CC BY
171КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОРАЖЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (COVID-19)
Сабиров И.С.,
Доктор медицинских наук, профессор, ГОУ ВПО Кыргызско-Российский Славянский университет,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID: 0000-0002-8387-5800 Муркамилов И.Т., Кандидат медицинских наук, и. о. доцента, Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
г. Бишкек, Кыргызстан ORCID:0000-0001-8513-9279 Фомин В.В.
Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет),
г. Москва, Россия ORCID:0000-0002-2682-4417
CLINICAL AND PATHOGENETIC ASPECTS OF DAMAGE TO THE CARDIOVASCULAR SYSTEM IN A NEW CORONAVIRUS INFECTION (COVID-19)
Sabirov I.,
Doctor of Medical Sciences, Professor, Faculty of Medicine of Kyrgyz Russian Slavic University,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID: 0000-0002-8387-5800 Murkamilov I., PhD, Acting Associate Professor, Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbaev,
Bishkek, Kyrgyzstan ORCID:0000-0001-8513-9279 Fomin V.
Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, FSAEI HE I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
ORCID: 0000-0002-2682-4417
Аннотация
Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) - это быстро распространяющееся новое инфекционное заболевание респираторной системы человека, вызванное недавно обнаруженным p-коронавирусом с РНК-оболочкой, названным коронавирусом-2 тяжелого острого респираторного синдрома (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 - SARS-CoV-2). Хотя COVID-19 и имеет более низкий уровень смертности, чем предыдущая вспышка атипичной пневмонии, эта болезнь имеет более заметную способность быстро распространяться, что делает его идеальной инфекцией, способной привести к пандемии. Научные данные по изучению этиопатогенетических механизмов заболевания продолжают накапливаться и в понимании этой болезнь в последнее время появилось значительное количество данных, указывающих не только на поражение легких, но и на значительное участие, как прямое, так и косвенное, сердечно-сосудистой системы. В представленном обзоре рассматриваются клинико-патогенетические аспекты поражения сердечно-сосудистой системы с указанием на прогноз и возможность их развития на поздних этапах в более тяжелых случаях заболевания.
Abstract
Novel Coronavirus Infection (COVID-19) is a rapidly spreading new infectious disease of the human respiratory system caused by a newly discovered envelope в-coronavirus called Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Although COVID-19 has a lower mortality rate than the previous outbreak of SARS, the disease has a more visible ability to spread rapidly, making it the ideal infection that could lead to a pandemic. Scientific data on the study of the etiopathogenetic mechanisms of the disease continue to accumulate, and in the understanding of this disease, a significant amount of data has recently appeared, indicating not only lung damage, but also significant participation, both direct and indirect, of the cardiovascular system. This review examines the clinical and pathogenetic aspects of cardiovascular system lesions with an indication of the prognosis and the possibility of their development at later stages in more severe cases of the disease.
Ключевые слова: новая коронавирусная инфекция, COVID-19, внелегочные проявления COVID-19, сердечно-сосудистая система.
Keywords: new coronavirus infection, COVID-19, extrapulmonary manifestations of COVID-19, cardiovascular system.
Введение
Как известно, при COVID-19 (CoronaVirus Disease 2019) развивается существенное поражение легких, включая пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). В тоже время исследователями наблюдаются множество внелегоч-ных проявлений этого грозного инфекционного заболевания. Накапливаемый клинический опыт и появляющиеся данные научных исследований позволяют предположить, что помимо респираторной системы, могут быть затронуты сердечно-сосудистые, гематологические, почечные [1], желудочно-кишечные и гепатобилиарные [2,3], эндокринологические, неврологические [1], офтальмологические и дерматологические системы. Эта патология может отражать либо внелегочное распространение и репликацию SARS-CoV-2, как это наблюдалось для других зоонозных коронавирусов [22], либо широко распространенные иммунопатологические последствия заболевания. Чтобы дать представление об этих внелегочных проявлениях, в том числе и при поражении сердечно-сосудистой системы (ССС), необходимо учитывать важнейшую роль клинико-патогенетических аспектов развития полиорганного поражения при COVID-19 с вовлечением и кардиоваскулярной системы.
Вопросы эпидемиологии поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19.
Коронавирус на основе филогенетического анализа был официально назван Международным комитетом по таксономии вирусов тяжелым острым респираторным синдромом коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Средний инкубационный период этого вируса колеблется от 5 до 7 дней, поэтому путешественникам и подозреваемым контактам рекомендуется помещать в карантин на 14 дней. Базовое число воспроизводимости колеблется от 2,24 до 3,58 и может достигать 6,47 при интенсивных социальных контактах [91]. Хотя к наиболее частым симптомам в начале болезни относятся боль в горле, лихорадка, кашель, боли в костях и мышцах, инфицированные пациенты могут также иметь сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), такие как острый коронарный синдром (ОКС) и хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [75]. Исследование 5700 пациентов выявило артериальную ги-пертензию (АГ) (56,6%), ишемическую болезнь сердца (ИБС) (11,1%) и застойную сердечную недостаточность (ЗСН) (6,9%) как частые сопутствующие заболевания в подтвержденных случаях COVID-19 [70]. Другое исследование, включающее 44 672 случая, сообщило о пятикратном увеличении летальности у пациентов с ССЗ по сравнению с пациентами без кардиоваскулярной патологии (10,5% против 2,3%) [88]. Влияние COVID-19 на ССС подтверждается многочисленными исследованиями, в которых сообщается о миокардите в 717%, сердечной недостаточности (СН) в 24%, нарушениях ритма (возбудимости и проводимости) сердца (НРС) в 17% и тромботических осложнениях в 31% госпитализированных случаев COVID-19 [45,58].
Патогенетические вопросы поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19.
На ранних стадиях развития COVID основным поражающимся органом являются легкие. Возбудитель COVID-19 SARS-COV-2 использует рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), в изобилии присутствующий в нижних дыхательных путях, для проникновения в клетки. Очень важным является тот факт, что ACE2 также экспрессируется в сердце, кишечном эпителии [3,4], эндотелии сосудов и почках [1], что делает все эти органы потенциальными мишенями [92]. SARS-CoV-2 представляет собой сферическую частицу диаметром приблизительно 120 нм, содержащую одноцепочечный геном РНК. Он классифицируется как бета-коронавирус (ß-CoV) [линия B] и является седьмым коронавирусом, заражающим людей, после 2 a-CoV (HCoV-229E и HKU-NL63) и 4 ßCoV (HCoV-OC43 [линия A), HCoV- HKU1 [линия A], тяжелый острый респираторный синдром SARS-CoV [линия B] и ближневосточный респираторный синдром MERS-CoV [линия C]) [12,13,18,87]. Среди структурных белков SARS-CoV-2 выделяют S-протеины или «белковые шипы» (от англ. Spike — шип), мембранный белок, белок оболочки и нуклеокапсида. Наличие шипооб-разных S-протеинов при электронно-микроскопическом изображении показывают «ореол» или «корону» вокруг вируса, благодаря чему было дано соответствующее название вирусу. S-протеин играет важную роль в прикреплении, слиянии и проникновении вируса в клетки, что позволяет его рассматривать и в качестве возможной мишени для выработки антител и вакцины. Считается, что рецептор ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) является основным рецептором для шипообразного S-протеина вируса и определяет инфекционность возбудителя [32,83].
