CC BY
64COVID-19 и особенности вовлечения сердечно-сосудистой системы
Е.В. Цыганова1, Н.В. Глухоедова1, А.С. Жиленкова1, Т.И. Федосеева2, Е.Н. Ющуки3, Н.С. Сметнева3,4
'«Московский городской центр профилактики и борьбы со СПИД» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 2ООО «Семейная поликлиника №1», Сергиев Посад, Россия;
3ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия;
4ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"», Москва, Россия Аннотация
Представлен обзор современных сведений о патогенезе COVID-19 и органоспецифических поражениях, развивающихся при этом заболевании. Подробно отражены данные о воспалении и его биохимических маркерах, об особенностях коагулопатии, поражении эндотелия и микротромбозах. Особое внимание уделяется роли рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа и трансмембранной сериновой протеазы 2-го типа в развитии органоспецифических поражений при COVID-19. Детально рассмотрен патогенез поражения сердечно-сосудистой системы с представлением данных зарубежной литературы об изменениях миокарда и авторских результатов трансторакального эхокардиографического исследования у больных, перенесших COVID-19.
Ключевые слова: COVID-19, изменения миокарда, трансторакальная эхокардиография, воспаление, коагуляция, тромбоз
Для цитирования: Цыганова Е.В., Глухоедова Н.В., Жиленкова А.С., Федосеева Т.И., Ющук Е.Н., Сметнева Н.С. COVID-19 и особенности
вовлечения сердечно-сосудистой системы. Терапевтический архив. 2021; 93 (9): 1091-1099. DOI: 10.26442/00403660.2021.09.201036
_REVIEW
COVID-19 and features of cardiovascular involvement
Elena V. Tsyganova1, Nataliia V. Glukhoedova1, Aleksandra S. Zhilenkova1, Tatiana I. Fedoseeva2, Elena N. IushchukH3, Natalia S. Smetneva3,4
1Moscow City Center for the Prevention and Control of AIDS, Moscow, Russia; 2Family Polyclinic №1, Sergiev Posad, Russia;
3Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia; 4Medical University "Reaviz", Moscow, Russia
Abstract
The article provides an overview of current information on the pathogenesis of COVID-19 and organ-specific lesions developing in this disease. The data on inflammation and its biochemical markers, on the features of coagulopathy, endothelial damage and microthrombosis are presented in detail. Particular attention is paid to the role of receptors for angiotensin converting enzyme type 2 and transmembrane serine protease type 2 in the development of organ-specific lesions in COVID-19. The pathogenesis of damage to the cardiovascular system is considered in detail with the presentation of data from foreign literature on changes in the myocardium and the author's results of transthoracic echocardiographic examination in patients who have undergone COVID-19.
Keywords: COVID-19, myocardial changes, transthoracic echocardiography, inflammation, coagulation, thrombosis
For citation: Tsyganova EV, Glukhoedova NV, Zhilenkova AS, Fedoseeva TI, Iushchuk EN, Smetneva NS. COVID-19 and features of cardiovascular involvement. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021; 93 (9): 1091-1099. DOI: 10.26442/00403660.2021.09.201036
Пандемию COVЮ-19 без преувеличения можно будет впоследствии охарактеризовать как одно из наиболее резонансных событий XXI в. Беспрецедентными являются не
только предпринимаемые меры противодействия со стороны медицинских и научно-исследовательских сообществ разных стран, но также социально-экономические и политические
Информация об авторах / Information about the authors
иЮщук Елена Николаевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической функциональной диагностики лечебного фак-та ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». Тел.: +7(916)677-71-02; e-mail: ndlena@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0065-5624 Цыганова Елена Валерьевна - канд. мед. наук, врач-инфекционист, зав. научно-клиническим отд. МГЦ СПИД. ORCID: 0000-0002-3410-2510
Глухоедова Наталия Владимировна - канд. мед. наук, врач-инфекционист научно-клинического отд. МГЦ СПИД. ORCID: 0000-0003-2414-6103
Жиленкова Александра Сергеевна - врач-инфекционист научно-клинического отд. МГЦ СПИД. ORCID: 0000-0001-8139-4061 Федосеева Татьяна Ивановна - врач ультразвуковой диагностики ООО СП №1. ORCID: 0000-0003-2888-3995 Сметнева Наталья Сергеевна - канд. мед. наук, ассистент каф. факультетской терапии и профболезней ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова»; доц. каф. клинической медицины ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"». ORCID: 0000-0002-2131-387X
sElena N. Iushchuk. E-mail: ndlena@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0065-5624
Elena V. Tsyganova. ORCID: 0000-0002-3410-2510
Nataliia V. Glukhoedova. ORCID: 0000-0003-2414-6103
Aleksandra S. Zhilenkova. ORCID: 0000-0001-8139-4061 Tatiana I. Fedoseeva. ORCID: 0000-0003-2888-3995 Natalia S. Smetneva. ORCID: 0000-0002-2131-387X
меры. События стремительно разворачиваются в современном информационном пространстве, формируя общественное мнение и отношение. Безусловно, оценить и дать исчерпывающую характеристику сейчас, «лицом к лицу», крайне затруднительно, и потребуется время для окончательного осмысления и выводов.
