Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CoV-2 Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

8 ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

► https://doi.org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30 [МИШ^Я

ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ SARS-COV-2_

Е. А. Коган1, Ю. С. Березовский2, Д. Д. Проценко1"*, Т. Р. Багдасарян2, Е. М. Грецов2, С. А. Демура1, Г. А. Демяшкин1, Д. В. Калинин4, А. Д. Куклева1, Э. В. Курилина3, Т. П. Некрасова1, Н. Б. Парамонова1, А. Б. Пономарев1, С. Г. Раденска-Лоповок1, Л. А. Семенова2, А. С. Тертычный1

1 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерация

2 ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза», Москва, Российская Федерация

3 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерация

4 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А. В. Вишневского» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Российская Федерация

* chief@medprint.ru

Аннотация. Материалом для исследования послужили данные 80 аутопсий пациентов, страдавших инфекцией СОУШ-19. При помощи макро- и микроскопического исследований продемонстрированы особенности патологических процессов в различных органах. Полученные данные в сочетании со сведениями из литературы позволяют сделать выводы о закономерностях поражения внутренних органов и систем организма, а также высказать предположения об отдельных звеньях патогенеза СОУШ-19. Обсуждается танатогенез при данном заболевании и основные причины смерти, к которым относятся: острая сердечно-легочная недостаточность, острая почечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, шок с полиорганной недостаточностью и сепсис. Подчеркивается чрезвычайная важность проведения аутопсий, которые несут неоценимую информацию о морфологическом субстрате данной инфекции, тесно связанном с возможными клиническими проявлениями.

Ключевые слова: инфекция СОУШ-19, этиология, патогенез, патологическая анатомия

Для цитирования: Коган Е. А., Березовский Ю. С., Проценко Д. Д., Багдасарян Т. Р., Грецов Е. М., Демура С. А.,

Демяшкин Г. А., Калинин Д. В., Куклева А. Д., Курилина Э. В., Некрасова Т. П., Парамонова Н. Б., Пономарев А. Б.,

Раденска-Лоповок С. Г., Семенова Л. А., Тертычный А. С. Патологическая анатомия инфекции, вызванной

SARS-CoУ-2. Судебная медицина. 2020;6(2):8-30. https://doi.org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30

Поступила 08.06.2020

Принята после доработки 15.06.2020

Опубликована 28.06.2020

PATHOLOGICAL ANATOMY OF INFECTION

CAUSED BY SARS-COV-2_

Evgenia A. Kogan1, Yuri S. Berezovsky2, Dmitry D. Protsenko1"*, Tatevik R. Bagdasaryan2,

Evgeny M. Gretsov2, Sofya A. Demura1, Grigory A. Demyashkin1, Dmitry V. Kalinin4, Anna D. Kukleva1,

Ella V. Kurilina3, Tatyana P. Nekrasova1, Nina B. Paramonova1, Andrey B. Ponomarev1,

Stefka G. Radenska-Lopovok1, Lyudmila A. Semyonova2, Alexander S. Tertychny1

1 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation

2 Central Tuberculosis Research Institute, Moscow, Russian Federation

3 National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russian Federation

4 A. V. Vishnevsky National Medical Research Center, Moscow, Russian Federation * chief@medprint.ru

Abstract. Autopsy data from 80 patients who died of the COVID-19 infection were analysed. Using macro- and microscopic studies, specific features of pathological processes in various organs were identified. The obtained experimental data, along with information from literature sources, allowed conclusions to be drawn about the mechanisms of damaging internal organs and body systems, as well as assumptions to be made about individual links in the pathogenesis of COVID-19. The thanatogenesis of the disease and the main causes of death are discussed, including acute cardiopulmonary failure, acute renal failure, pulmonary thromboembolism, shock involving multiple organ failure and sepsis. The critical importance of autopsy is emphasized, which provides valuable information on the morphological substrate for this infection closely associated with possible clinical manifestations. Keywords: COVID-19 infection, etiology, pathogenesis, pathological anatomy

For citation: Kogan E. A., Berezovsky Yu. S., Protsenko D. D., Bagdasaryan T. R., Gretsov E. M., Demura S. A., Demyashkin G. A., Kalinin D. V, Kukleva A. D., Kurilina E. V., Nekrasova T. P., Paramonova N. B., Ponomarev A. B., Radenska-Lopovok S. G., Semyonova L. A., Tertychny A. S. Pathological Anatomy of Infection Caused by SARS-CoV-2. Russian Journal of Forensic Medicine. 2020;6(2):8-30. (In Russ.) https://doi.org/10.19048/2411-8729-2020-6-2-8-30 Submitted 08.06.2020 Revised 15.06.2020 Published 28.06.2020

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

9

◊ ВВЕДЕНИЕ

11 марта 2020 г. ВОЗ объявила о пандемии тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), вызванного коронавирусом типа 2 (SARS-CoV-2), введя термин «ко-ронавирусная болезнь 2019» (COVID-19) [1]. Источник SARS-CoV-2 пока не удалось точно определить, хотя есть предположения о зоонозном характере инфекции [2]. Передача от человека к человеку происходит при тесном контакте с инфицированным посредством попадания возбудителя воздушно-капельным и пылевым путями в дыхательные пути, описаны также контактный и фе-кально-оральный пути передачи [3]. Средний возраст пациентов составляет примерно 51 год, наиболее тяжелые формы развивались у пациентов 60 лет и старше. Среди заболевших часто отмечались такие сопутствующие заболевания: сахарный диабет (20 %), артериальная гипертензия (15 %), другие сердечно-сосудистые заболевания (15 %). Клиническая картина характеризуется лихорадкой, сухим кашлем, одышкой, болью в мышцах, кожной сыпью. Клинические варианты COVID-19 классифицируются как:

S острая респираторная вирусная инфекция (поражение только верхних отделов дыхательных путей);

■S пневмония без дыхательной недостаточности;

S пневмония с острой дыхательной недостаточностью (ОДН);

■S острый респираторный дистресс-синдром (ОРД С);

S сепсис;

■S септический (инфекционно-токсический) шок.

Гипоксемия развивается более чем у 30 % заболевших (снижение SpO2 менее 88 %). Различают легкие, средние и тяжелые формы COVID-19. У 80 % пациентов заболевание протекает в легкой форме ОРВИ. Для тяжелого течения инфекции характерно развитие пневмонии, респираторного дистресс-синдрома, поражения почек, ЦНС и других органов [4, 5]. В критических случаях различают раннюю, среднюю и позднюю стадии течения болезни в зависимости от индекса оксигенации и работы дыхательной системы.

Результаты лабораторных исследований неспецифичны, но обычно включают лейкоцитоз с лимфопенией, умеренное повышение печеночных трансаминаз, мышечных ферментов, миоглобина и ЛДГ и повышение маркеров острой фазы воспаления. Увеличение концентрации про-кальцитонина, тяжелая лимфопения и повышение уровня D-димера являются признаками, которые сопутствуют более тяжелому течению заболевания. В тяжелых случаях заболевание может прогрессировать до дыхательной, сердечно-сосудистой и почечной недостаточности и в конечном счете смерти от полиорганной недостаточности.

◊ БИОЛОГИЯ И МОРФОЛОГИЯ ВОЗБУДИТЕЛЯ

(SARS-COV-2)

SARS-CoV-2 представляет собой одноцепочечный РНК-содержащий вирус [6]. Вирус принадлежит к роду Betacoronavirus семейства Coronaviridae. В настоящее время известно о циркуляции среди населения четырех видов коронавирусов, вызывающих поражение верхних дыхательных путей легкой и средней степени тяжести. Вирус отнесен ко II группе патогенности, как и некоторые другие представители этого семейства (вирус SARS-CoV, MERS-CoV). Входные ворота возбудителя — эпителий верхних дыхательных путей, конъюнктивы глаза и эпи-телиоциты желудка и кишечника.

Геном SARS-CoV-2, как и у других коронавирусов, кодирует четыре структурных белка: белки S (шип), E (оболочечный), M (мембранный) и N (нуклеокапсид-ный). Белок S отвечает за прикрепление и проникновение

SARS-CoV-2 к рецепторам клетки-хозяина, которыми, вероятно, служат рецепторы ангиотензин-превращаю-щего фермента 2 (АСЕ2) [7]. Этот рецептор экспресси-руется на клетках целого ряда органов и тканей, включая легочную (бронхиальный эпителий, пневмоциты I и II порядка), миокард, эпителиоциты почек, эндотелий сосудов, кишечник, клетки пищевода, мочевого пузыря, подвздошной кишки, ЦНС. Появились данные о том, что белок S данного вируса имеет более высокое сродство к АСЕ2-рецепторам по сравнению с аналогичным белком других родственных возбудителей [8]. SARS-CoV-2 содержит поверхностные вирусные белки, а именно S-гликопротеин, который опосредует взаимодействие с АСЕ2-рецепторами. М- и Е-гликопротеины встроены в липидный бислой, окружающий спиральный нуклео-капсид, который содержит вирусную РНК [9].

Проникновение в клетку и репликация SARS-CoV-2

Проникновение коронавируса в клетку-мишень обусловлено связыванием S-гликопротеина с клеточным рецептором АСЕ2 [ссылка] и СD147. Исследования показали, что этот белок SARS-CoV-2 проявляет в 10-20 раз более высокое сродство к данному рецептору по сравнению с аналогичным белком вируса SARS-CoV [10]. Связывание S-гликопротеина с АСЕ2-рецептором вызывает конформационные изменения первого, приводя к слиянию вирусного Е-гликопротеина с мембраной клетки-мишени с последующим проникновением в нее вируса через эндосомный механизм [11]. Далее происходит высвобождение вирусной РНК с ее копированием с последующей репликацией вируса. Сборка вириона происходит посредством взаимодействия вирусной РНК и белка в эндоплазматической сети и комплексе Гольджи клетки-мишени. Впоследствии вирионы покидают клетку посредством экзоцитоза.

◊ ПАТОГЕНЕЗ ИНФЕКЦИИ SARS-COV-2

Следует считать, что внедрение коронавируса и взаимодействие его с толл-подобными рецепторами (рис. 1) индуцирует чрезмерную, неконтролируемую реакцию

Рис. 1. Толл-подобные рецепторы в альвеолярных и ин-терстициальных макрофагах, пневмоцитах II порядка, фибробластах и эндотелии сосудов при диффузном альвеолярном повреждении при COVID-19. Иммуногистохи-мическое окрашивание

Fig. 1. Toll-like receptors in alveolar and interstitial macrophages, type IIpneumocytes,fibroblasts and vascular endothelium with diffuse alveolar damage under COVID-19. Immunohistochemical staining

10

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Рис. 2. Патогенез COVID-19 при воздушно-капельном и пылевом пути заражения Fig. 2. Pathogenesis of COVID-19 in airborne and dustborne infections

врожденного иммунитета с выбросом несбалансированного количества провоспалительных цитокинов, что носит название цитокинового шторма, и вызывает повреждение тканей, включая легкие и сосуды. В сыворотке крови больных было выявлено повышение содержание провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-ф, ИЛ-18, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10, которые вырабатываются и регулируются различными клетками, включая CD8 и CD4 Т-лимфоциты.

В результате патогенез органных поражений при СОУШ-19 обусловлен тремя группами взаимосвязанных между собой факторов, образующих порочный патологический круг: первым фактором служит цито-патическое повреждающее действие вируса на тропные клетки; вторым фактором можно назвать цитокиновый шторм, оказывающий повреждающее действие на ткани и сосуды и обеспечивающий воспалительную реакцию и коагулопатию с рекрутированием в очаг повреждения лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов; третьим

Рис. 3. Макроскопический вид легких при COVID-19 Fig. 3. Macroscopic view of the lungs in COVID-19

фактором — нарушения свертывания вследствие повреждения эндотелия сосудов и клеток печени, с развитием тромбозов и кровоизлияний (рис. 2).

◊ ДАННЫЕ АУТОПСИЙ ПРИ ИНФЕКЦИИ,

ВЫЗВАННОЙ SARS-COV-2

Патологические изменения в организме, которые вызываются при SARS-CoV-2-инфекции, многообразны и могут затрагивать не только легкие, но также и многие другие органы с возможным развитием системного заболевания [12]. Следует также учитывать, что контингент погибших больных составили люди в основном старше 65 лет, имевшие коморбидную патологию (ожирение, сахарный диабет, гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца и другие хронические заболевания), что также имеет свои морфологические проявления и выявляется при вскрытии. В данной работе мы сделаем акцент на тех морфологических изменениях, которые в большей степени отражают новую коронавирусную болезнь. При изложении материала мы будем придерживаться органо-патологического принципа.

Поражение легких

Морфологические изменения легких при СОУШ-19 разнообразны и обсуждаются в статьях китайских, итальянских и российских исследователей [13-15]. При макроскопическом исследовании масса легких повышены, они плотноватой консистенции, красного цвета, веточки легочной артерии, как правило, обтурированы тромбо-тическими массами, субплеврально определяются очаги консолидации, фокусы ателектаза и геморрагические инфаркты (рис. 3)

Каждый день изучения препаратов легочной ткани приносит нам новые находки и заставляет задумываться о том, как они могли возникнуть, какими терминами их называть. Эти изменения не могут быть охарактеризованы только термином «диффузное альвеолярное повреждение», или альвеолярный отек, или атипическая пневмония [13, 14]. Правомочен и вопрос — могут ли различные патологические изменения быть формами-фазами многообразного процесса в легких.

