высокие уровни РНК ВИЧ, обнаруживаемые в плазме при использовании ПЦР в сочетании с отрицательным или сомнительными результатами скрининга на ВИЧ, поддерживают предположительный диагноз острой ВИЧ-инфекции.
При низких показателях виремии по результатам определения вирусной нагрузки (< 5000 копий на 1 мл) в отсутствие серологического подтверждения ВИЧ-инфекции обследование
Рисунок. Динамика появления лабораторных маркеров ВИЧ-инфекции
Источник: J. AIDS. Vol. 55, Suppl. 2, Dec. 15, 2010, с изм.
CD
О (N
(N
со
о
CN
CN
Ol
следует повторить в динамике для исключения ложноположительного результата [20].
В последнее время исследователи склоняются к более раннему началу противовирусной терапии, расширению показаний для АРТ.
Эффективность антиретровирусной терапии в условиях более низкого уровня виремии в начале заболевания была неоднократно подтверждена в повторных контрольных исследованиях. Кроме того, пациенты с установленным диагнозом ВИЧ-инфекции на ранних стадиях болезни в значительной степени уменьшают количество половых контактов, что в перспективе способствует ограничению распространения этой инфекции.
Литература
1. Бартлетт Дж., Редфилд Р., Плам Ф., Мазус А.И. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. Российское издание. - М.: ГРАНАТ, 2013. -696 с.
2. Биллер Х. Практическая неврология. Том 2. Лечение. - М.: Мед. литература, 2005. - 416 с.
3. Яковлев Н.А., Жулёв Н.М., Слюсарь Т.А. Ней-роспид. Неврологические расстройства при ВИЧ-инфекции/СПИДе. - М.: МИА, 2005. - 278 с.
4. Boufassa F., Bachmeyer C., Carre N., et al. Influence of neurologic manifestations of primary human immunodeficiency virus infection on disease progression. SEROCO Study Group // Infect Dis 1995; 171 (5): 1190-1195.
5. Brenner B.G., Roger M., Routy J.P., et al. High rates of forward transmission events after acute/ early HIV-1 infection // Journal Infect Dis 2007; 195:951-959.
6. Clements J.E., Babas T., Mankowski J.L., et al. The central nervous system as a reservoir for simian immunodeficiency virus (SIV): steadystate levels of SIV DNA in brain from acute through asymptomatic infection // J Infect Dis 2002; 186 (7): 905-913.
7. Daar E., Little S., Pitt J., Santangelo J. Diagnosis of primary HIV-1 infection // Ann. Intern Med 2001;134:25.
8. Emmanuel Bottieau, Jan Clerinx, Erwin Van den Enden, Marjan Van Esbroek, Robert Cole-bunders, Alfons Van Gompel, Jef Van den Ende. Infectious Mononcleosis - Like Syndromes in Febrile Travelers. Returning From the Tropics // Journal of Travel Medicine, Volume 13, Issue 4, 2006,191-197.
9. Infections of the central nervous system / editors, W. Michael Scheld, Richard J. Whitley, Christina M. Marra. - Fourth edition. 920p.
10. Kahn J.O., Walker B.D. Acute human immunodeficiency virus type 1 infection // N Engl J Med 1998; 339 (1): 33-39.
11. Lil J. Miedzinski. Early clinical signs and symptoms of HIV infection // Canadian Family Physician. Vol.38. - June 1992. 1401-1410.
12. Ma Z.M., Stone M., Piatak M., Jr., et al. High specific infectivity of plasma virus from the pre-ramp-up and ramp-up stages of acute simian immunodeficiency virus infection // Journal Virol 2009;83: 3288-3297.
13. Pinkerton S.D. How many sexually acquired HIV infections in the USA are due to acute-phase HIV transmission? // AIDS 2007; 21: 1625-1629.
14. Pilcher C.D., Price M.A., Hoffman I.F., et al. Frequent detection of acute primary HIV infection in men in Malawi // AIDS, 2004; 18: 517-524.
15. Powers K.A., Ghani A.C., Miller W.C., et al. The role of acute and early HIV infection in the spread of HIV and implications for transmission prevention strategies in Lilongwe, Malawi: A modeling study//Lancet 2011; 378: 256-68.
16. Schacker T., Collier A.C., Hughes J., et al. Clinical and epidemiologic features of primary HIV infection // Ann Intern Med 1996; 125 (4): 257-264.
17. Vanhems P., Allard R., Cooper D.A., et al. Acute human immunodeficiency virus type 1 disease as a mononucleosis-like illness: is the diagnosis too restrictive? // Clin Infect Dis 1997; 24 (5): 965-970.
18. Walsh C., Krepgel R., Lennete E., Karpatkin S. Thrombocytopenia in homosexual patients: prognosis, response to therapy and prevalence of antibody to the retrovirus associated with the acquired immunodeficiency syndrome // Ann. Intern Med 1985; 103: 542-5.
19. Wong C.S., Lye D.C., Lee C.C., Leo YS. Acute HIV infection in Singapore: predominance of men who have sex with men // Singapore Med J 2011; 52 (12): 860-863.
20. HIV Clinical Resource. Office of the medical director, New York State Department of the health AIDS institute in collaboration with Johns Hopkins University division of infectious diseases. http: //www.hivguidelines.org/clinical-guide-lines/adults/diagnosis-and-management-of-acute-hiv-infection/
21. Current clinical neurology. HIV and the Brain. New Challenges in the Modern Era. Paul Ned Charlton Sacktor Victor Valcour Karen Tokie Tashima Editors. Humana Press, a part of Springer Science+Business Media, LLC 2009.
The debut of the mask HIV
G. A. Pryanishnikova, assistant Professor, Department of neurology, Russian medical Academy of postgraduate education
The early HIV-infection occurs with a high viral load and characterized by significant risk of virus sexual transmission. Disease debut suspection is difficult by the time because of nonspecific clinical symptoms, which often goes ahead of seroconversion. Clinical manifestations of primary HIV-infection are similar to those of infectious mononucleosis or flu. Debut with neurological symptoms is less common and can occur with aseptic meningitis, peripheral neuropathy and transient mental and cognitive impairment. The improvement of serological and virological methods of diagnostic procedure allows establishing the fact of HIV contamination within a week after infection. Recent years, there has been a trend towards earlier onset of antiviral therapy. Reducing the number of sexual contacts among those, aware of their disease makes it possible to restrict the distribution of HIV-infection.
Keywords: acute HIV retroviral syndrome, seroconversion.