Как известно, новый коронавирус (SARS-CoV-2) в декабре 2019 г стал этиологическим агентом вспышки пневмоний в китайском городе Ухань (Wuhan). Инфекция получила название «COVID-19», и в марте 2020 г. Всемирная организация здравоохранения объявила о глобальной пандемии. В большинстве случаев COVID-19 клинически проявляется как острая респираторная инфекция верхних дыхательных путей, в части случаев с такими дополнительными и характерными симптомами, как гипо-/аносмия, гипо-/агевзия. Также возможно вовлечение в процесс нижних дыхательных путей с развитием вирусной пневмонии, а при тяжелом течении - респираторного дистресс-синдрома (РДС) взрослых, вплоть до летального исхода на фоне полиорганной недостаточности, особенно у пациентов пожилого возраста и лиц с рядом сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, ожирение, заболевания сердечно-сосудистой системы - ССС, онкологические заболевания и др.) [1, 2]. В рамках системного воспалительного ответа на фоне неконтролируемой гиперпродукции цито-кинов - интерлейкин (ИЛ)-Ш, ИЛ-6, моноцитарный хемо-аттрактантный протеин 1 и др. - в сочетании с подавлением функции ЕК-клеток [3] высок риск развития синдрома цитокинового шторма. Синдром цитокинового шторма, разворачивающийся в рамках инфицирования патогенами семейства человеческих коронавирусов, обладает рядом характеристик, напоминающих синдром активации макрофагов (MAS), также известный как вторичный гемофаго-цитарный лимфогистиоцитоз (sHLH) [4, 5], - жизнеугро-
жающее состояние, характеризующееся бесконтрольной пролиферацией активированных лимфоцитов и макрофагов с массивным выделением провоспалительных цитоки-нов, которое в том числе ассоциировано с ревматическими заболеваниями, например системной красной волчанкой и ювенильным идиопатическим артритом с системным началом. Именно эта особенность послужила предпосылкой для применения антицитокиновых препаратов при тяжелой COVID-19-пневмонии, так же как и при других состояниях, сопровождающихся MAS [5, 6]. Интересно, что тяжелое течение COVID-19-пневмонии отличается от классического sHLH (или MAS), и более правильно говорить о MAS-подобной легочной иммунопатологии. Ключевыми чертами sHLH/MAS являются гемофагоцитоз и острая коагулопатия потребления с развитием диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания (ДВС), сопровождаемые гиперцитокинемией и гиперферритинемией. Гемофагоцитоз описан у некоторых пациентов с тяжелым течением SARS (по COVID-19 окончательных данных пока не опубликовано), а ДВС-синдром может развиться у части пациентов с COVID-19-пневмонией, но обычно незадолго до терминального состояния [7, 8]. Гиперцитоки-немия при MAS сопровождается экстремально высокими уровнями ферритина (>10 000-100 000 нг/мл), тогда как при COVID-19 ферритин обычно колеблется в пределах 500-3000 нг/мл (в редких случаях выше). Также для COVID-19 относительно нетипично нарушение функции печени с вторичной коагулопатией. Считается, что массивная легочная инфильтрация макрофагами и другими им-муноцитами при тяжелом течении COVID-19-пневмонии ведет к диффузному воспалению, альвеолярному повреждению с вовлечением прилегающего микрососудистого русла [7, 9]. Нарушение проницаемости сосудистой стенки локально приводит к появлению микрогеморрагий, а ак-
Офтальмологические:
Слезотечение Конъюнктивит Хемоз конъюнктивы
Гематологические:
COVID-коагулопатия
Пульмонологические:
Пневмония Острый РДС
Дыхательная недостаточность
Печеночные:
Синдром цитолиза
Гипербилирубинемия
Гипоальбуминемия
Дерматологические:
Разнообразные экзантемы Вторичные изменения на фоне «коагулопатических событий»
Неврологические:
Головная боль
Невропатия
Энцефалопатия
Цереброваскулярные «события»
Вертиго
Гипо-/аносмия
Гипо-/агевзия
Сердечно-сосудистые:
Аритмии
Миокардит
Перикардит
Острый коронарный синдром Сердечная недостаточность
Гастроинтестинальные:
Диспептический синдром Абдоминальная боль
Нефрологические:
Острое почечное повреждение Острый тубулярный некроз
Рис. 1. Структура органоспецифических поражений при COVID-19. Fig. 1. The structure of organ-specific lesions in COVID-19.