После первоначального инфицирования развитие острого заболевания можно разделить на три отдельные фазы (ранняя фаза инфекции, легочная фаза и фаза гипервоспаления) со значительным перекрытием [7,14,74]. Стадия гипервоспаления характеризуется цитокиновым штормом, приводящим к иммуноопосредованным повреждениям отдаленных органов [74]. Исследования продемонстрировали значительное повышение маркеров воспаления, включая интерлейкин (IL) -6, -2, -7, фактор некроза опухоли (TNF) -a, интерфе-рон-индуцируемый белок (IP) -10, хемоаттрактант-ный белок моноцитов (MCP). -1, воспалительный белок макрофагов (MIP) -1a, фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов (G-CSF), C-реактивный белок (СРБ), прокальцитонин и ферритин [25,60]. Существует несколько механизмов повреждения сердца, включая прямое повреждение миокарда самим вирусом, гипоксическое повреждение, опосредованное дыхательной недостаточностью, косвенное повреждение, опосредованное цитокинами, вторичное по отношению к системной воспалительной реакции, инфаркт миокарда (ИМ) из-за разрыва бляшки вторичный по отношению к системному воспалению [62]. Прямое повреждение
сердца, опосредованное рецептором АСЕ2, также остается возможным. Рецепторы АСЕ2 экспресси-руются в сердечных перицитах и эндотелиальных клетках, и экспериментальные данные на животных предполагают, что их прямая дисфункция, вторичная по отношению к вирусной инфекции или вторичному воспалению, может вызвать ИМ [16,64]. Было показано, что увеличение сердечных биомаркеров, включая тропонин Т, линейно коррелирует с воспалительными маркерами, что указывает на то, что повреждение миокарда, вероятно, связано с основным воспалением [27].
Клиническое течение COVID-19
Средний инкубационный период СОУГО-19 составляет 5,7 дней, при этом у 97,5% пациентов симптомы развиваются в течение 12,5 дней после заражения [49]. Продолжительность выделения вирусных нуклеиновых кислот колеблется от 8 до 34 дней (в среднем 20 дней) после появления первых симптомов. Наиболее частые симптомы неспецифические, включая лихорадку (88%), усталость (70%), сухой кашель (67,7%), анорексию (40%) и миалгию (35%). Аносмия и дисгевзия также описаны как заметные и несколько специфические симптомы [50]. Симптомы со стороны верхних дыхательных путей, такие как ринорея, встречаются значительно реже. Желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту и диарею [42,57], также встречаются реже. Первоначальный опыт Китая показывает, что примерно у 81% инфицированных пациентов болезнь протекает в легкой форме, а тяжелая болезнь развивается у 14%. Пневмония с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) является наиболее частым тяжелым проявлением.
0 критических заболеваниях с септическим шоком и полиорганной дисфункцией сообщалось у 5% пациентов [39].
Факторы сердечно-сосудистого риска, ухудшающие прогноз при COVID-19.
Существует ряд ключевых сопутствующих заболеваний связанных с худшими клиническими исходами у пациентов с СОУГО-19. В этой взаимосвязи доминирует связь с возрастом, которая может влиять на фактическую важность других факторов, представленных в одномерном анализе. Пациенты старшего возраста (средний возраст 63 года; диапазон 53-71) с большей вероятностью испытают комбинированную конечную точку в виде поступления в отделение интенсивной терапии (ОИТ), искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или смерти по сравнению с пациентами более молодого возраста (средний возраст 46 лет, диапазон 35-57) [35]. Анализ половых различий в прогностическом плане при COVID-19 выявил тот факт, что мужчины более восприимчивы к осложнениям, связанным с инфекцией, и составляют от 50% до 82% госпитализированных пациентов [33]. ключевые сопутствующие заболевания, выявленные в ходе крупных исследований в Китае, показывали, что наличие ранее существовавших заболеваний увеличивает тяжесть госпитализированного пациента с СОУГО-
1 9. Примечательно, что существует большая неод-
нородность отчетности: в некоторых исследованиях сравнивается смерть с выживаемостью, а в других сравнивается ОИТ с случаями, не связанными с ОИТ. Однако, независимо от подхода, ранее существовавшие ССЗ, по-видимому, являются особенно важными предикторами тяжести COVID-19. Китайскими исследователями было обнаружено, что уровень смертности для пациентов без сопутствующей патологии было ~0.9%, в то время как этот показатель был намного выше у пациентов с сопутствующими заболеваниями [63]. Было выявлено, что для пациентов с ССЗ смертность при COVID-19 составил 10,5%, для пациентов с диабетом - 7,3%, для пациентов с АГ - 6%, для пациентов с хроническими респираторными заболеваниями -6,3% и для больных раком - 6,0% [28,63]. Для пациентов старше 80 лет показатель смертности составлял 14,8% [63,72]. Интересно, что в итальянских и голландских когортах есть сообщения о более высокой степени тяжести у более молодых людей с ожирением. На тяжелые случаи приходилось 13,8%, на критические случаи - 4,7% всех случаев. Важно отметить, что возникновение ССЗ влияет на уровень смертности в большей степени, чем наличие ранее существовавшей хронической обструк-тивной болезни легких (ХОБЛ), чего не было при SARS [63]. Эти наблюдения подтверждаются недавним мета-анализом, в основном основанным на этих исследованиях и дополнительном наборе данных о 44 672 пациентах, представленный китайскими учеными [28]. В этой большой когорте ССЗ были зарегистрированы у 4,2% всего населения и у 22,7% умерших. В целом ожидается, что сопутствующие заболевания связаны с более высокими показателями госпитализации пациентов с COVID-19, но любые эффекты, которые сопутствующие заболевания могут оказывать на восприимчивость к инфекции, остаются предположительными. Удивительным фактом оказался тот факт, что наличие курения и хронических заболеваний легких в анамнезе оказались гораздо менее важные факторами, определяющими степень тяжести госпитализированных пациентов, чем наличие в анамнезе ССЗ. Распространенность курения среди госпитализированных пациентов с COVID-19 оказалась намного ниже, чем можно было бы ожидать [28].
Поражение сердечно-сосудистой системы при COVID-19.