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Рис. 4. ДАПпри COVID-19, ранняя стадия с многоядерными клетками, гиалиновыми мембранами, отдельными лимфо-макрофагальными элементами в просвете альвеол и слабой воспалительной инфильтрацией альвеолярных перегородок. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 4. DAI in COVID-19, an early stage with multinucleated cells, hyaline membranes, individual lympho-macrophage elements in the lumen of the alveoli and mild inflammatory infiltration of the alveolar septa. Hematoxylin and eosin staining

Диффузное альвеолярное повреждение (ДАП) — морфологический термин для обозначения повреждения легких, вызванное разнообразными причинами. Основными морфологическими проявлениями являются гиалиновые мембраны, гиперплазия и метаплазия эпителия, нередко с признаками атипии клеток, и тромбоз артерий мелкого калибра. При COVID-19 в аутопсийном материале можно наблюдать обе стадии ДАП — острую (раннюю или экс-судативную) и стадию организации (фибропролифера-тивную, пролиферативную). Ранняя стадия захватывает первые 5-7 дней и характеризуется повреждением альве-олоцитов, отеком альвеолярной перегородки, накоплением отечной жидкости в просветах альвеол, образованием гиалиновых мембран. Особенностью ДАП при COVID-19 является обнаружение многоядерных симпластов, что также относится к цитопатическому действию вируса. В ответ на повреждение возникает слабо или умеренно выраженная воспалительная реакция (рис. 4). Как отмечают авторы, при распространенных воспалительных инфильтратах в легочной интерстиции и накоплении воспалительного экссудата в просветах альвеол речь идет о развитии острого альвеолита [16-18]. В фибропролиферативную стадию происходит репарация легочной ткани с пролиферацией миофибробластов и фибробластов, гиперплазией пневмо-цитов П-типа, аденоматозом, дисплазии плоского эпителия, склерозом легочного интерстиция. При этом могут сохраняться фрагменты гиалиновых мембран.

Васкулиты мелких веточек легочной артерии характерны для COVID-19. Механизм их развития связан с повреждением эндотелия капилляров и мелких артерий в результате прямого цитопатического действия вируса, а также повреждения цитокинами (рис. 5).

Кровоизлияния со скоплением эритроцитов в просветах альвеол (рис. 6), бронхиол, что клинически проявляется кровохарканьем.

Геморрагические инфаркты легкого, к которым приводят тромбы и тромбоэмболы в ветвях легочной артерии. Источниками тробоэмболов могут являться не только

11

Рис. 5. Васкулит и сладж-феномен в мелкой веточке легочной артерии, стазы в альвеолярных капиллярах и кровоизлияния при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 5. Vasculitis and 'sludge' phenomenon in a small branch of the pulmonary artery, stasis in the alveolar capillaries and hemorrhage in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

вены нижних конечностей и малого таза, но и пристеночные тромбы в правом предсердии, а также тромби-рованные катетеры.

Острые альвеолиты нередко выявляются в виде очаговых и диффузных поражений, часто лимфоцитарных, нередко имеют морфологическое сходство с альвеолита при лобарной пневмонии на стадии красного и серого опеченения (рис. 7). Все описанные изменения в легочной ткани при СOVID-19, носят диффузный характер, и по сравнению с другими пневмония при COVID-19 чаще имеет периферическое распределение, проявляясь при КТ-исследовании затемнениями по типу «матовых стекол» или мелкосетчатым затемнением. Реже встречаются поражение центральных отделов легких, плевральный выпот или лимфаденопатия [26]. Особенностью альвео-литов при СOVID-19 можно считать их сочетание с деструктивно-продуктивными тромбоваскулитами мелких веточек легочной артерии. Косвенным подтверждением того, что развитию острого альвеолита предшествует ДАП, является обнаружение фрагментов гиалиновых мембран на фоне активного воспаления (рис. 8), а также более поздние сроки развития острого альвеолита — на 10-14-й день заболевания — по сравнению с ДАП.

Очаги вирусно-бактериальной пневмонии, с некро-тизирующим бронхиолитом и бронхитом и возможным абсцедированием [19]. Ряд авторов полагают, что присоединение бактериальной инфекции является осложнением СOVID-19. Однако надо помнить, что данный вирус обладает иммунодепрессивным действием, что приводит к активизации аутофлоры, а также повышает восприимчивость к внутрибольничной инфекции.

Кроме того, могут развиваться очаги вторичного про-теиноза, фокусы карнификации альвеолита, интерсти-циальный фиброз (рис. 9), очаги аденоматоза и дисплазии бронхиолярного и бронхиального эпителия (рис. 10, 11).

Описанная патология в легких может протекать в виде форм-фаз патологического процесса. При этом начинается поражение легких с ДАП, затем на фоне цитокинового

12 ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Рис. 6. Кровоизлияния в просветах альвеол при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 6. Hemorrhages in the lumens of the alveoli in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

Рис. 7. Острый альвеолит с фибринозным экссудатом в просвете альвеол при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 7. Acute alveolitis with fibrinous exudate in the lumen of the alveoli in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

Рис. 8. Острый альвеолит с фибринозным экссудатом в просвете альвеол и остатками фрагментированных гиалиновых мембран при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 8. Acute alveolitis with fibrinous exudate in the lumen of the alveoli and the remains of fragmented hyaline membranes in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

шторма и тромбоваскулитов мелких артерий прогрессировать в острый альвеолит и вирусно-бактериальную пневмонию, впоследствии развиваются фибротические изменения с аденоматозом и дисплазией эпителия.

Поражение сердца

Данных о структурных изменениях миокарда при новой коронавирусной инфекции пока немного. По данным исследователей из Ухани, среди 41 больного повреждение миокарда диагностировано в 5 случаях [20]. По данным общемировой статистики, у 19 % пациентов, госпитализируемых с COVID-19, наблюдаются признаки поражения сердца (боли в грудной клетке, гипотензия, аритмия,

Рис. 9. Очаг карнификации и миофибробластический фокус в легочном интерстиции при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 9. Focus of carnification and myofibroblastic focus in pulmonary interstitium in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

признаки сердечной недостаточности). Синусовая тахикардия диагностируется у 16-72 % пациентов с COVID-19, кроме того, отмечаются случаи брадиаритмии, острого коронарного синдрома (с повышением уровня тропони-на и характерных изменений на электрокардиограмме) и внезапной сердечной смерти [21-23]. При этом тяжелые пациенты с COVID-19 умирают от сердечной и легочно-сердечной недостаточности.

В литературе описаны разнообразные повреждения миокарда при COVID-19, что происходит по нескольким патогенетическим механизмам [24]:

1) прямое повреждение миокарда, связанное с воздействием вируса на АПФ-2 [22];

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

13

Рис. 10. Очаг аденоматоза при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 10. Focus of adenomatosis in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

Рис. 11. Плоскоклеточная метаплазия эпителия в бронхиоле на фоне интерстициального фиброза и остаточных явления острого альвеолита при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 11. Squamous metaplasia of the epithelium in bronchioles against the background of interstitial fibrosis and residual effects of acute alveolitis in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

2) развитие острого системного воспалительного ответа и цитокинового шторма с высоким уровнем прово-спалительных цитокинов в крови;

3) повышение потребления кислорода миокардом из-за системной инфекции в сочетании с нарастающей гипоксией в крови из-за острого респираторного дистресс-синдрома;

4) ишемическое повреждение на фоне атеросклеро-тических изменений коронарных артерий (либо коро-нарита) и коагулопатии, ассоциированной с COVID-19;

5) электролитный дисбаланс (в частности, гипока-лиемия), который развивается в результате воздействия вируса на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способствует развитию тахиаритмий;

6) токсическое воздействие на миокард противомалярийных и противовирусных препаратов.

Сердечно-сосудистая манифестация при COVID-19 разнообразна: острый инфаркт миокарда, миокардит, стрессовая кардиомиопатия, неишемическая кардиоми-опатия, коронарный спазм [25]. При этом для описания симптомов и лабораторных изменений в литературе часто используется довольно нечеткое понятие — «острое повреждение миокарда» [26]. Согласно европейскому консенсусу 2018 года [27], острое повреждение миокарда диагностируется на основании возрастания уровня биомаркеров (тропонина) в отсутствие ишемии, морфологическим доказательством которой является гибель кардиомиоцитов. Однако тропонин может быть повышен как при патологии миокарда, так и при респираторной дисфункции и нарушенной функции почек, которая присутствует у абсолютного большинства больных и ведет к аккумуляции тропонина, что вызывает определенные трудности в диагностике повреждения миокарда [28].

Инфаркт миокарда развивается как результат прямого воздействия SARS-CoV-2, цитокинового шторма либо нарастающей гипоксии (вследствие тромбоза/тромбоэмболии коронарной артерии). При этом следует также учитывать наличие коморбидной патологии — атеросклероза, гипертонической болезни и сахарного диабета, которые в ряде случаев могут быть основными, а в ряде

случаев — сочетанными заболеваниями, ведущими к развитию инфаркта миокарда. Тяжелое системное воспаление также повышает риск разрыва атеросклеро-тической бляшки и развития инфаркта миокарда [29]. Гистологически определяется участок некроза миокарда с лизисом и фрагментацией кардиомиоцитов, отсутствием ядер, массивной лейкоцитарной инфильтрацией и сосудистым полнокровием. Группы относительно сохранных кардиомиоцитов с явлениями атрофии и гипертрофии, скоплением гранул липофусцина в цитоплазме.

Лимфоцитарный миокардит описан в литературе крайне скудно. Это связано с определенной приверженностью европейских патологов к обязательной морфологической и иммуногистохимической верификации миокардита [30]. Сообщается всего о 2 случаях миокардита [31, 32]. Наше собственное гистологическое и иммуноги-

Рис. 12. Лимфоцитарный миокардит при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 12. Lymphocytic myocarditis in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

14 ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Рис. 13. CD3-лимфоциты в инфильтрате интерстиция при COVID-19 ассоциированном лимфоцитарном миокардите. Ииммунопероксидазная реакция

Fig. 13. CD3 lymphocytes in interstitial infiltrate in the COVID-19 associated lymphocytic myocarditis. Immunoperoxidase reaction

Рис. 14. Деструктивно-продуктивный коронарит мелкой веточки коронарной артерии при СОУЮ-19-ассоцшрованном лимфоцитарном миокардите. Окраска гематоксилином

и эозином

Fig. 14. Destructive and productive coronary arteries of a small branch of the coronary artery in the COVID-19-associated lymphocytic myocarditis. Hematoxylin and eosin staining

Рис. 15. Лимфоцитарный перикардит в сочетании с COVID-19-ассоциированным лимфоцитарным миокардитом. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 15. Lymphocytic pericarditis combined with the COVID-19-associated lymphocytic myocarditis. Hematoxylin and eosin staining

Рис. 16. Лимфоцитарный эндокардит в сочетании с COVID-19-ассоциированным лимфоцитарным миокардитом. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 16. Lymphocytic endocarditis combined with the COVID-19-associated lymphocytic myocarditis. Hematoxylin and eosin staining

стохимическое исследование препаратов миокарда пациентов с коронавирусной инфекцией позволяет говорить о вовлечении в воспалительный процесс не только миокарда, но и эндо- и перикарда (рис. 12-16). В интерсти-циальной ткани миокарда обнаруживаются лимфоидные инфильтраты (в количестве более 14 лимфоцитов в поле зрения и более 7 CD3 Т-лимфоцитов на 1 мм 2 согласно международным критериям Далласа) (рис. 13). При этом кардиомиоциты неравномерно гипертрофированы, с гранулами липофусцина, ядра сохранны. В отдельных кардиомиоцитах наблюдается лизис ядер. Особенностью коронавирусного миокардита является присутствие эндо-телиита и деструктивно-продуктивного васкулита мел-

ких веточек коронарных артерий (рис. 14). Практически у всех больных отмечается диффузное разрастание зрелой соединительной ткани, в том числе периваскулярно.

В сочетании с СОУШ-19-ассоциированным лимфоцитарным миокардитом могут развиваться лимфоцитарный перикардит (рис. 15) и эндокардит (рис. 16). Эндокард чаще всего утолщен, склерозирован, с остаточными явлениями эндокардита (лимфоидные инфильтраты).

Характерные для СОУШ-19 изменения системы гемостаза, такие как повышение уровня D-димера, увеличение протромбинового времени и АЧТВ, приводят к развитию распространенного тромбоза [9]. Так, в большинстве случаев наблюдаются пристеночные тромбы в просвете

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

15

» i * 4 ft 'Í V,- & * » * "ê •

► » \ í¡i • «V » i « -tfJfek-V * T

; V ;; Щ ЩЙЬ ■ '

* ' 1 , , к л .J V' • \ * fr ...