Таблица 1. ДВС-синдром при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и легочная внутрисосудистая коагулопатия при COVID-19 (адаптировано [7])
Table 1. Disseminated intravascular coagulation syndrome in hemophagocytic lymphohistiocytosis and pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 (adapted [7])
ДВС при HLH/MAS Легочная внутрисосудистая коагулопатия при COVГО-19
Клинические особенности
Начало Острое Подострое
Гепатоспленомегалия +++ Нет убедительных данных
Лимфаденопатия ++ Нет убедительных данных
Поражение легких 50% 100%
Тромбозы Полиорганные Чаще в легких, возможны и других локаций
Геморрагический синдром Генерализованный Внутрилегочные микрогеморрагии
Функция печени Анемия
Тромбоцитопения КФК
Тропонин Т Гемофагоцитоз
Прогрессия
Лабораторные изменения
Снижена синтетическая функция, включая фибриноген и факторы свертывания;
синдром цитолиза +++ +++
+++
+ (мышцы, миокард) +
Генерализованный (костный мозг, печень и др., определяется в 80% случаев)
ДВС вторичен по отношению к MAS
Функция сохранна, цитолиз +/-
Возможна или норма
+ (хуже прогностически)
++ чем выше, тем хуже прогноз
Описаны примеры внутрилегочного гемофагоцитоза (вторичен) и гемофагоцитоз в регионарных лимфоузлах
Может наблюдаться без MAS; возможна прогрессия в ДВС
Отдельные маркеры
Удлинение ПВ или АЧТВ +++/+++ + или норма
Фибриноген Понижен Норма или немного повышен
ПДФ или D-димер Повышены Повышены
СРБ Повышен Повышен
Ферритин Повышен Повышен
Повышение уровней +++ ++
цитокинов
Примечание. «+» - признак присутствует, «++» - обычно присутствует, «+++» - часто отмечается, «-» - отсутствует; КФК - креатинфосфо-киназа, ПВ - протромбиновое время, АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, ПДФ - продукты деградации фибрина, СРБ - С-реактивный белок.
тивированные макрофаги могут демонстрировать явления гемофагоцитоза. Возникающая в этих условиях легочная внутрисосудистая коагулопатия отличается от ДВС-син-дрома [9]. В табл. 1 собраны сходства и отличия этих состояний.
По мере накопления информации относительно клинического течения и спектра органной патологии при новой коронавирусной инфекции оказалось, что респираторный тракт и легкие не являются единственной мишенью для вируса, и на сегодняшний день описаны возможности вовлечения в патологический процесс целого ряда систем и органов (рис. 1) [10].
Широкий спектр органной патологии отражает распределение рецепторов для SARS-CoV-2 в различных органах и тканях. Рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ-2/АСЕ2) считается основным рецептором вирусного проникновения в клетку. Трансмембранная сери-новая протеаза 2-го типа (TMPRSS2) обладает способностью расщеплять spike-белок вируса ^-белок), что потенцирует
слияние оболочки SARS-CoV-2 с мембраной клетки-мишени. Экспрессия мРНК как АПФ-2, так и TMPRSS2 обнаружена не только в легких, но и в миокарде, эндотелии сосудов, эпителии желудочно-кишечного тракта, печени, почках и других органах [11-14]. Уровень экспрессии этих рецепторов не всегда одинаков в разных тканях (рис. 2). АПФ-2 и TMPRSS2 примерно одинаково экспрессируются в коре головного мозга, но при этом АПФ-2 относительно хорошо представлен в таких зонах, как черное вещество (substantia nigra), желудочки мозга, а гиперэкспрессия данного рецептора характерна для пириформной коры (часть обонятельной коры лимбической системы) [11]. Оба рецептора экспресси-руются также в миокарде, причем при наличии патологии сердца плотность АПФ-2 выше в сравнении с интактным миокардом [15, 16]. АПФ-2 и TMPRSS2 примерно в равной степени представлены в тканях почек и желудочно-кишечного тракта. Гепатоциты отличает относительно низкий уровень экспрессии АПФ-2, данный рецептор в большей мере представлен на холангиоцитах, тогда как TMPRSS2
Таблица 2. Сходства и отличия коагулопатий при различных заболеваниях/состояниях (адаптировано [7, 22]) Table 2. Similarities and differences of coagulopathies in various diseases/conditions (adapted [7, 22])
Первопричина и мишень
Тэ Тромбо- D циты
димер
ПВ/АЧТВ Фи6Ри- АТ Х™ АФТС- ^ ноген WF АТ ИЛ-6
COVID-19
ДВС, коагу-лопатия при сепсисе
HLH
АФС
ТМА
(aHUS,
TTP)
Макрофаги/ эндотелиоциты
Макрофаги/ эндотелиоциты
Провоспа-лительные цитокины
АФЛ-антитела
CK/ADAMTS13
Микротромбозы/ венозные тромбозы
Микротромбозы
Микротромбозы/ венозные тромбозы Артериальные/ венозные тромбозы
Микротром-бозы/арте-риальные/ венозные тромбозы
4 î 4 4
^ î
î ^ + +
^ 4 4
^ î
^ 4
nB^A4TBî
^ î
aHUS +/-TTP -/+
Примечание. Показатель обычно в пределах нормальных значений; аН^ - атипичный гемолитико-уремический синдром, ТТР - тромбо-тическая тромбоцитопеническая пурпура, ТЭ - тромбоэмболические события, АТ - антитромбин, WF - фактор Виллебранда, СК - система комплемента, АФС-АТ - антифосфолипидные антитела.