Повреждение сердца - распространенная проблема, связанная с COVID-19. В исследовании, проведенном в Ухане, сердечные заболевания, включая СН, составляли 40% смертности, либо действуя самостоятельно, либо в сочетании с дыхательной недостаточностью [71,89]. С другой стороны, наличие ранее существовавших ССЗ увеличивает вероятность осложнений, включая смерть, у пациентов с COVID-19. Как сообщается в мета-анализе пациентов, госпитализированных с COVID-19, частота ССЗ составляла 16,4% у пациентов не ОИТ и в три раза выше у пациентов, нуждающихся в ОИТ [52]. Инфекция COVID-19 инициируется связыванием S-белка SARS-CoV-2 с ангиотензин-пре-вращающим ферментом 2 рецептора хозяина
(ACE2), который опосредует его проникновение в клетки. АПФ-2 высоко экспрессируется в эпителиальных клетках легких, сердечных миоцитах и эн-дотелиальных клетках сосудов, что отвечает за обширные сердечно-легочные симптомы [73]. После проникновения вируса в клетку вирусная РНК высвобождается в цитоплазму, где она реплицируется и превращается в содержащие вирионы частицы, которые сливаются с клеточной мембраной и высвобождаются для распространения инфекции. SARS-CoV-2 также усваивает и подавляет экспрессию ACE2 на поверхности клетки [73]. Поскольку ACE2 в первую очередь превращает ангиотензин I и II в кардиопротекторные пептиды, ангиотензин 1-9 и ангиотензин 1-7; его потеря на поверхности клетки может привести к повреждению сердца. Кроме того, потеря АПФ-2 эндотелием сосудов может усугубить эндотелиальную дисфункцию, воспаление и тромбоз [37,75]. Экспрессия ACE2 в эн-дотелиальных клетках сосудов связана с основным патологическим состоянием, возрастом и полом. Его активность снижена в сосудах с атеросклероти-ческими бляшками и диабетом, тогда как у женщин и молодых людей она повышена из-за потенциальной роли эстрогена [11,80]. Поскольку уровни ACE2 подавляются при COVID-19, любой основной фактор, который снижает экспрессию ACE2, ставит под угрозу кардиозащитное действие Ang 1-7/Ang 1-9, дополнительно способствуя повреждению сосудов. Сниженный АПФ-2 также вызывает высвобождение цитокинов за счет дисрегуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, угнетения рецептора Mas (ось ACE2 / MasR) и активации оси ACE2 / брадикинин B1R / DABK [43]. Эти клеточные эффекты выражаются в обострении основного ССЗ или новых сердечных симптомах возникающих при COVID-19.
Поражение миокарда и сердечная недостаточность при COVID-19.
Данные обследования госпитализированных пациентов с COVID-19 выявили повышенные уровни креатинкиназы и лактатдегидрогеназы в сыворотке [13,34,55]. Поражения миокарда, как осложнения COVID-19, включая фульминантный миокардит, являются потенциальным исходом инфекции SARS-CoV-2. По данным китайских ученых сообщалось, что у пациентов, находящихся в больнице, СН является исходом у 23% пациентов с COVID-19. Доказательства повреждения миокарда, такие как повышение уровня высокочувствительного сердечного тропонина I (cTnI) (> 28 пг / мл), были обнаружены у 5 из первых 41 пациента с диагнозом COVID-19 в Ухани [13,55,93]. Это может быть в форме острого миокардита или повреждения, вызванного несоответствием предложения и потребности в кислороде с развитием ИМ 2-го типа. При анализе 68 смертельных случаев в Ухане 36 пациентов (53%) умерли от дыхательной недостаточности, 5 (7%) пациентов с повреждением миокарда умерли от недостаточности кровообращения и 22 пациента (33%) умерли от сочетания дыхательной и сердечной недостаточности [71]. Аналогичным образом, анализ 120 пациентов с
COVID-19 показал повышенные уровни ^концевого натрийуретического пептида про В-типа (№Г-ршВКР) в 27,5% случаев и сТп1 - у 10% умерших пациентов, соответственно. В другом отчете о 138 стационарных пациентах с СО'УГО-19 в Ухане уровни биомаркеров повреждения миокарда были значительно выше у пациентов, проходивших лечение в ОИТ, по сравнению с пациентами, не нуждающимися в лечении в ОИТ (средний уровень СК-МВ 18 Ед/л против 14 Ед/л, ^ <0,001; уровень hs-сТп1 11,0 пг/мл против 5,1 пг/мл, р =0,004) [84]. При обследовании 191 пациентов уровня сТп1 были сильно связаны с повышенной смертностью в одно-факторном анализе, но эта связь не была проверена на многомерной модели [94]. Сходные ассоциации между повышением сТп1 и серьезностью заболевания показаны при анализе когорт на основе потребности в лечении в ОИТ [13,84]. Механизмы, лежащие в основе повреждения миокарда, остаются неизвестными, и неясно, отражают ли они системный / местный и / или ишемический / воспалительный процесс. До сих пор неизвестно, является ли острое повреждение первичным инфекционным феноменом или вторичным по отношению к заболеванию легких. Связь между повышением сТп1 и ранее существовавшими патологиями СС системы (и другими признаками до СО'УГО-19) еще не исследована для выявления причинно-следственной связи, и на сегодняшний день крайне мало подробных анализов пациентов с кардиокаскулярными осложнениями СО'УГО-19. Поскольку повышенный уровень сТп1 связан с худшими исходами при других (не связанных с СО'УТО) системных заболеваниях [15], сообщенная связь может просто отражать тяжесть системного заболевания (например, гипоксии или гипотонии), а не указывать на конкретную сердечную патологию. В этом контексте «цитоки-новый шторм», вызванный иммунологической ди-срегуляцией [55], может быть ключевым медиатором. Концентрации ¡Ь-6 в плазме повышены у пациентов с СО'УГО-19 с поражением миокарда, а цитокиновый дисбаланс заметны у пациентов с тяжелым заболеванием СО'УГО-19 [15].
Миокардит при COVID-19.
Поражение сердца и острый миокардит - хорошо известные осложнения острых вирусных инфекций. О некрозе миоцитов и инфильтратах моно-нуклеарных клеток в образцах миокарда сообщалось в докладе Национальной комиссии здравоохранения КНР [61]. Этот результат, наряду с сообщениями о случаях молниеносного миокардита [15,40] предполагает, что миокардит может быть важной причиной острого сердечного повреждения у пациентов с СО'УГО-19. Однако распространенность, клиническое значение и механизмы воспаления миокарда при заболевании СО'УГО-19 остаются недостаточно изученными [17,39]. Клинически миокардит COVID-19 может проявляться только легким дискомфортом в груди и учащенным сердцебиением, которые у большинства пациентов невозможно отличить от других причин. Однако в некоторых случаях миокардит приводит к молние-
носной болезни. Преходящие изменения электрокардиограммы (ЭКГ) являются обычным явлением и могут помочь определить наличие и тяжесть повреждения миокарда. Миокардит может прогрессировать до нарушений проводимости с развитием блокад, тахи-аритмий и нарушений функции левого желудочка. В других клинических условиях миокардит часто подозревают, когда повреждение сердца обнаруживается при отсутствии ОКС. Диагноз часто можно подтвердить, если магнитно-резонансная томография сердца (МРТ) выявляет типичные сигналы острого повреждения миокарда [30]. Эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ), долгое время считавшаяся золотым стандартом диагностики, может напрямую продемонстрировать некроз миоцитов и инфильтраты мононуклеарных клеток [44]. В некоторых случаях ЭМБ выявляет доказательства вирусной причины, хотя в других случаях может выявляться иммунологически опосредованная аутоиммунная причина миокардита [44]. Исследования биопсии пациентов с острым миокардитом в Европе показывают, что вирусная этиология колеблется от 37,8% до 77,4% [67]. В отношении COVID-19 эти доказательства в настоящее время немногочисленны и основаны на серии отдельных случаев, что подчеркивает необходимость систематической оценки. Хотя в нескольких отчетах подчеркивается, что фульминантный миокардит может быть важным клиническим проявлением болезни [40], реальная распространенность этого осложнения остается неясной. МРТ сердца и ЭМБ в качестве диагностических инструментов, вероятно, не подходят во время текущей пандемии COVID-19 и связанного с ней кризиса системы здравоохранения.