• * m* *- i " » . 'Л' ' y¿ «

& ' ? i ' ад ff* • -о * * v * >. • • ••*.*» t >

Рис. 17. Диапедезное кровоизлияние в ткани мозга, выражен периваскулярный и перицеллюлярный отек, дистрофия нейронов. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 17. Diapedetic hemorrhage in the brain tissue, expressed perivascular and pericellular edema, degeneration of neurons. Hematoxylin and eosin staining

камер сердца (чаще всего в правом предсердии и левом желудочке) и свежие тромботические массы в веточках коронарных артерий. Однако до сих пор остается неясным, являются ли изменения гемостаза специфической реакцией на SARS-CoV-2 или осложнением цитокинового шторма и системного воспалительного ответа.

Кардиомиопатия при COVID-19 описана в ограниченном количестве работ и, по данным литературы, встречается в 33 % случаев [33, 34], однако данные выборки трудно назвать репрезентативными. Обращает на себя внимание то, что у большинства больных на вскрытии обнаруживают увеличение размеров и массы сердца (400 г и выше), что клинически проявляется нарастающей сердечной недостаточностью, которая и приводит к гибели пациента.

COVID-19 ассоциирован с многочисленными сердечно-сосудистыми патологиями, включая миокардит, острый инфаркт миокарда, эндо- и перикардит, мелкоочаговый кардиосклероз, кардиомиопатию. Грамотная медикаментозная поддержка поможет таким больным снизить риск развития фатальных аритмий и внезапной сердечной смерти.

Поражение головного мозга

В ряде исследований недавно показано, что наряду с системными и респираторными проявлениями COVID-19 у 36 % пациентов появляется неврологическая симптоматика: головная боль, парестезии, нарушения восприятия запаха и вкуса, нарушения сознания [35]. Чем тяжелее протекает основное заболевание, тем чаще проявляются неврологические симптомы. Коронавирус может попадать в головной мозг периневрально (по обонятельным нервам) и гематогенно, оказывая на структуры мозга прямое повреждающее действие. Также к патогенным факторам следует отнести гипоксическое (с развитием ацидоза) и иммунное повреждение с развитием нарушений свертывания (проявляющейся тромбозами и кровоизлияниями) (рис. 17) на фоне синдрома цитокинового шторма и васкулита (рис. 18). В результате нами был обнаружен в одном случае вирусный энцефалит (рис. 19) инфекционной токсической энцефалопатии или острой цереброваскулярной болезни. По результатам аутопсий

Рис. 18. Лимфоцитарный инфильтрат в стенках мелкой венулы при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 18. Lymphocytic infiltrate in the walls of the small venule with COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

сообщают о признаках отека ткани мозга и выраженной дистрофии нейронов. В единичном случае описан вирусный энцефалит (подтвержден выделением вирусной РНК из цереброспинальной жидкости).

Поражение почек

Одним из важнейших органов-мишеней СОУШ-19 могут быть почки, что, вероятно, связано с широким представительством ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) в организме человека и который является точкой входа SARS-CoV-2 [36, 37].

В почке АПФ-2 присутствует в подоцитах, мезангиальных клетках, париетальном эпителии капсулы Боумена, нефро-цитах проксимальных канальцев и клетках собирательных трубочек [38-41]. Несколько моделей нефропатии показали, что АПФ-2 участвует в уменьшении повреждения клубочков и канальцев, а также фиброза [41-44]. В связи с этим у самцов мышей развился возрастной гломерулосклероз

Рис. 19. Энцефалит с лимфоцитарной инфильтрацией при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 19. Encephalitis with lymphocytic infiltration in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

16

Рис. 20. Коллаптоидная гломерулопатия с коллапсом капиллярных петель клубочка при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 20. Collaptoid glomerulopathy with collapsed glomerular capillary loops in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

и альбуминурия в отсутствие гена Ace2, который эффективно восстанавливался с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1, поддерживая роль АПФ-2 в равновесии ангиотензина II [45]. Следует отметить, что фармакологическая блокада ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы (РААС) повышает как сердечную, так и почечную активность АПФ-2 [46]. Известно, что АПФ-2 необходим для инактивации дез-ArgQ брадикинина — ли-ганда рецептора брадикинина типа 1 на эндотелиальных клетках, способного активироваться провоспалительными цитокинами. Предполагается, что инфекция SARS-CoV-2 может, подавляя АПФ-2, приводить к токсически избыточному накоплению ангиотензина II и брадикинина [47], что вызывает острый респираторный дистресс-синдром, отек легких и миокардит [48].

Diao et al. [49] исследовали вирусный нуклеокапсидный белок в почкахумерших пациентов и обнаружили, что антигены SARS-CoV-2 накапливались в эпителиальных клетках

Рис. 22. Макроскопические изменения почки при COVID-19 (шоковая почка)

Fig. 22. Macroscopic changes in the kidney in COVID-19 (shock kidney)

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Рис. 21. Гиалиновые тромбы в капиллярных петлях клубочка при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 21. Hyaline thrombi in glomerular capillary loops in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

канальцев почек, что позволяет предположить, что SARS-СоУ-2 непосредственно поражает почки, что приводит к их дисфункции и способствует вирусному распространению в организме. Разница между более высоким почечным тропизмом SARS-CoV-2 и SARS-CoV может быть объяснена повышением сродства SARS-CoV-2 к АПФ-2, что увеличивает вирусную нагрузку в нескольких органах, особенно в почках, превращая их в вирусный резервуар [50]. Электронно-микроскопическое исследование 26 вскрытий обнаружило вирусные частицы, характерные для SARS-CoV-2, в эпителии проксимальных канальцев и подоцитах [51]. При этом отметили утрату малых ножек подоцитов с вакуолизацией цитоплазмы клеток и даже отрыв подоцитов от базальной мембраны капилляров клубочков.

В двух отдельных случаях также была описана коллаптоидная гломерулопатия среди чернокожих пациентов с тяжелым острым повреждением почек и нефро-тическим синдромом. Коллаптоидная гломерулопатия (КГ) — агрессивный вариант фокального сегментарного гломерулосклероза — характеризуется сегментарным или глобальным коллапсом капилляров клубочка (рис. 20) с гипертрофией и гиперплазией подоцитов [52]. На основании экспериментальной модели было предположено, что экстракапиллярные клетки, характерные для КГ, могут включать дедифференцированные подоциты [53] или париетальные эпителиальные клетки.

Поражение клубочков сочеталось с коагулопатией и развитием гиалиновых тромбов в капиллярных петлях клубочков (рис. 21), некрозом эпителия канальцев, дилатацией просвета канальцев с образованием микрокист и интерстициальным воспалением. КГ может быть первичным или ассоциированным с широким спектром инфекционных агентов, в частности вирусами (ВИЧ-1, цитомегаловирусом, парвовирусом В19, вирусом Эпштейна — Барр), системными воспалительными заболеваниями (например, системной красной волчанкой), злокачественными новообразованиями, клубочко-выми ишемическими повреждениями (тромботической микроангиопатией, эмболизацией холестерином или на фоне серповидноклеточной анемии), генетическими мутациями и лекарственными средствами (такими, как памидронат и интерферон). КГ у пациентов с СОУШ-19

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

может иметь как воспалительную природу при наличии генетической предрасположенности [54, 55], так и следствием непосредственного действия вируса [56].

Острое повреждение почек (ОПП) (рис. 22) встречается нечасто в связи с легкой и умеренной инфекцией SARS-С>У-2 (5 %); у этих пациентов наиболее распространенные нарушения почек являются субклиническими. Интересно, что недавнее проспективное исследование, включающее 701 пациента со среднетяжелым или тяжелым заболеванием, показало, что у 43,9 % наблюдалась протеинурия и у 26,7 % — гематурия при госпитализации, в то время как около 13 % имели повышенный уровень сывороточного креатинина, азота мочевины крови или обоих показателей [57].

Вообще связь между ОПП и тяжестью поражения легких достаточно противоречива. Так, по данным одних исследователей, ОПП возникала вне связи с тяжестью респираторных нарушений [58]. Другие исследователи указывают на корреляцию между дыхательной недостаточностью и ОПП [59]. Морфологически при ОПП выявляли потерю щеточной каемки эпителиальными клетками канальцев, гибель нефроцитов извитых канальцев. Развитие острой почечной недостаточности вызывали также инфаркты почек [60]. Патофизиологические механизмы, приводящие к острому повреждению почек при СОУШ-19, неясны, но могут включать как прямое цитопатическое действие вируса на эпителиальные клетки канальцев почек и эндо-телиальные клетки сосудов, так и косвенное повреждение, вызванное вирусом цитокиновым штормом, локальным нарушением гомеостаза РААС и гипоперфузией почек из-за лечебной тактики ограничения перфузии жидкости.

Поражение печени

В клинических исследованиях по СОУГО-19 сообщается, что у 14-53 % заболевших выявлялись признаки слабого и умеренного повреждения печени: повышение уровня аминотрансфераз, гипопротеинемия, увеличение протромбинового времени. Чем более тяжелое течение заболевания было отмечено, тем чаще выявлялись признаки поражения печени [61].

О причинах и механизмах поражения печени при СОУШ-19 известно крайне мало. Можно предположить разные механизмы повреждения печени в результате:

Рис. 23. Макроскопические изменения печени при COVID-19 Fig. 23. Macroscopic changes in the liver in COVID-19

17

прямого цитопатического действия вируса; токсических эффектов комплексной терапии COVID-19-инфекции; чрезмерной активации иммунной системы (цитокино-вый шторм) или гипоксии на фоне поражения легких и миокарда [62]. Кроме этого, представляется важным преморбидный фон, а именно алкогольная или неалкогольная жировая болезнь печени, хронические гепатиты разной этиологии, токсическое (в том числе лекарственное) и аутоиммунное повреждение, а также цирроз печени. Возможное обострение предсуществовавшей болезни печени приводит к более тяжелому течению COVID-19-инфекции [63].

Если проводить параллели с другими коронавирусами, то при SARS установлено непосредственное поражение органа — в ткани печени больных обнаружены вирусные нуклеиновые кислоты SARS. При этом в пункционных би-оптатах печени описано увеличение количества митозов гепатоцитов, апоптозных телец, признаки баллонизации (гидропической дистрофии) гепатоцитов и лобулярный компонент (Jinyang Gu). Удивительные результаты получены при секвенировании РНК в двух независимых когортах больных COVID-19-инфекцией. Было выявлено значительное усиление экспрессии АСЕ2 в холангиоцитах (59,7 %) по сравнению с гепатоцитами (2,6 %). Это позволяет предположить, что у некоторых пациентов мишенью для COVID-19 являются холангиоциты внутрипеченоч-ных желчных протоков, что может привести к их прямому повреждению в ходе заболевания или после него [64].

В одном из исследований описаны морфологические изменения в ткани печени у двух пациентов, умерших от COVID-19-инфекции: в цитоплазме гепатоцитов выявлены типичные для коронавирусов шиповидные структуры. Также в инфицированных гепатоцитах выявлен выраженный отек митохондрий, расширение цистерн эндоплазматического ретикулума, уменьшение количества гранул гликогена. При анализе аутопсийного материала нами, как правило, обнаруживалась увеличенная в размерах печень, с гладкой поверхностью, на разрезе глинистого вида (рис. 23)

Гистологически отмечено большое количество апоптозных телец, увеличение числа двухъядерных гепатоцитов и признаки жировой дистрофии гепатоцитов (рис. 24).

Рис. 24. Диффузная, преимущественно мелкокапельная, жировая дистрофия гепатоцитов, апоптозное тельце (стрелка), единичные лимфоциты в просветах синусоидов. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 24. Diffuse, mainly small-droplet, fatty degeneration of hepatocytes, apoptotic body (arrow), single lymphocytes in the lumens of sinusoids. Hematoxylin and eosin staining

18 ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Рис. 25. Секционное наблюдение 31. Катаральный колит. Повышение плотностилимфоплазмоцитарного клеточного инфильтрата собственной пластинки слизистой, десква-мация эпителия, формирование лимфоидных скоплений. В подслизистой основе обнаруживаются полнокровие сосудов со сладжами. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 25. Sectional observation 31. Catarrhal colitis. Increased density of lymphoplasmacytic cell infiltrate of the own plate of the mucosa, desquamation of the epithelium, formation of lymphoid accumulations. In the submucosa, plethora of vessels with sludge is found. Hematoxylin and eosin staining

При иммуногистохимическом исследовании выявлено небольшое количество CD4+- и CD8+-лимфоцитов [65]. Таким образом, в печени выявляют признаки, характерные для вирусного поражения (апоптоз и регенерацию гепатоцитов) и дистрофию (жировую и баллонную) гепатоцитов. Признаков гепатита (ни в портальной строме, ни перипортально, ни в ацинусах) или тяжелого фиброза описано не было. Следует отметить небольшое количество морфологически описанных наблюдений.

Поражение желудочно-кишечного тракта

Клинические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта при СОУГО-19 сильно варьируют и включают анорексию (39,9-50,2 %), понос (2-49,5 %), рвоту (3,6-66,7 %), тошноту (1-29,4 %), боль в животе (2,2-6,0 %) и желудочно-кишечные кровотечения (4-13,7 %). Понос была наиболее распространенным желудочно-кишечным симптомом у детей и взрослых со средней продолжительностью 4,1 ± 2,5 дня и наблюдался до и после диагностики СОУШ-19. В 36-53 % ПЦР в каловых массах оставалась положительной на 2-5 дней позже положительной ПЦР-пробы в мазке из верхних дыхательных путей [66].