экспрессируется на обоих типах клеток печени [15, 17]. Таким образом, очевидно, что SARS-CoV-2 потенциально тро-пен ко многим системам органов, а способность приводить к эндотелиальной дисфункции и выступать триггером цитокинового шторма позволяет характеризовать COVID-19 как мультисистемное заболевание как с легочными, так и внеле-гочными проявлениями.
При тяжелом течении инфекции отмечено развитие эндо-телиального повреждения, сопровождаемое обнаружением вируса в эндотелиоцитах с нарушением целостности клеточных мембран [18], данные изменения касались микрососудистого русла ряда органов и тканей. Вызываемая напрямую вирусом и воспалительным процессом эндотелиальная дисфункция может усугублять тканевой отек и способствовать формированию и эскалации протромботического состояния [19]. Подобные наблюдения коррелируют с клиническими данными о более тяжелом течении COVID-19 и худшем прогнозе при наличии хронических заболеваний, исходно сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией (сахарный диабет, заболевания ССС, ожирение, хронические болезни почек). На аутопсийном материале исследователями продемонстрированы микроциркуляторные нарушения и микротромбозы сосудистого русла многих систем органов при COVID-19 [18, 20]. Наличие мультисистемных микрососудистых тромбозов в сочетании с повышенным уровнем лактатдегидрогеназы, ферритина, билирубина, снижением гаптоглобина, анемией, появлением шизоцитов в периферической крови и признаками поражения почек и миокарда характерно для тромботической микроангиопатии (ТМА); отдельные черты данной патологии могут прослеживаться и при тяжелом течении COVID-19 с коагулопатией [20, 21]. На сегодняшний день считается, что коагулопатия при новой коронавирусной инфекции - это отдельное состояние, клинические и лабораторные черты которого пересекаются с коагулопатией при сепсисе/ДВС-синдроме, гемофагоцитар-
Распределение АПФ-2 Распределение TMPRSS2
—■■ Головной мозг ' Головной мозг
АПФ-2 и TMPRSS2 также экспрессируются на слизистой оболочке пищевода, желудка, полости носа, в ткани яичек, поджелудочной железы, молочных желез, предстательной железы и щитовидной железы
Рис. 2. Распределение рецепторов АПФ-2 и TMPRSS2 в различных системах органов человека. Интенсивность цвета отражает уровень экспрессии генов данных рецепторов (адаптировано [11]). Fig. 2. Distribution of ACE2 and TMPRSS2 receptors in various human organ systems. The color intensity reflects the level of gene expression of these receptors (adapted [11]).
ном лимфогистиоцитозе (HLH), антифосфолипидном синдроме (АФС) и ТМА, однако в точности не воспроизводят ни одну из перечисленных патологий [22]. В табл. 2 представлена сравнительная характеристика коагулопатий при различных состояниях.
По мере накопления данных по течению COVID-19 оказалось, что поражения ССС (миокард) могут регистрироваться вплоть до 20-25% от общей когорты пациентов [23, 24]. Описаны отдельные случаи тяжелого и даже фуль-
î
î
î
î
î
—>
4
+
—>
—>
—>
4
—>
—>
—>
Репликация вируса
I стадия Ранняя инфекция
Иммунный ответ
Патофизиология
ПЖ
рентгенографическое исследование/КТ
ЭхоКГ
II стадия III стадия
Легочная фаза Системное воспаление
Время
Таблица 3. Кардиологические осложнения COVID-19 Table 3. Cardiac complications of COVID-19
Патогенетический механизм Клинические проявления
Первичное поражение
Прямое вирусное повреждение (гипотеза) Миокардит
Вторичное поражение Цитокиновый шторм
Миокардит
Рис. 3. Патофизиология и клиническая прогрессия COVID-19 (адаптировано [28]).
Fig. 3. Pathophysiology and clinical progression of COVID-19 (adapted from [28]).
минантного миокардита с кардиогенным шоком [25-27]. С клинической точки зрения спектр кардиологической патологии может охватывать широкий круг состояний, начиная от субклинического миокардиального повреждения и заканчивая тяжелым миокардитом с кардиогенным шоком, и возникать практически в любую фазу SARS-CoV-2-инфекции (рис. 3). Условно можно выделить следующие группы клинических сценариев:
1) первичное кардиальное повреждение, обусловленное непосредственным влиянием вируса;
2) вторичное повреждение;
3) отягощение состояния/возникновение осложнений на фоне существующей кардиологической патологии [28].
Первичное кардиальное повреждение, по мнению исследователей, обусловливается вирусным тропизмом к эндотелию и миокарду, что отражает распределение рецептора АПФ-2. На сегодняшний день задокументированных случаев обнаружения РНК SARS-CoV-2 в кардиомиоцитах не описано, тем не менее по данным морфологических исследований при SARS-CoV-инфекции РНК вируса обнаруживалась в 35% образцов миокарда наряду с макро-фагальной инфильтрацией и признаками повреждения кар-диомиоцитов [29]. Однако описаны серия случаев тяжелого миокардита с левожелудочковой недостаточностью при подтвержденной COVID-19 [25, 26, 30-32] и случай мио-перикардита с жизнеугрожающей тампонадой [32], также без выявления в перикардиальной жидкости РНК вируса.