SARS-CoV-2 может вызывать прямую цито-токсичность миокарда через апоптоз, опосредованный 3С-протеиназой, нарушение механизмов трансляции белков хозяина, потерю клеточного го-меостаза и дисрегулируемый иммунный ответ хозяина [26]. После вирусной инфекции кардиомиоци-тов иммунная система запускает инфильтрацию естественных клеток-киллеров, макрофагов и лимфоцитов. Эти клетки изначально обладают защитным действием, но гиперактивация может усугубить тяжесть миокардита и привести к кардиомио-патии [43]. Образцы биопсии при миокардите продемонстрировали инфильтрацию мононуклеар-ных клеток в сердечные миоциты, вызывающие очаговые или диффузные повреждения [57]. Кроме того, гипоксемия при COVID-19 может вызывать повышенный уровень внутриклеточного кальция, что может привести к повреждению кардиомиоци-тов и, в конечном итоге, к кардиомиопатии [90]. COVID-19 также может вызывать стрессовую кар-диомиопатию из-за эмоционального или физического напряжения сердечного миокарда в условиях тревоги и широко распространенного воспаления [93]. Оглушение миокарда в условиях выброса ка-техоламинов и коронарной микрососудистой дисфункции может усугубляться COVID-19 из-за нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и разрушение бляшек [56]. Повышенный
уровень катехоламинов еще больше ухудшает микрососудистую дисфункцию за счет увеличения выработки цитокинов 1Ь-6 посредством передачи сигналов альфа-1-адренорецептора в иммунных клетках [55]. Избыточные катехоламины также могут усугубить преходящую гипокинезию [34]. Комбинированные эффекты выброса катехоламинов и дисфункции микрососудов при СОУГО-19 могут привести к гиперсокращению верхушки левого желудочка и оттока, что приводит к стрессовой кар-диомиопатии. Интересно, что миокардит появляется у пациентов с СОУГО-19 через длительный период (до 10-15 дней) после появления симптомов. Более того, имеются указания на отсутствие идентификации вирусных частиц при ЭМБ. С учетом этих наблюдений и экспериментального контекста, приведенного выше, центральным вопросом для потенциальных терапевтических возможностей является степень, в которой повреждение миокарда является результатом репликации вируса (цитопа-тическим), является иммуноопосредованным или вызвано другими механизмами. Учитывая, что острое повреждение миокарда, как утверждается, начинается через 2 недели после появления симп-тематического СОУГО-19 [94], адаптивный Т-кле-точный иммунитет или дисрегулируемые врожденные эффекторные пути, вероятно, будут играть решающую роль в развитии воспаления миокарда. В совокупности эти данные предполагают, что задержка воспаления миокарда согласуется по крайней мере с двумя патогенетическими механизмами: во-первых, что «цитокиновый шторм» вызывает субклинический аутоиммунный миокардит, а во-вторых, повреждение миокарда и/или молекулярная мимикрия заново инициируют аутоиммунную реакцию.
Нарушения ритма сердца при COVID-19.
Вирусные инфекции связаны с метаболической дисфункцией, воспалением миокарда и активацией симпатической нервной системы, которые предрасполагают к сердечной аритмии [53]. Аритмия и внезапная остановка сердца - частые проявления СОУГО-19. Сообщалось, что учащенное сердцебиение является основным симптомом COVTO-19 у пациентов без лихорадки и кашля [56]. В недавнем докладе о 138 госпитализированных больных СОУГО-19 у 16,7% пациентов развилась аритмия (44% пациентов в ОИТ), но конкретные типы аритмии не были зарегистрированы, которые ранжируются только второй в ряду серьезных осложнений после ОРДС [86]. В другом исследовании, проведенном в Ухане с участием 187 пациентов, госпитализированных с СОУГО-19, у пациентов с повышенным уровнем тропонина Т вероятность развития злокачественных аритмий, таких как желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков, выше, чем у пациентов с нормальным уровнем тропонина Т (12% против 5%). Сообщалось также о внезапной остановке сердца в больнице и вне больницы у пациентов с СОУГО-19 [6,81]. Однако точный вклад СОУГО-19 в сердечные аритмии остается неясным, учитывая, что аритмии, такие как предсердная и желудочковая тахикардия, а
также фибрилляция желудочков, могут быть вызваны повреждением миокарда или другими системными причинами, такими как лихорадка, сепсис, гипоксия и электролитные нарушения [29,48]. Кроме того, пациентов с распространенным COVID-19 часто лечат противовирусными препаратами и антибиотиками, которые, как известно, вызывают у некоторых пациентов аритмию [20,73]. Весьма интересным фактом является то, что в отчете Национальной комиссии здравоохранения Китая подсчитано, что во время начальной вспышки некоторые пациенты сообщали в основном о кардиологических симптомах, таких как сердцебиение и стеснение в груди, а не о респираторных симптомах [93].
Ишемическая болезнь сердца при COVID-
19.
Пациенты с СН подвергаются повышенному риску острых событий или обострения; вирусное заболевание при COVID-19 может потенциально дестабилизировать атеросклеротические бляшки из-за системных воспалительных реакций [78], ци-токинового шторма, а также специфических изменений поляризации иммунных клеток. В случае SARS и MERS острый ИМ [46,86] был зарегистрирован в двух из пяти случаев смерти в ранних отчетах [41]. Повышенная кардиометаболическая потребность при системной инфекции в сочетании с гипоксией, вторичной по отношению к легочной дисфункции, может создавать в миокарде несоответствие между потреблением и фактической доставкой кислорода. Эти явления, когда они сопровождаются гиперкоагуляцией, вызванной воспалением, коронарным спазмом микротромбами и разрывом бляшек из-за системного воспаления или цитокинового шторма [9,54], могут привести к ишемии сердца и ОКС [33]. ИМ 2-го типа является наиболее частым подтипом вирусных состояний, поэтому полезность инвазивного лечения с целью коронарной реваскуляризации (особенно при ИМ 2-го типа) ограничена. Решение об инвазивном или неинвазивном лечении пациентов с ОКС и COVID-19 следует тщательно продумать. Более того, недавний одноклеточный атлас сердца человека показал, что перициты экспрессируют особенно высокие уровни ACE2 в сердце [16]. Одним из последствий этого открытия является возможное локальное микрососудистое воспаление во время инфекции перицитов SARS-CoV-2, ведущее к тяжелой микрососудистой дисфункции, способствующей ИМ с необструктивными коронарными артериями. Кроме того, цитокиновый шторм может способствовать развитию эндотелиальной дисфункции благодаря хорошо изученным механизмам [51]. Хотя, в серии случаев из Нью-Йорка с участием 18 пациентов с COVID-19 и подъемом сегмента ST, где имелись свидетельства о возможном ИМ, пяти из шести пациентов с ИМ было проведено чрескож-ное коронарное вмешательство [77]. По данным итальянских ученых в исследовании с участием 28 пациентов с COVID-19 и ИМ с подъемом сегмента ST, оценка с помощью коронарной ангиографии показала, что у 17 пациентов были доказательства
основного поражения, которое потребовало реваскуляризации [76]. Следует отметить, что ИМ с подъемом сегмента ST был первым клиническим проявлением COVID-19 у 24 из этих 28 пациентов, которые еще не получили положительный результат теста на COVID-19 во время коронарной ангиографии. Эти наблюдения предполагают, что COVID-19 может вызывать ОКС даже при отсутствии значительного системного воспаления. Однако частота возникновения ОКС у пациентов с COVID-19 до сих пор неизвестна. Учитывая перегруженность медицинских учреждений во многих городах во время вспышки COVID-19, количество случаев ИМ среди пациентов с COVID-19 могло быть недооценено в ранних исследованиях. Несмотря на то, что COVID-19 может вызывать ОКС, количество зарегистрированных случаев ОКС во время вспышки COVID-19 в Италии, Испании и США было на самом деле значительно ниже, чем в периоды до COVID-19, с зарегистрированными на 42-48% снижением количества госпитализаций по поводу ОКС и сокращением на 38-40% чрескож-ных коронарных вмешательств по поводу ИМ с подъемом сегмента ST [22,31]. Напротив, частота внебольничных остановок сердца увеличилась во время вспышки COVID-19 в Италии, что было тесно связано с совокупной заболеваемостью COVID-19 [5]. Это наблюдение согласуется с выводом о том, что количество пациентов с ИМ, обратившихся за неотложной стационарной помощью, сократилось более чем на 50% во время пика вспышки COVID-19, как сообщается в обширном глобальном исследовании Европейского общества кардиологов (ESC) [68].