Морфологические изменения в ЖКТ при СОУГО-19 укладываются в проявления вирусного гастроэнтерита и заключаются в повышении плотности лимфоплазмоци-тарного клеточного инфильтрата и отеке в собственной пластинке слизистой оболочки (рис. 25).

Характерные для системных проявлений СОУГО-19 расстройства кровообращения могут быть представлены в стенке ЖКТ (рис. 25 и 26) и в наиболее тяжелых случаях могут приводить к некрозу и развитию гангрены кишки.

При диагностике фибринозного колита у больных с СОУГО-19 (рис. 27) необходимо помнить о возможном

Рис. 26. Секционное наблюдение 31. Катаральный энтерит. Тромбы в просвете сосудов подслизистой основы. Окраска

гематоксилином и эозином

Fig. 26. Sectional observation 31. Catarrhal enteritis. Blood clots in the lumen of the vessels of the submucosa. Hematoxylin and eosin staining

Рис. 27. Секционное наблюдение 8. Фибринозный колит. Скопление фибринозного экссудата на поверхности слизистой оболочки толстой кишки. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 27. Section monitoring 8. Fibrinous colitis. Accumulation offibrinous exudate on the surface of the mucous membrane of the colon. Hematoxylin and eosin staining

развитии у пациентов лекарственных, в частности анти-биотик-аееоциированных, форм колита.

Важно отметить, что рецептор ACE2 в норме хорошо представлен в цитоплазме эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта. Вируо определялоя в цитоплазме эпителиальных клеток желудка, двенадцатиперстной кишки и прямой кишки, но не был обнаружен в эпителии пищевода [67].

Следует учитывать поаледатвия, которые COVID-19 может иметь у пациентов c ранее cущеcтвовавшими заболеваниями ЖКТ. В группе из 79 пациентов c ВЗК, у которых был диагностирован COVID-19, у 36 (46 %) была диагностирована пневмония, 7 (9 %) нуждалиа в иcкуccтвенной вентиляции легких и 6 (8 %) умерли [68].

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Поражение органов эндокринной системы

В условиях продолжающейся пандемии связь эндокринной системы с COVID-19 остается в значительной степени неисследованной. Имеющиеся данные, относящиеся к COVID-19 и эндокринной системе, получены в результате маломасштабных исследований и в настоящее время являются в основном гипотетическими. Однако эти данные дают достаточно широкие возможности для будущих исследований.

В ряде работ сообщается об эндокринных и метаболических нарушениях, которые могут рассматриваться как факторы риска для возникновения новой корона-вирусной инфекции (SARS-CoV-2) [69]. При этом отсутствуют исследования, посвященные изучению того, может ли SARS-CoV-2 непосредственно воздействовать на эндокринные железы, вызывая нарушения, ухудшающие прогноз у пациентов.

Известно, что ряд эндокринных органов могут стать мишенью для коронавируса, а именно поджелудочная железа, щитовидная железа, яички, яичники, надпочечники и гипофиз, поскольку их эпителий экспрессирует АСЕ2 [70].

Поджелудочная железа

ACE2 экспрессируется в поджелудочной железе, причем уровень мРНК в поджелудочной железе выше, чем в легких. Экспрессия ACE2 наблюдается как в клетках экзокринной части поджелудочной железе, так и эндокринных клетках островков. Повреждение экзокринной части поджелудочной железы проявляется повышением уровня сывороточной амилазы и/или липазы у 1-2 и 17 % больных с нетяжелым и тяжелым течением соответственно [70]. Иммуногистохимия и гибридизация in situ выявили SARS-CoV в поджелудочной железе пациентов, умерших от SARS [71].

Хотя любое серьезное заболевание может быть ассоциировано с гипергликемией, связанной со стрессом, Yang et al. ранее описали, что пациенты с SARS (вызванным SARS-CoV, «двоюродным братом» SARS-CoV-2), которые никогда не получали глюкокортикоиды, имели значительно более высокий уровень глюкозы в плазме крови натощак по сравнению с пациентами с пневмонией без SARS [72].

В другом исследовании в качестве вероятного механизма развития «острого диабета» у пациентов с SARS было предложено опосредованное SARS-CoV повреждение ß-клеток поджелудочной железы [73].

Таким образом, хотя коронавирус не фигурирует в списке вирусов, вовлеченных в этиопатогенез сахарного диабета 1-го типа (Т1 ДМ), SARS-CoV (и, возможно, SARS-CoV-2) могут быть потенциальными экологическими триггерами для развития Т1 ДМ. Мы наблюдали в одном случае тяжелое повреждение островкового аппарат вплоть до некроза эндокринных клеток (рис. 28).

Помимо прямого повреждения ß-клеток, могут быть вовлечены изменения в аутоантигенах и последующее иммуноопосредованное разрушение ß-клеток. Кроме того, инфицирование окружающей экзокринной поджелудочной железы SARS-CoV и SARS-CoV-2 может вызвать случайную гибель ß-клеток путем высвобождения таких медиаторов, как фактор некроза опухоли-а (TNFa) и интерферон-у [74]. Системная провоспалительная реакция, о чем свидетельствуют высокие количества интерлейкина-ф, моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (MCP-1) и индуцибельного белка-10 даже у пациентов с легкой формой COVID-19, может играть дополнительную роль для акцентирования этого процесса.

19

Рис. 28. Некроз клеток островка поджелудочной железы с трифокальным фиброзом при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 28. Necrosis of pancreatic islet cells with perifocalfibrosis in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

Надпочечники

Одна из основных иммуноинвазивных стратегий, используемых SARS-CoV, подобно вирусу гриппа, заключается в подавлении стрессовой реакции организма на кортизол. Очень интересная гипотеза, которая была предложена, заключается в экспрессии определенных аминокислотных последовательностей SARS-CoV, являющихся молекулярными имитаторами адренокортикотроп-ного гормона хозяина (АКТГ). Эта форма молекулярной мимикрии действительно может притупить вызванное стрессом повышение уровня кортизола, поскольку антитела, продуцируемые против вирусных частиц, непреднамеренно разрушают циркулирующий АКТГ [75].

Тот факт, что большинство белков SARS-CoV-2 высокогомологичны (95-100 %) белкам исходного SARS-CoV, заставляет нас задаться вопросом, может ли SARS-CoV-2 также использовать ту же стратегию молекулярной мимикрии [76].

Таким образом, пациенты с тяжелым COVID-19 могут быть более склонны к развитию критической недостаточности кортикостероидов, связанной с болезнью (CIRCI). Однако данные о динамике кортизола у пациентов с COVID-19 пока отсутствуют. Тем не менее клиницисты должны быть бдительны в отношении возможности возникновения основного относительного дефицита кортизола у пациентов с COVID-19.

Опубликованные до сих пор данные не учитывают возможности прямой агрессии этого вируса в отношении надпочечников у ранее здоровых людей [77, 78]. В исследованных нами аутопсиях людей, погибших от тяжелых форм инфекции с признаками острой надпочечниковой недостаточности, нередко выявлялись кровоизлияния в надпочечниках (рис. 29), а в одном случае нами был обнаружен лимфоцитарный адреналит (рис. 30).

Вирусный, бактериальный и грибковый сепсис может вызвать кровотечение, некроз или тромбоз сосудов надпочечников с последующим острым гипоадренализмом. Кроме того, последние данные указывают на возможность венозной тромбоэмболии у пациентов COVID-19 и ее благоприятное лечение гепарином у некоторых из них [79].

Таким образом, следует учитывать, что острая надпо-чечниковая недостаточность также может быть обусловлена тромботическим событием на уровне надпочечников

20 ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Рис. 29. Кровоизлияние в надпочечник при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 29. Adrenal hemorrhage in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

у пациентов COVID-19. Это может привести к острой над-почечниковой недостаточности с нарушением выработки гормонов с последующим шоком и ухудшением возможности реагирования на тяжелый респираторный дистресс.

Щитовидная железа

Данные о поражении щитовидной железы коронавиру-сом крайне скудны. Исследование, проведенное во время вспышки SARS в 2003 году, показало, что уровень сывороточных Т3 и Т4 у пациентов с SARS был ниже по сравнению с контролем как в острой, так и в выздоравливающей фазах. Аутопсийное исследование у пяти пациентов с SARS показало выраженное разрушение фолликулярных и парафолликулярных клеток щитовидной железы [80].

Разрушение фолликулярных клеток будет проявляться как низкий уровень Т3 и Т4; повреждение парафолликулярных клеток теоретически приведет к низкому уровню сывороточного кальцитонина, что может являться веро-

Рис. 31. Тиреоидит де Кервена при COVID-19. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 31. Thyroiditis de Quervain in COVID-19. Hematoxylin and eosin staining

Рис. 30. Некроз эпителия и лимфоцитарные инфильтраты в корковом веществе надпочечника при COVID-19. Лимфо-цитарный адреналит. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 30. Epithelial necrosis and lymphocytic infiltrates in the adrenal cortex in COVID-19. Lymphocytic adrenalitis. Hema-toxylin and eosin staining

ятным механизмом остеонекроза головки бедренной кости, наблюдаемого у выздоровевших пациентов с SARS; дефицит кальцитонина приводит к растормаживанию остеокластов, что приводит к остеонекрозу [81].

Данные о функции щитовидной железы или патологии щитовидной железы при COVID-19 еще не доступны.

Общеизвестно, что ряд вирусов могут вызывать по-дострый тиреоидит (тиреоидит де Кервена), и кластеры этого заболевания были зарегистрированы во время вспышек вирусной инфекции [82].

Считается, что тиреоидит де Кервена имеет вирусное происхождение, с возможными патогенами, включая вирус эпидемического паротита, цитомегаловирус, энтеро-вирус и вирус Коксаки [82]. Клинически это состояние характеризуется тиреотоксикозом с сильными болями в передней части шеи.

Возможность локализации SARS-CoV-2 в щитовидной железе не может быть исключена, учитывая, что предыдущие исследования показали наличие некоторых вирусоподобных частиц в фолликулярном эпителии больных подострым тиреоидитом [82].

Кроме того, щитовидная железа тесно примыкает к структурам верхних дыхательных путей, которые поражаются этим вирусом в первую очередь. Тиреотоксикоз может ухудшать состояние сердечно-сосудистой системы, приводя в некоторых случаях к тахиаритмии. В одном из аутопсийных наблюдений мы наблюдали тирео-идит де Кервена (рис. 31), с выраженным преобладанием лимфоидных элементов в воспалительном инфильтрате.

На сегодня мы знаем, что некоторые пациенты COVID-19 страдают от болей в ушах (которая может быть симптомом подострого тиреоидита) и одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов является тахиаритмия. Таким образом, своевременная оценка свободных гормонов щитовидной железы и ТТГ позволит провести раннюю диагностику и соответствующую терапию, а также поможет избежать более тяжелых осложнений.

Учитывая, что подострый тиреоидит часто возникает через несколько недель после вирусной инфекции верхних дыхательных путей, следует предположить, что он может быть поздним осложнением инфекции SARS-CoV-2 [83].

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Поражение органов иммунной системы

В норме первым шагом эффективного клиренса любых вирусных частиц является обнаружение фрагментов вирусных нуклеиновых кислот. Это осуществляется через паттерн-распознающие рецепторы клеток, которые активируются чужеродными патогенами. Толл-подобные рецепторы-3 (TLR-3) распознают двухспиральную РНК, полученную путем вирусной репликации, тогда как TLR-7, TLR-8 и TLR-9 распознают односпиральную РНК и ДНК.

Активация толл-подобных рецепторов приводит к синтезу интерферона-1 и других провоспалительных цитокинов. Таким образом, инфицированные клетки становятся стойкими к дальнейшему проникновению вирусных частиц. Адаптивный иммунитет включается на следующем этапе противовирусной защиты через антигенпрезентирующие клетки — лимфоциты, макрофаги, дендритические клетки и др. Происходит активация этих клеток, появление клеток памяти, созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки и синтез антител.

СОУШ-19 относится к высокопатогенным корона-вирусам, вызывающим иммунопатологические процессы в организме. Патогенез болезни включает ответ как врожденного, так и приобретенного иммунитета человека. Патоген-ассоциированные молекулы вируса через вирусную РНК и двухспиральную РНК распознаются внутриклеточными рецепторами. СОУШ-19 препятствует сложному каскаду молекулярных и внутриклеточных взаимодействий для синтеза интерферонов и защиты клеток. В результате несостоятельности врожденного иммунитета у пациентов с тяжелым течением болезни возникает так называемый цитокиновый шторм, когда в сыворотке появляется большое количество провоспа-лительных цитокинов [84].

Т-лимфоциты адаптивного иммунитета играют важную роль защиты от коронавируса. При попадании в легкие вирус повреждает не только альвеолоциты, но и приводит к инфильтрации лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами [85]. В воспалительном клеточном инфильтрате присутствуют Т- и В-лимфоциты. Показано, что снижение CD4+- и CD8+-клеток ассоциируется с повышенным риском летального исхода заболевания [86, 87]. Часть Т-лимфоцитов синтезируют интерферон-у.