В рамках COVID-19 возможно также вторичное повреждение миокарда, не обусловленное непосредственным действием вируса, а являющееся следствием иных патофизиологических процессов. Так, при аутопсийном исследовании образцов от умерших взрослых пациентов с РДС в миокарде обнаруживали интерстициальную инфильтрацию мононуклеарами без структурных повреждений кардиоми-оцитов [33]. Провоспалительные цитокины, обусловливающие развитие синдрома цитокинового шторма, способны повреждать кардиомиоциты и участвовать в патологическом ремоделировании полостей сердца, а также негативно влиять на инотропную функцию и метаболизм миокарда [28, 34], а ИЛ-1, в свою очередь, может участвовать в атеротром-ботических событиях. В условиях дестабилизации атеро-
Кислородный дисбаланс Гиперкоагуляция
Нестабильность атеросклеротической бляшки
Гиперкоагуляция
Воспаление легочной ткани Гипоксическая вазоконстрикция Режимы вентиляции с положительным давлением в конце выдоха Легочные тромбоэмболии
Инфаркт миокарда 2-го типа
Инфаркт миокарда 1-го типа
Тромбоэмболии
Повышение постнагрузки на правые отделы сердца
Декомпенсация существующей патологии ССС
Метаболическая потребность при инфекции
Цитокиновый шторм Гипоксия
Цитокиновый шторм Побочные эффекты препаратов (удлинение ОТ)
Декомпенсация ХСН
Аритмии
Примечание. ХСН - хроническая сердечная недостаточность.
склеротических бляшек на фоне прокоагулянтного состояния увеличивается риск тромботических событий, включая инфаркт миокарда 1-го типа и тромбоэмболию легочной артерии [28]. Гипоксия способна также индуцировать повреждение миокарда и приводить к инфаркту 2-го типа [35]. Отдельным повреждающим кардиомиоциты фактором может быть и нарушенная легочная гемодинамика. При тяжелом течении COVID-19-пневмонии и применении методик вентиляции постоянного положительного давления в конце выдоха возможно повышение постнагрузки на правый желудочек из-за повышенного давления в легочной артерии и роста сопротивления сосудов легких. Данные эффекты могут усугубляться при реализации рефлекса легочной гипоксиче-ской вазоконстрикции на фоне тромбоэмболий.
Достаточно часты наблюдения по утяжелению течения и декомпенсации предсуществующих болезней ССС у пациентов с СОУТО-19. Данное обстоятельство послужило причиной выделения таких пациентов в отдельную группу риска тяжелого течения инфекции. Считается, что в развитии подобного сценария участвуют многие факторы, включая гипоксию, системное воспаление с повреждающим действием цитокинов, побочные эффекты применяемых препаратов (гидроксихлорохин и азитромицин) [36]. В табл. 3 обобщены варианты кардиального повреждения и их возможные механизмы.
Наряду с перечисленными ситуациями, когда кардиологическая патология может как проявляться в клинической картине SARS-CoV-2-инфекции параллельно с поражением легких, так и выступать на передний план, в литературе упоминаются отдельные описания изменений миокарда,
Таблица 4. Структура изменений пери/миокарда по данным ЭхоКГ в обследованной группе Table 4. The structure of peri/myocardial changes according to EchoCG in the examined group Общая группа, Изменения
обследованные по данным Характер изменений по ЭхоКГ Дополнительно
пациенты ЭхоКГ
2 (10%) человека - включения в миокарде
4 (20%) человека - диастолическая дисфункция 1-го типа
9 (64,3%) человек - диастолическая дисфункция 31 20 (64,5%) 1-го типа и включения в миокарде
3 (21,4%) человека - диастолическая дисфункция 14 (70%) челотек - точетанж 1-го типа и гидроперикард
изменений
1 (7,1%) человек - включения в миокарде и гидроперикард
1 (7,1%) человек - все перечисленное
выявляемые при помощи дополнительных методов обследования уже после выздоровления от COVID-19. Данное обстоятельство указывает на более частое вовлечение ССС в патологический процесс и лишний раз свидетельствует о мультисистемности новой коронавирусной инфекции.
В одном из исследований на примере немецкой когорты из 100 пациентов, недавно излечившихся от COVID-19, при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ) продемонстрировано, что миокард и перикард вовлекался в патологический процесс у 78 (78%) пациентов, а признаки продолжающегося миокардита регистрировались у 60% пациентов. Данные состояния не зависели от наличия пред-существующей патологии сердца, тяжести и особенностей течения COVID-19 у этих пациентов, а также времени от момента постановки диагноза [37]. Медиана времени от момента постановки диагноза COVID-19 до МРТ составила 71 день (64-92 дня). В сравнении с группой здоровых и лицами с идентичными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, перенесших COVID-19, отмечалось снижение фракции выброса левого желудочка (ЛЖ), большие объемы ЛЖ, усиление нативного МР-сигна-ла в Т1- и Т2-режимах и периэпикардиальное увеличение LGE при МРТ с контрастом. Считается, что усиление сигнала в Т1-режиме отражает диффузный фиброз и/или отек миокарда, тогда как аналогичные отклонения в Т2 специфичны для отека, а повышенное накопление контраста с LGE свидетельствует в пользу повреждения и воспаления кардиомиоцитов [38]. Пациентам с наиболее выраженными изменениями по МРТ проведена эндомиокардиальная биопсия, по данным которой обнаружено активное лимфо-цитарное воспаление [37]. Результаты данного исследования подчеркивают необходимость изучения отдаленных кардиоваскулярных последствий у всех пациентов, перенесших COVID-19, и важность разработки эффективной профилактической вакцины.