Повреждение перикарда при COVID-19.
SARS-CoV-2 может вызвать перикардит, который может прогрессировать до перикардиального выпота. Перикардит, связанный с выпотом в перикард, создает условия для нарушения диастоличе-ской функции миокарда и может еще больше может осложнить транзиторное шарообразное расширение верхушки с гиперкинезом основания левого желудочка [21]. Цитокиновый шторм с участием повышенных уровней IL-6, TGF-P (Transforming growth factor beta) и VEGF (Vascular endothelial growth factor) способствуют серозному воспалению и фиброзу, которые могут проявляться как перикардит [19]. Имеются сообщения о комбинированных случаях миокардита и перикардита, вызванных COVID-19 [19]. Клиническая картина поражения перикарда может совпадать с другими симптомами COVID-19, такими как лихорадка, боль в груди и тяжелая артериальная гипотензия. Диагноз ставится с помощью комбинированного диагностического подхода, включающего ЭКГ, эхокардиогра-фию и рентгенограмму грудной клетки.
Повреждение клапанного аппарата при COVID-19.
ACE-2 широко экспрессируется в стромаль-ных фибробластах сердечных клапанов, особенно клапанов аорты. Цитокиновый шторм и последующие эффекты инфекции SARS-CoV-2 приводят к
повреждению клапана, которое может не проявляться остро из-за медленно прогрессирующего характера порока сердца[36]. Тем не менее, необходимо диспансерное наблюдение за состоянием клапанного аппарата сердца выживших после COVID-19 пациентов.
Сосудистые осложнения COVID-19
Артериальная гипертензия и COVID-19.
АГ часто наблюдается у пациентов с COVID-19, однако продолжаются споры, является ли она фактором риска заражения COVID-19. Неясно, является ли АГ фактором риска восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 - доступные данные показывают уровень распространенности 15-40%, что в значительной степени соответствует показателям высокого артериального давления (АД) среди населения в целом (~ 30%) [35]. На первый взгляд, АГ чаще встречается у людей с более тяжелым течением болезни. Согласно недавнему анализу, проведенному в Китае [35], он присутствовал у 13,4% субъектов с нетяжелым заболеванием и у 23,7% субъектов с тяжелым заболеванием. Это исследование также включало комбинированный результат, который также был связан с более высокой распространенностью АГ у пациентов с плохим комбинированным исходом (35,8% против 13,7%). В когорте из 44 672 пациентов, распространенность АГ составила 12,8% во всей группе пациентов и 39,7% у пациентов, которые в конечном итоге умерли [28]. Сообщалось, что АГ увеличивает отношение шансов (ОШ) смерти на 3,05 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,57-5,92) у пациентов с COVID-19 [95]. Однако эти ассоциации могут быть в значительной степени искажены более высокой распространенностью АГ у пожилых людей, поскольку у них значительно худшие исходы, более тяжелое течение болезни и более высокий уровень смертности, чем у более молодых пациентов [35]. Таким образом, в целом, хотя АГ, по-видимому, связана с более тяжелым заболеванием, более высоким риском ОРДС и повышенной смертностью в нескорректированных анализах, нет убедительных доказательств, указывающих на повышенную восприимчивость пациентов с АГ к COVID-19, когда ассоциация скорректирована с учетом других факторов риска [47]. Механизмами взаимосвязи АГ и COVID-19 являются: во-первых, участие компонентов ренин-ангиотензин-альдо-стероновй системы (РААС), в частности нерегулируемый ангио-тензин II стимулирует сужение сосудов и системное воспаление, которые могут усугубить лежащие в основе АГ окислительный стресс и эндотелиаль-ную дисфункцию [26]; во-вторых, активные формы кислорода (АФК), такие как супероксид, взаимодействуют с оксидом азота с образованием перок-синитрита, который снижает доступность оксид азота (NO) и ингибирует активность eNOS [24], повышенные уровни воспалительных маркеров, таких как CPБ и TNF, также дестабилизируют eNOS и ограничивают продукцию NO. Поскольку NO оказывает сосудорасширяющее и противовоспалительное действие, его пониженная биодоступность может усугубить АГ. АФК также могут нарушать
структуру и функцию сосудов, непосредственно вызывая повреждение клеток [24]. В целом, для практического врача важно обеспечить, чтобы контроль АД у пациентов с АГ во время вирусных инфекций был оптимизирован, не поощрялись ненужные и неконтролируемые изменения терапии, а пациенты с АГ должны находиться под тщательным наблюдением на предмет ССЗ и других осложнений во время инфекции СОУГО-19.
Нарушения коагуляции, тромбозы и COVID-19.