У этих больных имеет место лимфопения. Прямое воздействие на лимфоциты было показано при SARS-С>У [88].

При макроскопическом исследовании отмечалось увеличение в размерах лимфатических узлов, прежде всего перибронхиальных, паратрахеальных и средостения. Селезенка полнокровна, увеличена в размерах темно-красного цвета, нередко с очагами инфарцирования (рис. 32).

У больных, скончавшихся от тяжелой формы СОУГО-19, морфологически отмечалось истощение лимфоидной ткани. В парабронхиальных лимфатических узлах имело место стирание рисунка и исчезновение лимфоид-ных фолликулов (рис. 33). Сосуды были полнокровные, встречались тромбы и кровоизлияния. Аналогичные изменения имели место и в селезенке.

Однако СОУГО-19 не реплицируется в лимфоцитах, поэтому пока неизвестно, является ли снижение количества лимфоцитов результатом прямого действия вируса. Лимфопения может быть как результатом апоптоза, так и часть панцитопении, вызванной цитокиновым штормом. Нарушение апоптоза и аутофагия, вероятно, являются проявлениями прямого повреждающего действия вируса [89]. Наряду с этим указанные изменения могут являться проявлением синдрома активации макрофагов (гемофагического лимфогистиоцитоза) [90-92].

21

Рис. 32. Макроскопические изменения селезенки при COVID-19. В верхней части органа виден ишемический инфаркт Fig. 32. Macroscopic changes in the spleen in COVID-19. Ischemic infarction is visible in the upper part of the organ

B

Рис. 33. Парабронхиальный лимфатический узел: A — сти-раниерисунка узла, полнокровие сосудов; B— кровоизлияние. Окраска гематоксилином и эозином Fig. 33. Parabronchial lymph node: A — erasing the picture of the node, plethora of blood vessels; B — hemorrhage. Hematoxylin and eosin staining

22

B

Рис. 34. Кожа: A — нарушение рядности эпидермиса. Пара-кератоз. Отек дермы, расширение сосудов. Очаговое воспаление периваскулярных пространств; B — выраженная баллонная дистрофия всех слоев. Отслойка парабазального слоя с формированием пустулы. Вазодилатация. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 34. Skin: A — violation of the epidermis row. Parakeratosis. Edema of the dermis, vasodilation. Focal inflammation of perivascular spaces; B — pyrotic balloon dystrophy of all layers. Detachment of the parabasal layer with theformation of pustules. Vasodilation. Hematoxylin and eosin staining

Поражение кожи

Хотя у пациентов с COVID-19 имеются общие клинические проявления в виде лихорадки, сухого кашля, нарушения дыхания, миалгии, лабораторных показателей, но дерматологические проявления могут быть разнообразными.

S. Recalcati и соавт. описали 88 больных с подтвержденным диагнозом, из которых у 18 пациентов имелись кожные проявления. Авторы отметили, что высыпания были эритематозными в 77,8 % случаев, папулезными в 16,7 % и пустулезными в 5,6 % [93]. Так как кожные изменения могут встречаться при различных инфекци-

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

онных заболеваниях, а COVID-19 способен протекать 14 дней бессимптомно, дерматологические изменения могут рассматриваться как индикатор указанного заболевании [94].

Пока не уточнены механизмы кожных и мышечных повреждений. Однако можно предположить, что вирусные частицы, циркулирующие в крови, иммунные комплексы и цитокины являются причиной возникновения васкулитов. R. Gianotti предполагает, что сам коронавирус не повреждает эпидермальные клетки, но активирует клетки Лангерганса [95]. Именно они приводят к спон-гиозу и вазодилатации в дерме.

Наши данные также указывают на различный характер морфологических изменений в коже. В одних случаях имелись выраженные повреждения как эпидермиса, так и дермы. Были отмечены активная пролиферация клеток базального слоя, нарушение стратификации слоев эпидермиса, баллонная дистрофия клеток всех его слоев с отслойкой парабазального слоя и формированием интраэпителиальной пустулы. Отмечались отек сосоч-кового слоя дермы, вазодилатация и полнокровие сосудов. Имелись очаговые, а также скудные диффузные лимфогистиоцитарные элементы и апоптозные тельца (рис. 34). Такие изменения ассоциируются в клинике с формированием кожных везикул и пустул.

У других больных наряду с эпидермальными изменениями были отмечены диффузные и диффузно-очаговые лимфогистиоцитарные инфильтраты всех слоев дермы (рис. 35). Местами намечалось формирование светлых герминативных центров (рис. 35 B). Сосуды были полнокровными с микротромбами и выраженным перива-скулярным склерозом. Эти изменения ассоциируются с эритематозными высыпаниями.

В третьей группе больных могут развиться кожный васкулит и ливедо-васкулит. Эти изменения могут быть результатом микротромбозов. Умеренно выраженная внутрисосудистая микрокоагуляция и гипоксия тканей в результате венозного застоя может быть объяснением клинических проявлений не только кожной патологии, но и изменений в других органах [96]. Кроме этого, C. Magro и соавт. предположили вероятность развития комплементарной микротромбоангиопатии в результате отложения C5b-9 и C4d в стенке сосудов [97].

Поражение скелетных мышц

Поперечнополосатые мышцы также поражаются при коронавирусной болезни. Клинически эти изменения проявляются не только миалгиями, но и развивается миоглобинурия, приводящая к острой почечной недостаточности. В случае поражения межреберных мышц усугубляется дыхательная недостаточность. Таким образом, миопатию можно рассматривать как потенциально угрожающий жизни симптом.

Например, инициирующим фактором может являться виремия при гриппе, которая приводит к рабдомиолизу [98]. M. Jin и Q. Tong описали рабдомиолиз у больных COVID-19 в Ухани [99]. Авторы отмечают, что общая миопатия является классическим симптомом вирусной инфекции. Однако необходимо обращать внимание на очаговую миалгию с нарастающими показателями креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и миогло-бина в крови. Патологию скелетной мышцы связывают также с поражением коронавирусом периферических нервов. Эта связь имеет место прежде всего у тяжелых больных. Механизм повреждения скелетной мускулатуры и периферической нервной системы пока не известен. Обсуждается возможность прямого внедрения вируса

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

23

в клетку, а также иммунокомплексное повреждение мышечных волокон [100].

В нашем материале скелетные мышцы изучались в единичных случаях. Мы отметили набухание, исчезновение поперечной исчерченности рабдомиоцитов и очаговый некроз цитоплазмы (рис. 36). Имелась слабовыраженная пролиферация клеток-сателлитов. В эндомизии и пери-мизии фибробласты были в повышенном количестве. Отмечался фиброз, вероятно, в связи с возрастом умерших пациентов. Наряду с этим были выявлены сосудистые изменения. Эндотелий был набухшим, а базальная мембрана капилляров отечная, гомогенизированная.

C

Рис. 35. Диффузные изменения кожи: A — очаговое перива-скулярное лимфогистиоцитарное воспаление. Сосуды полнокровные; B — диффузно-очаговая лимфогистиоцитарная инфильтрация сосочкового слоя и глубоких отделов дермы. Стаз крови и тромбы в сосудах микроциркуляторного русла; C — выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация дермы. Васкулиты и периваскулярный склероз. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 35. Diffuse skin changes: A —focalperivascular lymphohistiocyt-ic inflammation. Full-blood vessels; B — diffusefocal lymphohistio-cytic infiltration ofthe papillary layer and deep sections ofthe dermis. Blood stasis and blood clots in the vessels of the microvasculature; C — severe lymphohistiocytic infiltration ofthe dermis. Vasculitis and perivascular sclerosis. Hematoxylin and eosin staining

B

Рис. 36. Рабдомиолиз скелетной мышцы: A — исчезновение поперечной исчерченности. Слабая пролиферация клеток-сателлитов. Фиброз эндомизия; B — очаговая коагуляция цитоплазмы. Набухание эндотелия, отек базальной мембраны капилляров. Большое количество фибробластов в периваскулярном пространстве и эндомизии. Окраска гематоксилином и эозином

Fig. 36. Rhabdomyolysis ofskeletal muscle: A — the disappearance oftransverse striation. Weak proliferation ofsatellite cells. Fibrosis endomysia; B —focal coagulation ofthe cytoplasm. Endothelial swelling, edema ofthe basement membrane of capillaries. A large number offibroblasts in the perivascular space and endomysium. Hematoxylin and eosin staining

24

В периваскулярных пространствах присутствовали единичные лимфоциты и гистиоциты.

Таким образом, при COVID-19 описаны разнообразные морфологические проявления кожи с развитием в клинике эритематозных высыпаний, папулезно-пустулезных и везикулезных элементов, а также ливедоид-ная васкулопатия. В скелетной мускулатуре выявляется рабдомиолиз, который коррелирует с биохимическими показателями и клиническими симптомами. Механизмы развития этих изменений предстоит изучать. В литературе обсуждается прямое воздействие вируса, иммуно-комплексный механизм, а также цитокиновый шторм как повреждающий фактор.

Поражение органов репродуктивной системы

Мужская репродуктивная система

Серия исследований показала, что вирус SARS, имеющий 78 %-ную генетическую гомологию с вирусом SARS-CoV-2 и принадлежащий к тому же роду Coronavirus, вызывает вирусный орхит, характеризующийся широко распространенным разрушением половых клеток, небольшим количеством сперматозоидов в семенных канальцах или их отсутствием, утолщенной базальной мембраной и инфильтрацией лейкоцитов. Осаждение IgG в семенных канатиках отражает иммунный ответ [101, 102].

Рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2) играют ключевую роль в патогенезе COVID-19. Следовательно, клетки с повышенной экспрессией АПФ-2 являются потенциальной мишенью вирусной инвазии. Среди разных тканей организма семенники показывают почти самый высокий уровень мРНК АПФ-2 [103]. Если вирус вызывает повреждение этих клеток, это может повлиять на процесс сперматогенеза, который может представлять риск для мужской фертильности.

Интересно, что в яичке экспрессия АПФ-2 связана с возрастом. Наибольшая экспрессия отмечена у пациентов в возрасте 30 лет, тогда как у пациентов в возрасте 60 лет зафиксирован самый низкий уровень экспрессии [104]. Это может указывать на то, что молодые пациенты мужского пола подвержены более высокому риску повреждения яичка вследствие перенесенного заболевания COVID-19, чем пациенты старшего возраста.

В одном из исследований образцы вскрытия яичка шести пациентов, умерших от инфекции SARS, показали наличие орхита. Гистопатологическое исследование выявило воспалительные инфильтраты, преимущественно в семенных канальцах. Иммуногистохимические исследования продемонстрировали отложение IgG в основном в клетках семенного канатика, интерстиции и клетках Сертоли [101]. Это клетки, в которых демонстрируется высокий уровень экспрессии АПФ-2 [4, 5]. С помощью ПЦР-теста в сперме, как и в биоптате яичек умерших пациентов, обнаружить вирус не удалось. Так как исследование проводилось на небольшом количестве людей, нельзя исключать возможные ложноотрицательные результаты ПЦР-теста [105].

На этом основании можно предположить, что существует возможность повреждения яичка, вызванное либо прямой вирусной инвазией через связывание вируса SARS-^V2 с рецепторами АПФ-2, либо вторичной по отношению к иммунологической и воспалительной реакции. Повреждение яичка, в свою очередь, может вызывать снижение фертильности и приводить к бесплодию. Чтобы в этом удостовериться, необходимы последующие исследования репродуктивной функции пациентов, перенесших COVlD-19.

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

Женская репродуктивная система

На сегодняшний день информации о повреждающем действии SARS-CoV-2 на женскую репродуктивную систему крайне мало. Рецепторы АПФ2 определяются на всех стадиях овофолликулогенеза, что подтверждено результатами ПЦР-метода. По этой причине они являются потенциальными вирусными мишенями при наличии виремии после таких органов-мишеней, как миокард или надпочечник. По сравнению с АПФ-2 и TMPRSS-2 экспрессия фурин-протеазы гораздо менее специфична как на уровне мРНК, так и при использовании иммуногистохимиче-ских реакций. В то же время, по данным секвенирования РНК (Single-cell RNA sequencing) с детальным изучением 27857 их клеток 5 яичников взрослых женщин, включая текациты, фолликулоциты, эндотелиоциты и иммунные клетки, экспрессии генов АПФ-2 и Фурин наблюдали только в клетках стромы яичника.

В эпителии эндометрия их концентрация изменяется в зависимости от фазы менструального цикла: высокие значения наблюдаются в секреторной фазе, что может нарушать местный гомеостаз ангиотензина II и регенерацию эндометрия. В экспериментах на животных было показано, что уровень продукции АПФ-2 в фолликулярных клетках регулируется гонадотропинами [106].

Таким образом, можно предположить, что SARS-CoV-2 поражает стромальный компонент яичника и клетки гранулезной оболочки фолликулов, тем самым снижая репродуктивную функцию или приводя к выкидышу. Повреждающее действие на эпителий эндометрия может препятствовать нормальной имплантации эмбриона.