В заключение мы хотели бы привести результаты собственного наблюдения за случайной группой пациентов, которые перенесли в анамнезе COVID-19 и затем обратились в частную поликлинику для проведения эхокардиографиче-ского обследования как в связи с наличием малодифферен-цированных жалоб в виде слабости, периодического чувства «нехватки воздуха», сердцебиений, колебаний артериального давления, так и по рекомендации кардиолога, в качестве планового обследования. Эхокардиографическое исследование проводилось на ультразвуковом аппарате ALOKA
Рш8оиМ Р75. Группа состояла из 31 пациента: 26 (83,9%) женщин и 5 (16,1%) мужчин. Медиана возраста в группе в целом составила 53 года (17-78 лет), среди женщин - 56 лет (35-78 лет), среди мужчин - 43 года (17-50 лет). Медиана времени от момента заболевания до проведения эхокардио-графии (ЭхоКГ) составила 3,5 мес (разброс 1-7 мес). Только у 6 (19,4%) пациентов из группы - кардиологический анамнез в виде диагностированной ранее артериальной ги-пертензии. У 22 (71%) пациентов диагноз COVID-19 подтвержден на основании типичных изменений по данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, положительных результатов на РНК 8АК8-Со^2 методом полимеразной цепной реакции из носо-/ротоглотки в группе обследованных не зарегистрировано. Относительно объема поражения легочной ткани пациенты распределились следующим образом: КТ-1 (до 25% легочной ткани) - у 16 (72,7%) человек; КТ-2 (25-50%) - у 4 (18,2%) человек; КТ-3 (50-75%) - у 2 (9,1%) человек. Из общей группы 9 (29%) пациентов находились на стационарном лечении, из них 1 пациентка - в реанимационном отделении (искусственная вентиляция легких не проводилась). Медикаментозное лечение COVID-19 осуществлялось согласно временным клиническим рекомендациям с применением симптоматических средств, антибактериальных препаратов, антикоагулянтов и кортикостероидов.
По результатам проведенного ЭхоКГ какие-либо изменения, которые условно можно отнести к последствиям перенесенной СОУТО-19, регистрировались у 20 (64,5%) обследованных. К сожалению, только 9 пациентам из этих 20 ранее проводили эхокардиографическое исследование, и во всех 9 случаях изменений не отмечено. Недостаточность данных не позволяет однозначно ассоциировать факт наличия изменений и перенесенной инфекции, но, безусловно, заставляет задуматься. Среди изменений регистрировались следующие: наличие гиперэхогенных включений в миокарде, диастолическая дисфункция 1-го типа и сочетания изменений. Сочетания включали диастолическую дисфункцию 1-го типа и наличие включений в миокарде; диастолическую дисфункцию 1-го типа и невыраженный гидроперикард (до 100-150 мл); наличие включений в миокарде и невыраженный гидроперикард и все перечисленное вместе. Структура выявленных изменений представлена в табл. 4.
Изменения в миокарде представлены в виде округлых гиперэхогенных, единичных или немногочисленных диф-фузно расположенных включений от 1,5 до 3,2 мм в диа-
Рис. 4. ЭхоКГ, апикальная 4-камерная позиция, примеры включений в толще межжелудочковой перегородки. Fig. 4. EchoCG, apical 4-chamber position, examples of inclusions in the thickness of the interventricular septum.
Рис. 6. Пример включений в межжелудочковой перегородке у пациента 21 года, не переносившего COVID-19.
Fig. 6. An example of inclusions in the interventricular septum in a 21-year-old patient who didn't have COVID-19.
Рис. 5. ЭхоКГ, парастернальная позиция, длинная ось ЛЖ, примеры линейных участков фиброза в межжелудочковой перегородке.
Fig. 5. EchoCG, parasternal position, left ventricle long axis, examples of linear areas of fibrosis in the interventricular septum.
метре, локализующихся в основном в межжелудочковой перегородке или в толще задней стенки ЛЖ (рис. 4). Эти включения визуально отличались от обычно выявляемых участков мелкоочагового фиброза, например после перенесенного миокардита или при ишемической болезни сердца и кардиосклерозе, когда очаги носят преимущественно линейный характер (рис. 5). Относительно диастолической дисфункции достаточно сложно сделать однозначный вывод, так как к данному состоянию могут приводить различные факторы. Однако наличие включений в миокарде, которые гипотетически могут быть последствиями специфического миокардита или изменениями на фоне перенесенного ТМА-подобного состояния при COVID-19, и гидроперикарда соотносятся с результатами немецкой когорты пациентов [37]. Важно отметить, что обнаружение описанных изменений требует от специалиста ультразвуковой диагностики высокой квалификации и достаточного уровня насмотренности. В течение периода набора данных в поле зрения также попал пациент 21 года, не болевший COVID-19, но у которого по данным ЭхоКГ в миокарде обнаружена группа мелкоочаговых округлых гиперэхогенных включений до 2,5 мм с сохранной диастолической и систолической функцией (рис. 6).