При СОУГО-19 широко распространены признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), характеризующиеся повышенным уровнем D-димера и продуктами распада фибрина. ДВС-синдром наблюдался у 71,4% неживых [77]. Хотя по мнению китайских ученых значительная часть пациентов с СОУГО-19 имеет нарушения свертывания крови, которые обычно не соответствуют критериям ДВС-синдрома, установленным Международным обществом по тромбозам и гемостазу [79], но, тем не менее, может способствовать развитию различных сердечно-сосудистых проявлений СОУГО-19. Так в раннем исследовании 1099 пациентов с СОУГО-19 из Китая повышенные уровни D-димера (>0,5 мг/л) наблюдались у 46% всех пациентов (60% у пациентов с тяжелым течением заболевания) [35]. Аналогичным образом, другое исследование с участием пациентов с СДУТО-19 в Ухане показало, что уровни D-димера были повышены (>1 мг/л) у 42% всех пациентов (81% - у умерших), и были связаны с 18-кратным повышением риска смерти [94]. В ретроспективном когортном исследовании повышенные уровни D-димера (>1 г/л) были тесно связаны с внутриболь-ничной смертностью, и эта взаимосвязь поддерживалась при многофакторном анализе (относительный риск 18,4, 95% ДИ 2,6-128,6; р= 0,003) [35]. Более того, китайский и итальянский опыт подчеркивает, что более дискретные изменения в уровнях D-димера наблюдаются еще на ранних стадиях заболевания. Напротив, изменения количества тромбоцитов и протромбинового времени были умеренными. Среди 41 пациентов с СОУГО-19 в Ухани только 5% имели низкое количество тромбоцитов (<100х109 клеток на литр), а удлинение протромби-нового времени было незначительным даже у пациентов, поступивших в ОИТ (11,1 с против 12,2 с) [39]. Кроме того, уровни фибриногена и фактора УШ были повышены у этих пациентов, что указывает на состояние гиперкоагуляции [66,69]. Клинические наблюдения увеличения тромбоэмболиче-ских событий у пациентов с СОУГО-19 предполагают наличие состояния гиперкоагуляции. Венозная тромбоэмболия, включающая тромбоз глубоких вен и ТЭЛА, является частым осложнением у тяжелобольных пациентов с СОУГО-19. Вскрытие показало, что тромбоз глубоких вен имел место у 7 из 12 пациентов, умерших от СОУГО-19, у которых не подозревалась венозная тромбоэмболия до смерти, тогда как ТЭЛА была выявлена у 4
из 12 пациентов [86]. Сообщалось также об артериальных тромботических явлениях. В серии случаев из Нью-Йорка было описано пять пациентов в возрасте <50 лет, поступивших в одну и ту же больницу с ишемическим инсультом крупных сосудов, и у всех был положительный результат на инфекцию SARS-CoV-2 [65]. Кроме того, острая ишемия конечностей также была зарегистрирована у 20 пациентов с COVID-19 (90% мужчин, средний возраст 75±9 лет) в серии случаев из Италии [8]. У всех 20 пациентов была диагностирована пневмония, связанная с COVID-19, до того, как была обнаружена острая ишемия конечностей. Одна из гипотез объясняющих нарушения коагуляции заключается в том, что тяжелая воспалительная реакция и повреждение эндотелия, вызванные COVID-19, в сочетании с сопутствующими заболеваниями могут предрасполагать пациентов к состоянию гиперкоагуляции [10]. Следует отметить, что определенные противовирусные препараты и исследовательская терапия, назначаемая этим пациентам, могут способствовать развитию тромбоза или кровотечений из-за лекарственного взаимодействия с антиагре-гантами и антикоагулянтами [73].
Заключение.
Таким образом, учитывая, что ACE2, входной рецептор для возбудителя коронавируса SARS-CoV-2, экспрессируется во многих внелегочных тканях, прямое повреждение органов и тканей, в том числе кардиоваскулярной системы является одним из вероятных механизмов их повреждения. Кроме того, эндотелиальное повреждение и тром-боовоспаление, нарушение регуляции иммунных реакций могут вносить вклад в внелегочные проявления COVID-19. Хотя COVID-19 наиболее известен как вызывающий значительную респираторную патологию, он также может привести к различной степени выраженности поражения СС системы, что требует соответствующей коррекции диагностического поиска и проводимой терапии.
Список литературы
1.Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) и нефро-церебральная система // The Scientific Heritage. 2020.№46(3):43-49.
2.Сабиров И.С. Практические аспекты применения эзетимиба при неалкогольной жировой болезни печени // The Scientific Heritage. 2020.№47-2(47).С.50-57.
3.Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Гепатобилиарная система и новая коронавирусная инфекция (COVID-19) // The Scientific Heritage. 2020.№49-2(47). С. 49-58.
4.Сабиров И.С., Муркамилов И.Т., Фомин В.В. Функциональное состояние печени и поджелудочной железы при COVID-19: взгляд терапевта // The Scientific Heritage. 2020.№50-2(50). С. 35-41.
5.Baldi E, Sechi GM, Mare C, et al. Out-of-Hos-pital Cardiac Arrest during the Covid-19 Outbreak in Italy // N Engl J Med. 2020;383(5):496-498. DOI:10.1056/NEJMc2010418
6.Bangalore S, Sharma A, Slotwiner A, et al. ST-Segment Elevation in Patients with Covid-19 - A Case Series // N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2478-2480. DOI: 10.1056/NEJMc2009020.
7.Belkaid Y, Rouse BT. Natural regulatory T cells in infectious disease // Nat Immunol. 2005 Apr;6(4):353-60. DOI:10.1038/ni1181.
8.Bellosta R, Luzzani L, Natalini G, et al. Acute limb ischemia in patients with COVID-19 pneumonia // J Vasc Surg. 2020 Apr 29:S0741-5214(20)31080-6. DOI: 10.1016/j.jvs.2020.04.483.
9.Bentzon JF, Otsuka F, Virmani R, et al. Mechanisms of plaque formation and rupture // Circ Res. 2014 Jun 6;114(12):1852-66 DOI:10.1161/CIRCRESAHA.114.302721.
10.Bikdeli B, Madhavan MV, Jimenez D, et al. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review // J Am Coll Cardiol. 2020 Jun 16;75(23):2950-2973. DOI:10.1016/j.jacc.2020.04.031.
11.Brufsky A. Hyperglycemia, hydroxychloroquine, and the COVID-19 pandemic // J Med Virol. 2020 Jul;92(7):770-775. DOI:10.1002/jmv.25887.
12.Chan JF, Lau SK, To KK, et al. Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic be-tacoronavirus causing SARS-like disease // Clin Micro-biol Rev. 2015;28(2):465-522. DOI:10.1128/CMR.00102-14
13.Chan JF, To KK, Tse H, et al. Interspecies transmission and emergence of novel viruses: lessons from bats and birds // Trends Microbiol. 2013;21(10):544-555. DOI:10.1016/j.tim.2013.05.005
14.Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology // Semin Im-munopathol. 2017 Jul;39(5):529-539. DOI:10.1007/s00281-017-0629-x.
15.Chen C, Zhou Y, Wang DW. SARS-CoV-2: a potential novel etiology of fulminant myocarditis // Herz. 2020 May;45(3):230-232. DOI: 10.1007/s00059-020-04909-z
16.Chen L, Li X, Chen M, Feng Y, Xiong C. The ACE2 expression in human heart indicates new potential mechanism of heart injury among patients infected with SARS-CoV-2 // Cardiovasc Res. 2020 May 1;116(6):1097-1100. DOI: 10.1093/cvr/cvaa078.
17.Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):507-513. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
18.Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging corona-viruses: Genome structure, replication, and pathogenesis // J Med Virol. 2020;92(4) :418-423. DOI:10.1002/jmv.25681
19.Cizgici AY, Zencirkiran Agus H, Yildiz M. COVID-19 myopericarditis: It should be kept in mind in today's conditions // Am J Emerg Med. 2020 Jul;38(7):1547.e5-1547.e6. DOI:10.1016/j.ajem.2020.04.080.
20.Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, et al. COVID-19 and Cardiovascular Disease // Circulation.
2020 May 19;141(20):1648-1655.
DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046941.
21.Dabbagh MF, Aurora L, D'Souza P, et al. Cardiac Tamponade Secondary to COVID-19 // JACC Case Rep. 2020 Jul 15;2(9):1326-1330. DOI:10.1016/j.jaccas.2020.04.009.
22.De Rosa S, Spaccarotella C, Basso C, et al. Reduction of hospitalizations for myocardial infarction in Italy in the COVID-19 era // European heart journal. -2020. - T. 41. - №. 22. - C. 2083-2088.
23.De Wilde AH, Snijder EJ, Kikkert M, et al. Host Factors in Coronavirus Replication // Curr Top Microbiol Immunol. 2018;419:1-42. DOI:10.1007/82_2017_25.