Беременность. Согласно данным RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) и RANZCOG (The Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists), беременные могут быть подвержены коронавирусной инфекции. При этом не существует доказательств влияния SARS-CoV-2 на ранних сроках беременности или вертикальной передачи SARS-CoV-2 в третьем триместре [106-108]. В то же время не следует забывать о высоких рисках неблагоприятных осложнений ОРВИ при беременности со стороны матери и новорожденного. В одном исследовании сообщалось о высоких уровнях белка АПФ2 в плаценте в первом триместре беременности, который локализовался в синцитиотрофобла-сте, децедуальных клетках (особенно в периваскулярных зонах) и строме ворсинок. АПФ2 регулирует высвобождение ангиотензинов I-VII, что приводит к положительному вазодилатационому эффекту в системе мать — плод, но в то же время способствует распространению SARS-CoV-2 [106, 109]. Таким образом, на основании морфологической картины можно сказать, что риск заражения плода на ранних сроках беременности очень низкий, но в то же время увеличение концентрации АПФ2 при SARS-CoV-2 может привести к невынашиванию.

SARS-CoV-2 и вспомогательныерепродуктивныетехнологии. Обнаруженные патоморфологические изменения гистоархитектоники яичка и сперматогенеза не исключает, что SARS-CoV-2 может передаваться со спермой, несмотря на бессимптомное течение COVID-19. Нельзя исключать этот потенциальный путь передачи, который когда-то был также предложен для других вирусных инфекций, ранее считавшийся маловероятным, например вирусы Эбола и Зика [110-112].

В эксперименте на животных при использовании ПЦР в режиме реального времени выявлена экспрессия мРНК АПФ-2 в яичнике [107, 108]. Однако нет достоверных данных, какое влияние может потенциально оказать SARS-CoV-2 на гаметогенез, качество ооцитов, развитие эмбрионов и последующую беременность. В Европейском

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

обществе репродукции человека и эмбриологии (ESHRE) предполагают, что ооциты и эмбрионы не содержат рецепторов для SARS-CoV-2, а также что zona pellucida обеспечивает ооциты третичных и преовуляторных фолликулов и морулу высокой защитой [107-109].

Американское общество репродуктивной медицины (American Society for Reproductive Medicine, ASRM) и Общество вспомогательных репродуктивных технологий (Society for Assisted reproductive Technology, SART) выпустили Регламент, где рекомендуют потенциальным родителям, пациентам с АРТ, донорам гамет и суррогатным матерям запретить участие в любых программах фертильности с переболевшими и/или носителями SARS-CoV-2, так как отсутствуют достоверные данные о жизнеспособности указанного вируса в грудном молоке или сперме. Кроме того, согласно рекомендациям ASRM, необходимо приостановить инициацию новых циклов лечения, включая индукцию овуляции, внутриматочную инсеминацию, экстракорпоральное оплодотворение, включая криоперенос эмбрионов, а также в несрочных случаях отменить и криоконсервацию гамет.

Тропизм SARS-CоV-2-инфекции в молочной железе. Относительно высокие уровни коэкспрессии мРНК TMPRSS-2 и АПФ-2 наблюдали в молочной железе, что не исключает ее в качестве органа-мишени для вируса SARS-CoV-2 [106, 109].

◊ ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

COVID-19 У ДЕТЕЙ

Заражение SARS-CoV-2 может происходить у детей всех возрастов, но случаи заболевания отмечаются реже чем у взрослых [113]. Большинство случаев COVID-19 зарегистрировано в возрасте 10-17 лет [114, 115]. Стадийность и симптоматика COVID-19 у детей в первую очередь зависит от возраста, соматического и психоэмоционального состояния, наличия хронических и онкологических заболеваний, а также патоморфологических изменений под действием SARS-CoV-2 на органы и системы организма ребенка. Бессимптомное или легкое течение COVID-19 у детей можно объяснить слабым иммунным ответом на SARS-CoV-2 без развития цитокинового шторма или снижением вирусной нагрузки при клеточной инвазии, а также вариативностью экспрессии рецепторов АПФ-2, MPRSS-2, фурин-протеазы и других.

Среди тяжелых состояний, обусловленных COVID-19, следует выделить мультисистемный воспалительный синдром у детей (МВС; multisystem inflammatory syndrome in children), клинические проявления которого схожи с таковыми при болезни Кавасаки, шокового синдрома при болезни Кавасаки и проявлениями инфекционно-токси-ческого шока. Роль SARS-CoV-2 в патогенезе МВС ещё недостаточно изучена, однако многие морфологические признаки соответствуют системному постинфекционному воспалению, обусловленному циркуляцией антител и/или иммунных комплексов (нейтрофильный лейкоцитоз, лимфопения, увеличение уровней ИЛ-6, ИЛ-2R, ИЛ-18, CXCL, ИЛ-8, T-тропонина NT-про-ВОТ в сыворотке). В интерстициальной ткани большинства органов определяется воспалительная инфильтрация (острый илеоколит, гнойный конъюнктивит, альвеолит, эритема и др.). Особо следует отметить обнаруженные макро- и микроскопические изменения сердца: артериит коронарных артерий, выраженный лимфоцитарный миокардит и эндокардит (при ПЦР-анализе и иммуногистохимическом исследовании выявили высокую экспрессию АПФ-2 и фурина в кардиомиоцитах); тромбозы или аневризмы венечных артерий и тампонада сердца, которые могут привести к летальному исходу [116].

25

◊ ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сегодня мир столкнулся с новым инфекционным заболеванием, вызванным новым, ранее неизвестным в природе рекомбинантным коронавирусом типа 2 (SARS-CoV-2). Уникальность этого вируса заключается в том, что рецепторами для него служат АПФ-2 и CD147, которые присутствуют на громадном количестве типов клеток (вплоть до стволовых) и тканей. Это может приводить к полиорганной патологии. Особое свойство вируса — это тропность к эндотелию сосудов с развитием системных васкулитов и нарушений свертывания. Последние, в свою очередь, вызывают повреждение тканей сосудистого генеза, а также приводят к развитию системного заболевания. Взаимодействие вируса с толл-подобными рецепторами приводит к активации реакций врожденного иммунитета, которые, по сути, являются реакциями неспецифического воспаления. Однако при COVID-19 разыгрывается цитокиновый шторм с чрезмерно выраженной воспалительной реакцией.

В нашей работе мы проанализировали данные 80 аутопсий, что позволило показать особенности патологических процессов в разных органах, некоторые из них косвенно указывают на цитопатическое действие вируса (лимфоцитарный пневмонит, лимфоцитарный миокардит, острый инсулинит, тиреоидит де Кервена, лимфоци-тарный адреналит). Однако описанные патологические процессы развиваются также не без участия цитокино-вого шторма, нарушений свертывания и, возможно, под влиянием лекарственной терапии.

Особенностью новой вирусной инфекции является также и то, что наиболее тяжелые формы развиваются у лиц старше 65, как правило, имеющих другие хронические заболевания. Что это — результат более высокой рецептивности к вирусу, повышенной готовности к ци-токиновому шторму и нарушениям свертывания? Все это в настоящее время подлежит дальнейшему изучению.

Отдельно следует остановиться на танатогенезе при данном заболевании и назвать основные причины смерти: острая сердечно-легочная недостаточность, острая почечная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, шок и полиорганная недостаточность, а также сепсис. Мы полагаем, что в результате комплексного клинико-морфоло-гического анализа с участием не только патологоанатомов, но и клиницистов в ближайшее время удастся более детально выяснить особенности танатогенеза при COVID-19.

Следует также подчеркнуть чрезвычайную важность проведения и изучения аутопсий, которые, с одной стороны, связаны с риском заражения, но с другой — несут неоценимую информацию о морфологическом субстрате и возможных клинических проявлениях данной инфекции.

Конфликт интересов: конфликт интересов отсутствует. Conflict of interest: the authors declare no apparent or potential conflicts of interest.

Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.

Funding: the study had no sponsorship.

0 ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

1. World Health Organization Coronavirus disease 2019 (COVID-19) situation report—51. World Health Organization, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/ coronaviruse/situationreports/2020 03 1 1-si-trep-51-covid-19.pdf?sfvrsnj1ba62e57_10

2. Chan J. F., Yuan S., Kok K. H., To K. K., Chu H., Yang J., et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet.

26 ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

2020;395(10223):514-523. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30154-9

3. Ghinai I., McPherson T. D., Hunter J. C., Kirking H. L., Christiansen D., et al. Illinois COVID-19 Investigation Team. First known person-to-persontransmission ofsevere acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the USA. Lancet. 2020;S0140-6736(20)):30607-3. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30607-3

4. Zhao D., Yao F., Wang L., Zheng L., Gao Y., Ye J., et al. A comparative study on the clinical features of COVID-19 pneumonia to other pneumonias. Clin. Infect. Dis. 2020;ciaa247. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa247

5. Xiong Y., Sun D., Liu Y., Fan Y., Zhao L., Li X., Zhu W. Clinical and high-resolution CT features of the COVID-19 infection: comparison of the initial and follow-up changes. Investig. Radiol. 2020. https://doi.org/10.1097/ RLI.0000000000000674

6. Park W. B., Kwon N. J., Choi S.J., Kang C. K., Choe P. G., Kim J. Y., et al. Virus isolation from the first patient with SARS-CoV-2 in Korea. J. Korean Med. Sci. 2020;35(7):e84. https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e84

7. Walls A. C., Park Y. J., Tortorici M. A., Wall A., Mc-Guire A. T., Veesler D. Structure, function, and anti-genicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell. 2020;180:1-12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.058

8. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Krüger N., Herrler T., Erichsen S., et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181:1-10. https://doi.org/10.1016/j-.cell.2020.02.052

9. Finlay B. B., See R. H., Brunham R. C. Rapid response research to emerging infectious diseases: lessons from SARS. Nat. Rev. Microbiol. 2004;2(7):602-607.

10. Wrapp D., Wang N., Corbett K. S., Goldsmith J. A., Hsieh C. L., Abiona O. et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020;367(6483):1260-1263. https://doi.org/10.1126/ science.abb2507

11. Coutard B., Valle C., de Lamballerie X., Canard B., Seidah N. G., Decroly E. The spike glycoprotein of the new corona-virus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade. Antivir. Res. 2020;176:104742. https://doi.org/10.1016/j-.antiviral.2020.104742

12. Perrella A., Trama U., Bernardi F. F., Russo G., Mona-stra L., Fragranza F., et al. Editorial — COVID-19, more than a viral pneumonia. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2020;24:5183-5185.

13. Aguiar D., Lobrinus J. A., Schibler M., Fracasso T., Lar-di1 C. Inside the lungs of COVID-19 disease. International Journal of Legal Medicine. 2020;(134):1271-1274. https://doi.org/10.1007/s00414-020-02318-9

14. Pomara C., Volti G. L., Cappello F. COVID-19 Deaths: Are We Sure It Is Pneumonia? Please, Autopsy, Autopsy, Autopsy! J. Clin. Med. 2020;9:1259. https://doi.org/10.3390/ jcm9051259

15. Cамсонова М. В., Михалева Л. М., Черняев А. Л., Мишнев О. Д., Крупнов Н. М. Патологическая анатомия легких при COVID-19: Атлас; под ред. О. В. Зайратьянца. М.—Рязань: Издательство ГУП РО «Рязанская областная типография», 2020. [Samso-nova M. V., Mikhaleva L. M., Chernyaev A. L., Mish-nev O. D., Krupnov N. M. Patologicheskaya anatomiya legkih pri COVID-19 [Pathological anatomy of the lungs in COVID-19]: Atlas. Ed. by O. V. Zayratyants. Moscow—Ryazan: Ryazanskaya oblastnaya tipografiya, 2020. (In Russ.)]

16. Katzenstein F.-L. Diagnostic atlas of non-neoplastic lung disease. A practical guide for surgical pathologist. New York, NY: Demos Medical Publishing, 2016.

17. Costabel U., du Bois R. M., Egan J. J. (eds.) Diffuse Parenchymal Lung Disease. Prog. Respir. Res. 2007;36:1-10. https://doi.org/10.1159/000102577

18. Wallace A.H., Simpson J., Hirani N. Spencer's pathology of the lung. Vol. 1. Ed. Ph. Hasleton, D.B. Frieder. Acute lung injury. Cambridge: Cambridge University Press. 2013;1:342-365.

19. Jain A. COVID-19 and lung pathology. Indian J. Pathol. Microbiol. 2020;63:171-172.

20. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L, Zhao J., Hu Y., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

21. Guzik T. J., et al. COVID-19 and the cardiovascular system implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovascular Research. 2020. https:// doi.org/10.1093/cvr/cvaa106

22. Xiong T. Y., Redwood S., Prendergast B., Chen M. Coro-naviruses and the cardiovascular system: acute and long-term implications. European Heart Journal. 2020;0:1-3. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa231

23. Kochi A. N., Tagliari A. P., Forleo G. B., Fassini G. M., Tondo C. Cardiac and arrhythmic complications in patients with COVID-19. J Cardiovasc Electrophysiol. 2020;31:1003-1008. https://doi.org/10.1111/jce.14479

24. Manish Bansal. Cardiovascular disease and COVID-19. Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. 2020;14:247-250. https://doi.org/10.1016/j-.dsx.2020.03.013

25. Mahmud E., Dauerman H. L., Welt F. G., Messenger J. C., Rao S. V., Grines C., et al. Management of Acute Myocar-dial Infarction During the COVID-19 Pandemic. Journal of the American College of Cardiology. 2020. https://doi. org/10.1016/j.jacc.2020.04.039

26. Zheng Y.-Y., Yi M.-T., Zhang J. -Y., Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nature reviews. 2020;17:259-260.