Однозначное объяснение этому привести сложно, но, возможно, пациент мог перенести в анамнезе респиратор-
7,0
6,0-
я 5,0
4,0
3,0
2,0
ш 1,0-
p=0,672
n=11 n=20
±
Нет Присутствуют
Изменения по данным ЭхоКГ
Рис. 7. Сравнение результатов ЭхоКГ у пациентов, перенесших COVID-19, и времени от начала заболевания.
Примечание: р - вероятность различий для подгрупп по критерию Манна-Уитни, значение показателя менее 0,05 является статистически значимым.
Fig. 7. Comparison of EchoCG results in COVID-19 survivors and time from disease onset.
ную инфекцию с вовлечением миокарда, этиологическим фактором которой являлся другой представитель группы коронавирусов.
При анализе данных, полученных при ЭхоКГ в группе перенесших COVID-19, оказалось, что выявленные изменения пери/миокарда не зависели от давности начала заболевания, как показано на рис. 7.
Также возникновение описанных ЭхоКГ-изменений у обследованных не зависело от факта госпитализации и пребывания в стационаре (отношение шансов 1,143, 95% доверительный интервал 0,223-5,866) и стадии поражения легких по КТ (отношение шансов 0,60, 95% доверительный интервал 0,066-5,447).
Таким образом, на сегодняшний день накоплено достаточно много информации относительно вариаций течения
СОУТО-19, зачастую изменения затрагивают не только легкие и респираторный тракт, а особенности патогенеза позволяют в ряде случаев сделать заключение о мультиси-стемности патологии. Вовлечение ССС возможно и при нетяжелом течении инфекции независимо от выраженности симптоматики, что требует дальнейшего детального изучения. По всей видимости, целесообразно рекомендовать всем пациентам, перенесшим новую коронавирусную ин-
фекцию, проведение ЭхоКГ и дальнейшее наблюдение при обнаружении изменений.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Список сокращений
АПФ-2 - ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа АФС - антифосфолипидный синдром
АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время
ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ИЛ - интерлейкин
КТ - компьютерная томография
ЛЖ - левый желудочек
МРТ - магнитно-резонансная томография
РДС - респираторный дистресс-синдром
ССС - сердечно-сосудистая система
ТМА - тромботическая микроангиопатия
ЭхоКГ - эхокардиография
HLH - гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
MAS - синдром активации макрофагов
sHLH - вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз
TMPRSS2 - трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Guan W, Ni ZY, Yu Hu, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020;382(18):1708-20. DOI:10.1056/NEJMoa2002032
2. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet RespirMed. 2020;8(4):e21. DOI:10.1016/s2213-2600(20)30116-8
3. Misra D, Agarwal V, Gasparyan AOZ. Rheumatologists' perspective on coronavirus disease 19 (COVID-19) and potential therapeutic targets. Clin Rheumatol. 2020;39(7):2055-62. DOI:10.1007/s10067-020-05073-9
4. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
5. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020;395(10229):1033-4. D01:10.1016/S0140-6736(20)30628-0
6. Xu X, Han M, Li T, et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Proc Natl Acad Sci. 2020;117(20):10970-5. DOI:10.1073/pnas.2005615117
7. McGonagle D, ODonnell JS, Sharif K, et al. Immune mechanisms of pulmonary intravascular coagulopathy in COVID-19 pneumonia. Lancet Rheumatol. 2020;2(7):e437-45. DOI:10.1016/S2665-9913(20)30121-1
8. Tang N, Li D, Wang X, et al. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844-7. DOI:10.1111/jth.14768
9. McGonagle D, Sharif K, O'Regan A, et al. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020;19):1-7. DOI:10.1016/j.autrev.2020.102537
10. Behzad S, Aghaghazvini L, Radmard AR, Gholamrezanezhad A. Extrapulmonary manifestations of COVID-19: Radiologic and clinical overview. Clin Imaging. 2020;66:35-41. DOI:10.1016/j.clinimag.2020.05.013
11. Dong M, Zhang J, Ma X, et al. ACE2, TMPRSS2 distribution and extrapulmonary organ injury in patients with COVID-19. Biomed Pharmacother. 2020;131. DOI:10.1016/j.biopha.2020.110678
12. Zou X, Chen K, Zou J, et al. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med. 2020;14(2):185-92. DOI:10.1007/s11684-020-0754-0
13. Pan XW, Xu D, Zhang H, et al. Identification of a potential mechanism of acute kidney injury during the COVID-19 outbreak: a study based on single-cell transcriptome analysis. Int Care Med. 2020;46(6):1114-6. DOI:10.1007/s00134-020-06026-1
14. Zhang H, Kang Z, Gong H, et al. The digestive system is a potential route of 2019-nCov infection: A bioinformatics analysis based
on single-cell transcriptomes. BioRxiv. 2020:2020.01.30.927806. D01:10.1101/2020.01.30.927806