24.Dinh QN, Drummond GR, Sobey CG, Chris-sobolis S. Roles of inflammation, oxidative stress, and vascular dysfunction in hypertension. Biomed Res Int. 2014;2014:406960. DOI:10.1155/2014/406960.
25.Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time // Lancet Infect Dis. 2020 May;20(5):533-534. DOI:10.1016/S1473-3099(20)30120-1.
26.Drummond GR, Vinh A, Guzik TJ, Sobey CG. Immune mechanisms of hypertension // Nat Rev Immunol. 2019 Aug;19(8):517-532. DOI:10.1038/s41577-019-0160-5.
27.Ellervik C, Roselli C, Christophersen IE, et al. Assessment of the Relationship Between Genetic Determinants of Thyroid Function and Atrial Fibrillation: A Mendelian Randomization Study // JAMA Cardiol. 2019 Feb 1;4(2):144-152. DOI:10.1001/jamacardio.2018.4635.
28.Epidemiology Working Group for NCIP Epidemic Response, Chinese Center for Disease Control and Prevention. [The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China]. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2020 Feb 10;41(2):145-151. Chinese. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.003.
29.Fan Y, Guo T, Lu Z. Myocardial Injury in COVID-19-Can We Successfully Target Inflammation-Reply // JAMA Cardiol. 2020 Sep 1;5(9):1070-1071. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.2572.
30.Gallagher S, Jones DA, Anand V, Mohiddin S. Diagnosis and management of patients with acute cardiac symptoms, troponin elevation and culprit-free an-giograms // Heart. 2012 Jul;98(13):974-81. DOI:10.1136/heartjnl-2011-301121.
31.Garcia S, Albaghdadi MS, Meraj PM, et al. Reduction in ST-Segment Elevation Cardiac Catheterization Laboratory Activations in the United States During COVID-19 Pandemic // J Am Coll Cardiol. 2020;75(22):2871-2872. DOI:10.1016/j.jacc.2020.04.011
32.Graham RL, Donaldson EF, Baric RS. A decade after SARS: strategies for controlling emerging coronaviruses // Nat Rev Microbiol. 2013;11(12):836-848. DOI: 10.1038/nrmicro3143
33.Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy // JAMA. 2020 Apr 28;323(16):1574-1581. DOI:10.1001/jama.2020.5394.
34.Gualandro DM, Puelacher C, LuratiBuse G, et al. Comparison of high-sensitivity cardiac troponin I and T for the prediction of cardiac complications after non-cardiac surgery // Am Heart J. 2018 Sep;203:67-73. DOI:10.1016/j.ahj.2018.06.012.
35.Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China // N Engl J Med. 2020 Apr 30;382(18):1708-1720. DOI:10.1056/NEJMoa2002032.
36.Hirano T, Murakami M. COVID-19: A New Virus, but a Familiar Receptor and Cytokine Release Syndrome // Immunity. 2020 May 19;52(5):731-733. DOI:10.1016/j.immuni.2020.04.003.
37.Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al.. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor // Cell. 2020 Apr 16;181(2):271-280.e8. DOI:10.1016/j.cell.2020.02.052.
38.Holmes KV. SARS coronavirus: a new challenge for prevention and therapy // J Clin Invest. 2003;111(11):1605-1609. DOI:10.1172/JCI18819
39.Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020;395(10223):497-506. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
40.Inciardi RM, Lupi L, Zaccone G, et al. Cardiac Involvement in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) // JAMA Cardiol. 2020 Jul 1;5(7):819-824. DOI: 10.1001/jamacardio.2020.1096.
41.Jiang F, Yang J, Zhang Y, et al. Angiotensinconverting enzyme 2 and angiotensin 1-7: novel therapeutic targets // Nat Rev Cardiol. 2014 Jul;11(7):413-26. DOI:10.1038/nrcardio.2014.59.
42.Jin X, Lian JS, Hu JH, Gao J, et al. Epidemio-logical, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms // Gut. 2020 Jun;69(6):1002-1009. DOI:10.1136/gutjnl-2020-320926.
43.Kalra SP, Chen CL, Kumar MS. Differential response to methionine-enkephalin in basal hypothalamus and preoptic area following hypothalamic deaffer-entation // Brain Res. 1981 Jun 29;215(1-2):410-3 DOI:10.1016/0006-8993(81)90526-6.
44.Kindermann I, Barth C, Mahfoud F, et al. Update on myocarditis // J Am Coll Cardiol. 2012 Feb 28;59(9):779-92. DOI:10.1016/j.jacc.2011.09.07
45.Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 // Thromb Res. 2020 Jul;191:145-147.
DOI:10.1016/j.thromres.2020.04.013.
46.Kolosov VI, Kucheriavyï NI, Kurochkin VN, et al. Dal neïshee izuchenie roli izmeneniï fosforno-kal'tsievogo obmena v mekhanizme progressirovaniia miopii u deteï [Further studies on the role of changes in phosphorus and calcium metabolism in the mechanism of progressive myopia in children] // Oftalmol Zh. 1981;36(1):25-9. Russian. PMID: 7243161.
47.Kreutz R, Algharably EAE, Azizi M, et al. Hypertension, the renin-angiotensin system, and the risk
of lower respiratory tract infections and lung injury: implications for COVID-19 // Cardiovasc Res. 2020 Aug 1;116(10):1688-1699. DOI: 10.1093/cvr/cvaa097.
48.Lakkireddy DR, Chung MK, Gopinathannair R, et al. Guidance for Cardiac Electrophysiology During the COVID-19 Pandemic from the Heart Rhythm Society COVID-19 Task Force; Electrophysiology Section of the American College of Cardiology; and the Electrocardiography and Arrhythmias Committee of the Council on Clinical Cardiology, American Heart Association // Circulation. 2020 May 26;141(21):e823-e831.
DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047063.
49.Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med. 2020 May 5;172(9):577-582. DOI:10.7326/M20-0504.
50.Le Bon SD, Pisarski N, Verbeke J, et al. Psy-chophysical evaluation of chemosensory functions 5 weeks after olfactory loss due to COVID-19: a prospective cohort study on 72 patients // Eur Arch Otorhino-laryngol. 2020 Aug 4:1-8. DOI:10.1007/s00405-020-06267-2.
51.Levy BI, Heusch G, Camici PG. The many faces of myocardial ischaemia and angina // Cardiovasc Res. 2019 Aug 1;115(10):1460-1470. DOI:10.1093/cvr/cvz160.
52.Li B, Yang J, Zhao F, et al. Prevalence and impact of cardiovascular metabolic diseases on COVID-19 in China // Clin Res Cardiol. 2020 May;109(5):531-538. DOI: 10.1007/s00392-020-01626-9.
53.Li SS, Cheng CW, Fu CL, et al. Left ventricular performance in patients with severe acute respiratory syndrome: a 30-day echocardiography follow-up study // Circulation. 2003 Oct 14;108(15):1798-803. DOI:10.1161/01.CIR.0000094737.21775.32.
54.Libby P, Tabas I, Fredman G, et al. Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes // Circ Res. 2014 Jun 6;114(12):1867-79. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.114.302699.
55.Lippi G, Lavie CJ, Sanchis-Gomar F. Cardiac troponin I in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evidence from a meta-analysis // Prog Cardiovasc Dis. 2020 May-Jun;63(3):390-391. DOI:10.1016/j.pcad.2020.03.001.