27. Thygesen K., Alpert J. S., Jaffe A.S., Chaitman B. R., Bax J. J., Morrow D. A., et al. ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J. 2019;40(3):237-269. https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehy462

28. Bikdeli B., Madhavan M.V., Jimenez D., Chuich T., Dreyfus I., Driggin E., et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-up. Journal of the American College of Cardiology. 2020. https://doi. org/10.1016/j.jacc.2020.04.031

29. Long B., Brady W. J., Koyfman A., et al. Cardiovascular complications in COVID-19. American Journal of Emergency Medicine. https://doi.org/10.1016/j-. ajem.2020.04.048

30. Craver R., Huber S., SandomirskyM., McKenna D., Schief-felin J., Finger L. Fatal Eosinophilic Myocarditis in a Healthy 17-Year-Old Male with Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2c). =Fetal Pediatr. Pathol. 2020:1-6. https://doi.org/10.1080/15513815.2020. 1761491. [Epub ahead of print].

31. Sala S., Peretto G., Gramegna M., Palmisano A., Villatore A., Vignale D., et al. Acute Myocarditis Presenting as a Reverse Tako-Tsubo Syndrome in a Patient With SARS-CoV-2 Respiratory Infection. Eur. Heart J. 2020;41(19):1861-1862. https://doi.org/10.1093/eu-rheartj/ehaa286

32. Liu P. P., Blet A., Smyth D., Li H. The Science Underlying COVID-19: Implications for the Cardiovascular System. Circulation. 2020 Apr 15. https://doi.org/10.1161/CIR-CULATIONAHA.120.047549. [Epub ahead of print].

33. Arentz M., Yim E., Klaff L., et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA. 2020 [Epub ahead of print].

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

34. Chen T., Wu D., Chen H., et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ. Mar 26 2020;368:m1091.

35. Das G., Mukherjee N., Ghosh S. Neurological Insights of COVID-19 Pandemic. ACS Chem Neuro-sci. 2020;11(9):1206-1209. https://doi.org/10.1021/ acschemneuro.0c00201

36. Naicker S., Yang C.-W., Hwang S.-J., Liu B.-C., Chen J.-H., Jha V. The novel coronavirus 2019 epidemic and kidneys. Kidney Int. 2020;97:824-828. https://doi.org/10.1016/'. kint.2020.03.001

37. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., Xia J., Liu H., et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 2020;8:475-481. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5

38. Aragäo D.S., Cunha T.S., Arita D.Y., Andrade M.C.C., Fernandes A.B., Watanabe I.K.M., et al. Purification and characterization of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) from murine model of mesangial cell in culture. Int. J. Biol. Macromol. 2011;49:79-84. https://doi. org/10.1016/j.ijbiomac.2011.03.018

39. Hamming I., Timens W., Bulthuis M. L. C., Lely A. T., Navis G., van Goor H. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis. J. Pathol. 2004;203:631-637. https://doi.org/10.1002/path.1570

40. Li N., Zimpelmann J., Cheng K., Wilkins J.A., Burns K. D. The role of angiotensin converting enzyme 2 in the generation of angiotensin 1_7 by rat proximal tubules. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2005;288:F353-F362. https://doi. org/10.1152/ajprenal.00144.2004

41. Ye M., Wysocki J., William J., Soler M. J., Cokic I., Batlle D. Glomerular localization and expression of Angioten-sin-converting enzyme 2 and Angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J. Am. Soc. Nephrol. 2006;17:3067-3075. https://doi.org/10.1681/ ASN.2006050423

42. Liu H., Jiang Y., Li M., Yu X., Sui D., Fu L. Ginsenoside Rg3 attenuates angiotensin II-mediated renal injury in rats and mice by upregulating angiotensin-converting enzyme 2 in the renal tissue. Evid. Based Complement. Alternat Med. 2019;6741057. https://doi.org/10.1155/2019/6741057

43. Mizuiri S., Ohashi Y. ACE and ACE2 in kidney disease. World J. Nephrol. 2015;4:74-82. https://doi.org/10.5527/ wjn.v4.i1.74

44. Sharma N., Malek V., Mulay S. R., Gaikwad A. B. Angiotensin II type 2 receptor and angiotensin-converting enzyme 2 mediate ischemic renal injury in diabetic and non-diabetic rats. Life Sci. 2019;235:116796. https://doi. org/10.1016/j.lfs.2019.116796

45. Oudit G. Y., Herzenberg A. M., Kassiri Z., Wong D., Reich H., Khokha R., et al. Loss of angiotensin-con-verting enzyme-2 leads to the late development of angiotensin II-dependent glomerulosclerosis. Am. J. Pathol. 2006;168:1808-1820. https://doi.org/10.2353/ ajpath.2006.051091

46. Jessup J. A., Gallagher P. E., Averill D. B., Brosnihan K. B., Tallant E. A., Chappell M. C., Ferrario C. M. Effect of angiotensin II blockade on a new congenic model of hypertension derived from transgenic Ren-2 rats. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006;291:H2166-H2172. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00061.2006

47. van de Veerdonk F., Netea M. G., van Deuren M., van der Meer J. W., de Mast Q., Bruggemann R. J., van der Hoeven H. Kinins and Cytokines in COVID-19:

27

A Comprehensive Pathophysiological Approach. Preprints. 2020:2020040023. https://doi.org/10.20944/pre-prints202004.0023.v1

48. Cheng H., Wang, Y., & Wang, G. Q. Organ-protective Effect of Angiotensin-converting Enzyme 2 and its Effect on the Prognosis of COVID-19. Journal of Medical Virology. 2020. PMID 32221983. https://doi.org/10.1002/ jmv.25785

49. Diao B., Feng Z., Wang C., Wang H., Liu L., Wang C., et al. Human kidney is a target for novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection. Preprint. medRxiv: 2020.03.04:20031120. https://doi. org/10.1101/2020.03.04.20031120

50. Perico L., Benigni A., Remuzzi G. Should COVID-19 concern nephrologists? Why and to what extent? The emerging impasse of angiotensin blockade. Nephron. In press. https://doi.org/10.1159/000507305

51. Su H., Yang M., Wan C., Yi L. X., Tang F., Zhu H. Y., et al. Renal histopathological analysis of 26 postmortem findings of patients with COVID-19 in China. Kidney Int. In press. https://doi.org/10.1016/jj.kint.2020.04.003

52. D'Agati V. D., Kaskel F. J., Falk R. J. Focal segmental glomerulosclerosis. N. Engl. J. Med. 2011;365:2398-2411.

53. Shkreli M., Sarin K. Y., Pech M. F., et al. Reversible cell-cycle entry in adult kidney podocytes through regulated control of telomerase and Wnt signaling. Nat Med. 2011;18:111-119.

54. Larsen C. P., Bourne T. D., Wilson J. D., et al. Collapsing Glomerulopathy in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Kidney Int Rep. 2020.

55. Peleg Y., Kudose S., D'Agati V., et al. Acute Kidney Injury Due to Collapsing Glomerulopathy Following COVID-19 Infection. Kidney Int Rep. 2020.

56. Kissling S., Rotman S., Gerber C., et al. Collapsing glomerulopathy in a COVID-19 patient. Kidney Int. 2020.

57. Cheng Y., Luo R., Wang K., Zhang M., Wang Z., Dong L., et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int. 2020;97:829-838. https://doi.org/10.1016/jj.kint.2020. 03.005.

58. Nasr S. H., Kopp J. B. COVID-19-Associated Collapsing Glomerulopathy. Kidney Int. Rep. 2020;5:759-761. https:// doi.org/10.1016/j.ekir.2020.04.030

59. Hirsch J. S., Ng J. H., Ross D. W., Sharma P., Shah H. H., Barnett R. L., et al. Northwell COVID-19 Research Consortium; Northwell Nephrology COVID-19 Research Consortium. Acute kidney injury in patients hospitalized with COVID-19, Kidney Int. 2020 May 16;S0085-2538(20):30532-30539. https://doi.org/10.1016/j.kint.2020.05.006 Online ahead of print. Kidney Int. 2020. PMID: 32416116

60. Post A., den Deurwaarder E. S. G., Bakker S. J. L., de Haas R. J., van Meurs M., Gansevoort R. T., Berger S. P. Kidney Infarction in Patients With COVID-19 American Journal of Kidney Diseases. 2020. https://doi.org/10.1053/j. ajkd.2020.05.004

61. Zhang C., Shi L., Wang F.-S. Liver injury in COVID-19: management and challenges. www.thelancet.com/gas-trohep Vol 5 May 2020, Published Online March 4, 2020. https://doi.org/10.1016/ S2468-1253(20)30057-1

62. Ye Z., Song B. COVID-19 related liver injury: call for international consensus. Clinical Gastroenterology and Hepa-tology. 2020. https://doi.org/10.1016/jj.cgh.2020.05.013

63. Zheng K.I., Gao F., Wang X.-B., Sun Q.-F., Pan K.-H., Wang T.-Y., et al. Letter to the Editor: Obesity as a risk factor for greater severity of COVID-19 in patients with metabolic associated fatty liver disease. Metabolism Clinical and Experimental. 2020. https://doi. org/10.1016/j. metabol.2020.154244

28

64. Jinyang Gu, Bing Han, Jian Wang, COVID-19: Gastrointestinal Manifestations and Potential Fecal-Oral Transmission. Gastroenterology. 2020;158:1518-1519. https:// doi.org/10.1053/j.gastro.2020.02.054

65. Wang Y., Liu S., Liu H., Li W., Lin F., Jiang L., et al. SARS-CoV-2 infection of the liver directly contributes to hepatic impairment in patients with COVID-19. Journal of Hepa-tology. 2020. https://doi.org/10.1016Aj.jhep.2020.05.002

66. Tian Y., Rong L., Nian W., He Y. Review article: gastrointestinal features in COVID-19 and the possibility of faecal transmission. Alimentary Pharmacology and Therapeutics. 2020;51(9):843-851. https://doi.org/10.1111/ apt.15731

67. Xiao F., Tang M., Zheng X., Liu Y., Li X., & Shan H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020;158(6):1831-1833.e3. https://doi. org/10.1053/j.gastro.2020.02.055

68. Bezzio C., Saibeni S., Variola A., Allocca M., Massari A., Gerardi V., et al. Outcomes of COVID-19 in 79 patients with IBD in Italy: An IG-IBD study. Gut. 2020:1213-1217. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321411

69. Pal R., Banerjee M. COVID-19 and the endocrine system: exploring the unexplored. J. Endocrinol. Invest. 2020. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01276-8

70. Liu F., Long X., Zou W., Fang M., Wu W., Li W., et al. Highly ACE2 expression in pancreas may cause pancreas damage after SARS-CoV-2 infection [Internet] [cited 2020 Apr 1].

71. Ding Y., He L., Zhang Q., Huang Z., Che X., Hou J., et al. Organ distribution of severe acute respiratory syn-drome(SARS) associated coronavirus(SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J. Pathol. 2004;203:622-630. https://doi.org/10.1002/path.1560

72. Yang J. K., Feng Y., Yuan M. Y., Yuan S. Y., Fu H. J., Wu B. Y., et al. Plasma glucose levels and diabetes are independent predictors for mortality and morbidity in patients with SARS. DiabetMed. 2006;23:623-628. https://doi.org /10.1111/j.1464-5491.2006.01861

73. Yang J.-K., Lin S.-S., Ji X.-J., Guo L.-M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 2010;47:193-199. https:// doi.org/10.1007/s00592-009-0109-4.x

74. Jaeckel E., Manns M., Herrath M. Viruses and diabetes. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006;958:7-25. https://doi. org/10.1111/j.1749-6632.2002.tb02943.x

75. Wheatland R. Molecular mimicry of ACTH in SARS — implications for corticosteroid treatment and prophylaxis. Med. Hypotheses. 2004;63:855-862. https://doi. org/10.1016/j.mehy.2004.04.009

76. Xu J., Zhao S., Teng T., Abdalla A.E., Zhu W., Xie L., et al. Systematic comparison of two animal-to-human transmitted human coronaviruses: SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Viruses. 2020;12:244. https://doi.org/10.3390/ v12020244

77. Isidori A. M., Arnaldi G., Boscaro M., Falorni A., Giordano C., Giordano R., et al. COVID-19 infection and glucocorticoids: update from the Italian Society of Endocrinology Expert Opinion on steroid replacement in adrenal insufficiency. J. Endocrinol. Invest. 2020. https:// doi.org/10.1007/s40618-020-01266-w

78. Scaroni C., Armigliato M., Cannavo S. COVID-19 outbreak and steroids administration: are patients treated for Sars-Cov-2 at risk of adrenal insufficiency? J. Endocrinol. Invest. 2020. https://doi.org/10.1007/s40618-020-01253-1

79. Porfidia A., Pola R., Porfidia A., et al. Venous thromboembolism in COVID-19 patients. J. Throm. Haemost. 2020. https://doi.org/10.1111//jth.14842

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

80. Wei L., Sun S., Xu C., Zhang J., Xu Y., Zhu H., et al. Pathology of the thyroid in severe acute respiratory syndrome. Hum. Pathol. 2007;38:95-102. https://doi. org/10.1016/j.humpath.2006.06.011..Р

81. Wei L., Sun S., Xu C., Zhang J., Xu Y., Zhu H., et al. Pathology of the thyroid in severe acute respiratory syndrome. Hum. Pathol. 2007;38:95-102. https://doi. org/10.1016/j.humpath.2006.06.011

82. Desaillud R., Hober D. Virus and thyroiditis: an update. Virol. J. 2009;6:5. https://doi.org/10.1186/1743-422X-6-5

83. Bellastella G., Maiorino M. I., Esposito K. Endocrine complications of COVID-19: what happens to the thyroid and adrenal glands? Endocrinol. Invest. 2020. https://doi. org/10.1007/s40618-020-01311-8

84. Liang Y., Wang M.-L., Chien C.-S., Yarmishyn A. A., Yang Y.-P., Lai W.-Y., et al. Highlight of Immune Pathogenic Response and Hematopathologic Effect in SARS-CoV, MERS-CoV, and SARS-Cov-2 Infection. Front. Immunol. 2020;11:1022.