15. Guo AX, Cui JJ, OuYang QY, et al. The clinical characteristics and mortal causes analysis of COVID-19 death patients. MedRxiv. 2020. D0I:10.1101/2020.04.12.20062380
16. Chen L, Li X, Chen M, et al. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2. Cardiovasc Res. 2020;116(6):1097-100. D0I:10.1093/cvr/cvaa078
17. Seow J, Pai R, Mishra A. ScRNA-seq reveals ACE2 and TMPRSS2 expression in TROP2+ Liver Progenitor Cells: Implications in COVID-19 associated Liver Dysfunction. BioRxiv. 2020. D0I:10.1101/2020.03.23.002832
18. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383:120-8. D0I:10.1056/NEJMoa2015432
19. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothelial dysfunction: A marker of atherosclerotic risk. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(2):168-75. DOI:10.1161/01.ATV.0000051384.43104.FC
20. Campbell CM, Kahwash R. Will Complement Inhibition Be the New Target in Treating COVID-19-Related Systemic Thrombosis? Circulation. 2020;141(22):1739-41. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047419
21. Wang X, Sahu KK, Cerny J. Coagulopathy, endothelial dysfunction, thrombotic microangiopathy and complement activation: potential role of complement system inhibition in COVID-19. J Thromb. 2020:1-6. DOI:10.1007/s11239-020-02297-z
22. Iba T, Levy JH, Connors JM, et al. The unique characteristics of COVID-19 coagulopathy. Crit Care. 2020;24(1). DOI:10.1186/s13054-020-03077-0
23. Driggin E, Madhavan MV, Bikdeli B, et al. Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the COVID-19 Pandemic. J Am Col Cardiol. 2020;75(18):2352-71. DOI:10.1016/j.jacc.2020.03.031
24. Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, et al. COVID-19 and Cardiovascular Disease. Circulation. 2020;141:1648-55. DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941
25. Hu H, Ma F, Wei X, Fang Y. Coronavirus fulminant myocarditis saved with glucocorticoid and human immunoglobulin. Eur Heart J. 2021;42(2):206. DOI:10.1093/eurheartj/ehaa190
26. Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 2020;5(7):819-24. DOI:10.1001/jamacardio.2020.1096
27. Wei X, Fang Y, Hu H. Glucocorticoid and immunoglobulin to treat viral fulminant myocarditis. Eur Heart J. 2020;41(22):2122. DOI:10.1093/eurheartj/ehaa357
28. Agricola E, Beneduce A, Esposito A, et al. Heart and Lung Multimodality Imaging in COVID-19. JACC Cardiovasc Imaging. 2020;13(8):1792-808. D01:10.1016/jjcmg.2020.05.017
29. Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, et al. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS. Eur J Clin Invest. 2009;39(7):618-25. DOI:10.nn/j.1365-2362.2009.02153.x
30. Sala S, Peretto G, Gramegna M, et al. Acute myocarditis presenting as a reverse Tako-Tsubo syndrome in a patient with SARS-CoV-2 respiratory infection. Eur Heart J. 2020;41(19):1861-2. D01:10.1093/eurheartj/ehaa286
31. Doyen D, Moceri P, Ducreux D, Dellamonica J. Myocarditis in a patient with COVID-19: a cause of raised troponin and ECG changes. Lancet. 2020;395(10235):1516. D01:10.1016/S0140-6736(20)30912-0
32. Hua A, O'Gallagher K, Sado D, Byrne J. Life-threatening cardiac tamponade complicating myo-pericarditis in COVID-19. Eur Heart J. 2020;41(22):2130. D01:10.1093/eurheartj/ehaa253
33. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Case Report Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet RespirMed. 2020;8(4):420-2. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30076-X
34. Frangogiannis NG. The inflammatory response in myocardial injury, repair and remodeling. Nat Rev Cardiol. 2014;11(5):255-65. D01:10.1038/nrcardio.2014.28
35. Agewall S, Beltrame JF, Reynolds HR, et al. ESC working group position paper on myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries. Eur Heart J. 2017;38(3):143-53. D01:10.1093/eurheartj/ehw149
36. Aghagoli G, Gallo Marin B, Soliman LB, Sellke FW. Cardiac involvement in COVID-19 patients: Risk factors, predictors, and complications: A review. J Card Surg. 2020;35(6):1302-5. D01:10.1111/jocs.14538
37. Puntmann VO, Careij ML, Wieters I, et al. Outcomes of Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging in Patients Recently Recovered From Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Editorial Supplemental content. JAMA Cardiol. 2020;5(11):1265-73. DOI:10.1001/jamacardio.2020.3557
38. Puntmann VO, Valbuena S, Hinojar R, et al. Society for Cardiovascular Magnetic Resonance (SCMR) expert consensus for CMR imaging endpoints in clinical research: Part I - Analytical validation and clinical qualification. J Cardiovas Magn Reson. 2018;20(1). DOI:10.1186/s12968-018-0484-5
Статья поступила в редакцию / The article received: 19.02.2021
omnidoctor.ru