56.Liu K, Fang YY, Deng Y, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province // Chin Med J (Engl). 2020 May 5;133(9):1025-1031. DOI:10.1097/CM9.0000000000000744.
57.Liu Y, Yan LM, Wan L. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19 // Lancet Infect Dis. 2020 Jun;20(6):656-657. DOI:10.1016/S1473-3099(20)30232-2.
58.Long B, Brady WJ, Koyfman A, Gottlieb M. Cardiovascular complications in COVID-19 // Am J Emerg Med. 2020 Jul;38(7):1504-1507. DOI:10.1016/j.ajem.2020.04.048.
59.Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding //
Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):565-574. D0I:10.1016/S0140-6736(20)30251-8.
60.Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression // Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1033-1034. D0I:10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
61.National Health Commission of the People's Republic of China. Chinese Clinical Guidance for COVID-19 Pneumonia Diagnosis and Treatment (7th edi-
tion).http://kjfy.meetingchina.org/msite/news/show/cn /3337.html 2020.
62.Nishiga M, Wang DW, Han Y, et al. COVID-19 and cardiovascular disease: from basic mechanisms to clinical perspectives // Nat Rev Cardiol. 2020;17:543-558.https://doi.org/10.1038/s41569-020-0413-9
63.Novel, Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology. "The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) in China // " Zhonghua liu xing bing xue za zhi= Zhonghua liuxingbingxue zazhi.2020; 41:2:145-151. Chinese. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2020.02.003.
64.Oudit GY, Kassiri Z, Jiang C, et al. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS // Eur J Clin Invest. 2009 Jul;39(7):618-25. DOI:10.1111/j.1365-2362.2009.02153.x.
65.Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young // N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):e60. doi: 10.1056/NEJMc2009787.
66.Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis // J Thromb Hae-most. 2020 Jul;18(7):1738-1742. DOI:10.1111/jth.14850.
67.Pankuweit S, Moll R, Baandrup U, et al. Prevalence of the parvovirus B19 genome in endomyocar-dial biopsy specimens // Hum Pathol. 2003 May;34(5):497-503. DOI:10.1016/s0046-8177(03)00078-9.
68.Pessoa-Amorim G, Camm CF, Gajendragadkar P, et al. Admission of patients with STEMI since the outbreak of the COVID-19 pandemic. A survey by the European Society of Cardiology // European Heart Journal-Quality of Care and Clinical Outcomes. -2020. https://doi.org/10.1093/ehjqcco/qcaa046
69.Ranucci M, Ballotta A, Di Dedda U, et al. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome // J Thromb Haemost. 2020 Jul;18(7):1747-1751. DOI:10.1111/jth.14854.
70.Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area // JAMA. 2020 May 26;323(20):2052-2059. DOI:10.1001/jama.2020.6775.
71.Ruan Q, Yang K, Wang W, et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Med. 2020 May;46(5):846-848. DOI:10.1007/s00134-020-05991-x.
72.Ruan S. Likelihood of survival of coronavirus disease 2019 // Lancet Infect Dis. 2020 Jun;20(6):630-631. DOI:10.1016/S1473-3099(20)30257-7.
73.Sanders J.M., Monogue M.L., Jodlowski T.Z., et al. Pharmacologic treatments for coronavirus disease
2019 (COVID-19): a review // JAMA. 2020;323:1824-1836.DOI:10.1001/jama.2020.6019
74.Siddiqi HK, Mehra MR. COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: A clinical-therapeutic staging proposal // J Heart Lung Transplant.
2020 May;39(5):405-407. DOI:10.1016/j.healun.2020.03.012.
75.South AM, Diz DI, Chappell MC. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2020 May 1;318(5):H1084-H1090. DOI:10.1152/ajpheart.00217.2020.
76.Stefanini GG, Montorfano M, Trabattoni D, et al. ST-Elevation Myocardial Infarction in Patients With COVID-19: Clinical and Angiographic Outcomes // Circulation. 2020 Jun 23;141(25):2113-2116. DOI:10.1161/CIRCULATTONAHA.120.047525.
77.Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia // J Thromb Haemost. 2020 Apr;18(4):844-847. DOI:10.1111/jth.14768.
78.Tavazzi G, Pellegrini C, Maurelli M, et al. Myocardial localization of coronavirus in COVID-19 cardiogenic shock // Eur J Heart Fail. 2020 May;22(5):911-915. DOI:10.1002/ejhf.1828.
79.Taylor FB Jr, Toh CH, Hoots WK, et al. Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Towards definition, clinical and laboratory criteria, and a scoring system for disseminated intravascular coagulation // Thromb Hae-most. 2001 Nov;86(5):1327-30. PMID: 11816725.
80.Tikellis C, Thomas MC. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Is a Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease // Int J Pept. 2012;2012:256294. DOI:10.1155/2012/256294.
81.Torell G, Nordwall A, Nachemson A. The changing pattern of scoliosis treatment due to effective screening // J Bone Joint Surg Am. 1981 Mar;63(3):337-
41.https://doi.org/10.1056/NEJMc2010418
82.Tortorici MA, Veesler D. Structural insights into coronavirus entry // Adv Virus Res. 2019;105:93-116. DOI:10.1016/bs.aivir.2019.08.002.
83.Wan S, Xiang Y, Fang W, et al. Clinical features and treatment of COVID-19 patients in northeast
Chongqing // J Med Virol. 2020;92(7):797-806. DOI:10.1002/jmv.25783
84.Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China // JAMA. 2020 Mar 17;323(11):1061-1069. DOI:10.1001/jama.2020.1585.
85.Wang X, Xu W, Hu G, et al.. Retraction Note to: SARS-CoV-2 infects T lymphocytes through its spike protein-mediated membrane fusion // Cell Mol Immunol. 2020 Aug;17(8):894. doi: 10.1038/s41423-020-0498-4.
86.Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19: A Prospective Cohort Study // Ann Intern Med. 2020 Aug 18;173(4):268-277. DOI:10.7326/M20-2003.
87.Wu A, Peng Y, Huang B, et al. Genome Composition and Divergence of the Novel Coronavirus (2019-nCoV) Originating in China // Cell Host Microbe. 2020;27(3):325-328. DOI:10.1016/j.chom.2020.02.001
88.Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020 Apr 7;323(13):1239-1242. DOI:10.1001/jama.2020.2648.
89.Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome // Lancet Respir Med. 2020 Apr;8(4):420-422. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30076-X.
90.Youn JC, Yu HT, Lim BJ, et al. Immunosenes-cent CD8+ T cells and C-X-C chemokine receptor type 3 chemokines are increased in human hypertension // Hypertension. 2013 Jul;62(1):126-33. DOI:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.00689.
91.Zhai P, Ding Y, Wu X, et al. The epidemiology, diagnosis and treatment of COVID-19 // Int J Antimi-crob Agents. 2020 May;55(5):105955. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105955.
92.Zhang H, Penninger JM, Li Y, et al. Angioten-sin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target // Intensive Care Med. 2020 Apr;46(4):586-590. DOI: 10.1007/s00134-020-05985-9.
93.Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, et al. COVID-19 and the cardiovascular system // Nat Rev Cardiol. 2020 May;17(5):259-260. DOI:10.1038/s41569-020-0360-5.
94.Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-1062. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30566-3.