85. Lega S., Naviglio S., Volpi S., Tommasini A. Recent Insight into SARS-CoV2 Immunopathology and Rationale for Potential Treatment and Preventive Strategies in COVID-19. Vaccines. 2020;8:224-254. https://doi. org/10.3390/vaccines8020224

86. Zheng M., Gao Y., Wang G., Song G., Liu S., Sun D., et al. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients. Cell Mol. Immunol. 2020;17:533-5. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0402-2

87. Zeng Q., Li Y., Huang G., Wu W., Dong S., Xu Y. Mortality of COVID-19 is associated with cellular immune function compared to immune function in Chinese Han population. Medrxiv. 2020. https://doi. org/10.1101/2020.03.08.20031229

88. Zheng J. SARS-CoV-2: An Emerging Coronavirus that Causes a Global Threat. Int. J. Biol. Sci. 2020;16:1678-1685. [CrossRef]

89. Wang X., Xu W., Hu G., Xia S., Sun Z., Liu Z., et al. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike proteinmediated membrane fusion. Cell Mol. Immunol. 2020;1-3. https://doi.org/10.1038/s41423-020-0424-9

90. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia inWuhan, China: A descriptive study. Lancet. 2020;395:507-513. [CrossRef]

91. Wang D., Hu B., Hu, C., Zhu F., Liu X., Zhang J., et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients with 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020;323:1061-1069. [CrossRef]

92. Wang X., Xu W., Hu G., Xia S., Sun Z., Liu Z., et al. SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion. Cell. Mol. Immunol. 2020;1-3. [CrossRef]

93. Recalcati S. Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2020. http://dx.doi.org/10.1111/ jdv.16387 [Epub ahead of print].

94. Sachdeva M., Gianottibc R., Shhaha M., Lucia B., Tosi D., Veraldic S., et al. Cutaneous manifestations of COVID-19: Report of three cases and a review of literature. J. Dermatol. Sci. 2020). https://doi.org/10.1016/'. jdermsci.2020.04.011

95. Gianotti R. COVID 19 and the skin-heuristic review, Dermo Sprint. 2020. April 06. In press.

96. Manalo I. F., Smith M. K., Cheeley J., Jacobs R. A der-matologic manifestation of COVID-19: transient livedo

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

reticularis. J. Am. Acad. Dermatol. 2020. http://dx.doi. org/10.1016/j.jaad.2020.04.018 [Epub ahead of print].

97. Magro C., Mulvey J., Berlin D., Nuovo G., Salvatore S., Harp J., et al. Complementary associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases, Transl. Res. 2020. In press.

98. Ayala E., Kagawa F. T., Wehner J. H., Tam J., Upad-hyay D. Rhabdomyolysis associated with 2009 influenza A(H1N1). JAMA. 2009;302:1863-1864. https://doi. org/10.1001/jama.2009.1582

99. Jin Min & Tong Qiaoxia. Rhabdomyolysis as Potential Late Complication Associated with COVID-19. Emerging infectious diseases. 2020. https://doi.org/10.3201/ eid2607.200445

100. Lahiri D., Ardila A. COVID-19 Pandemic: A Neurological Perspective. Cureus. 2020;12(4):e7889. https://doi. org/10.7759/cureus.7889

101. XuJ., Qi L., Chi X. Orchitis: a complication ofsevere acute respiratory syndrome (SARS). Biol. Reprod. 2006;74:410-416. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

102. Ding Y., He L., Zhang Q. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J. Pathol. 2004;203:622-630. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

103. Fan C., Li K., Ding Y., Lu W., Wang JACE2 expression in kidney and testis may cause kidney and testis damage after 2019-nCoV infection. medRxiv. 2020.

104. Shen Q., Xiao X., Aierken A., Liao M., Hua J. The ACE2 expression in Sertoli cells and germ cells may cause male reproductive disorder after SARS-CoV-2 infection. medRxiv. 2020

105. Song C., Wang Y., Li W., Hu B., Chen G., Xia P., et al. https://doi.org/10.1101/2020.03.31.20042333

106. Li R., Yin T., Fang F., Li Q., Chen J., Wang Y., et al. Potential risks of SARS-CoV-2 infection on reproductive health. ReproductiveBioMedicine. 2020 (Onlinehttps:// doi.org/). https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2020.04.018

107. di Mascio D., Khalil A., Saccone G., Nappi L., Scam-bia G., Berghella V., D'Antonio F. Outcome of Coro-

Об авторах • Authors ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^

29

navirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID 1-19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis. [Published online ahead of print, 2020 Mar 25]. American Journal of Obstetrics and Gynecology. MFM. 2020;100107. https://doi.org/10.1016/j-. ajogmf.2020.100107

108. Schwartz D. A., Graham A. L. Potential maternal and infant outcomes from Coronavirus 2019-nCoV (SARS-CoV-2) infecting pregnant women: Lessons from SARS, MERS, and other human coronavirus infections. Viruses. 2020;12(2):194. https://doi.org/10.3390/v12020194

109. Ferrazzi E. M., Frigerio L., Cetin I., Vergani P., Spinillo A., Prefumo F., et al. COVID-19 Obstetrics Task Force, Lom-bardy, Italy: executive management summary and short report of outcome. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2020. [Published online ahead of print, 2020 Apr 8]. https://doi.org/10.1002/ijgo.13162

110. Conaldi P. G., et al. Distinct pathogenic effects of group B coxsackieviruses on human glomerular and tubular kidney cells. J. Virol. 1997;71(12):9180-9187.

111. Nowakowski T. J., et al. Expression Analysis Highlights AXL as a Candidate Zika Virus Entry Receptor in Neural Stem Cells. Cell Stem. Cell. 2016;18(5):591-596.

112. Jayawardena N., et al. Virus-Receptor Interactions: Structural Insights for Oncolytic Virus Development. Oncolytic Virother. 2019;8:39-56.

113. CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children — United States, February 12 — April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69:422.

114. Dong Y., Mo X., Hu Y., et al. Epidemiology of COVID-19 among Children in China. Pediatrics 2020; 145.

115. Zimmermann P., Curtis N. Coronavirus Infections in Children Including COVID-19: An Overview of the Epidemiology, Clinical Features, Diagnosis, Treatment and Prevention Options in Children. Pediatr Infect Dis J. 2020;39:355.

116. McCrindle B. W., Rowley A. H., Newburger J. W., et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: a scientific statement for health professionals from the American Heart Association. Circulation. 2017;135(17):e927-e999. https://doi. org/10.1161/CIR.0000000000000484

КОГАН Евгения Алтаровна — д.м.н., проф., член-корр. РАЕН, зав. кафедрой патологической анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России [Evgenia A. Kogan, Dr. Sci. (Med.), Prof., Corresponding Member of the Russian Academy of Natural Sciences (RANS), Head of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0002-1107-3753}

БЕРЕЗОВСКИЙ Юрий Сергеевич — зав. отделением патологической анатомии ФГБНУ «ЦНИИТ» [Yuri S. Berezovsky, Head of the Pathology Department, Central Tuberculosis Research Institute] • report-q@yandex.ru • {ORCID: 0000-0001-5904-0021}

ПРОЦЕНКО Дмитрий Дмитриевич* — к.м.н., доц. кафедры патологической анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России [Dmitry D. Protsenko, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • chief@medprint.ru • {ORCID: 0000-0002-5851-2768}

БАГДАСАРЯН Татевик Рафиковна — к.м.н., главный врач ФГБНУ «ЦНИИТ» [Tatevik R. Bagdasaryan, Cand. Sci. (Med.), Chief Physician, Central Tuberculosis Research Institute] • cniit@ctri.ru • {ORCID: 0000-0001-9910-1570}

ГРЕЦОВ Евгений Михайлович —врач-патологоанатом ФГБНУ «ЦНИИТ» [Evgeny M. Gretsov, Pathologist, Central Tuberculosis Research Institute] • gem2505@yandex.ru • {ORCID: 0000-0002-2337-4692}

ДЕМУРА Софья Александровна — к.м.н., доц. кафедры патологической анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России [Sofya A. Demura, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0001-9717-5496} ДЕМЯШКИН Григорий Александрович — к.м.н., доц. кафедры патологической анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России [Grigory A. Demyashkin, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0001-8447-2600}

30

ПРОФЕССИОНАЛЬНЫЕ ОБЗОРЫ • REVIEWS

КАЛИНИН Дмитрий Валерьевич — к.м.н., зав. патологоанатомичеаким отделением ФГБУ «НМИЦ хирургии им. А. В. Вишнев^ого» Минздрава Ро^ии [Dmitry V. Kalinin, Cand. Sci. (Med.), Head of the Pathology Department, A. V. Vishnevsky National Medical Research Center] • dmitry.v.kalinin@gmail.com • {ORCID: 0000-0001-6247-9481} КУКЛЕВА Анна Дмитриевна — атирант кафедры патологичежой анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава Ро^ии [Anna D. Kukleva, Postgraduate Student of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0002-6690-3347} КУРИЛИНА Элла Владимировна — зав. отделением патологиче^ой анатомии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава Ро^ии [Ella V. Kurilina, Head of the Pathology Department, National Medical Research Center of Cardiology] • ellakurilina@yandex.ru • {ORCID: 0000-0002-3208-534X}

НЕКРАСОВА Татьяна Петровна — к.м.н., доц. кафедры патологиче^ой анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава Ро^ии [Tatyana P. Nekrasova, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0001-6376-9392}

ПАРАМОНОВА Нина Борисовна — к.м.н., доц. кафедры патологичежой анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава Ро^ии [Nina B. Paramonova, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0001-5380-7113}

ПОНОМАРЕВ Андрей Борисович — к.м.н., доц. кафедры патологичежой анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава Ро^ии [Andrey B. Ponomarev, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof. of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0002-4242-5723}

РАДЕНСКА-ЛОПОВОК Стефка Господиновна — д.м.н., проф. кафедры патологичежой анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава Ро^ии [Stefka G. Radenska-Lopovok, Dr. Sci. (Med.), Prof. of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0002-4669-260X}

СЕМЕНОВА Людмила Алексеевна — к.м.н., старший научный готрудник отдела патоморфологии, клеточной биологии и биохимии ФГБНУ «ЦНИИТ» [Lyudmila A. Semyonova, Cand. Sci. (Med.), Senior Researcher of the Department of Pathomorphology, Cell Biology and Biochemistry, Central Tuberculosis Research Institute] • lu.kk@yandex.ru • {ORCID: 0000-0002-1782-7763}

ТЕРТЫЧНЫЙ Александр Семенович — д.м.н., проф. кафедры патологичежой анатомии им. А. И. Струкова ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава Ро^ии [Alexander S. Tertychny, Dr. Sci. (Med.), Prof. of the A. I. Strukov Department of Pathological Anatomy, I. M. Sechenov First Moscow State Medical University] • {ORCID: 0000-0001-5635-6100}

► Вклад авторов. Авторы не€ут полную ответственность за предоставление окончательной верши рукопиюи в печать. В€е авторы принимали участие в разработке концепции статьи и напжании рукопиюи. Окончательная вершя рукопиюи была одобрена в€еми авторами. Авторы благодарны анонимным рецензентам за полезные

► Contributions. Authors are solely responsible for submitting the final manuscript to print. All authors participated in the development of the concept of the article and the writing of the manuscript. The final version of the manuscript was approved by all authors. The authors are grateful to anonymous reviewers for helpful comments.

замечания.