CC BY
44
Чувствительность тканей к инсулину, нарушения углеводного и липидного обмена у женщин в климактерическом периоде с впервые выявленной гипергликемией
Н.В. Изможерова, А.А. Попов, Н.В. Тагильцева, А.Н. Андреев, О.Ю. Стрюкова1, М.А. Сведенцова2, М.И. Фоминых, А.В. Акимова
ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия, кафедра внутренних болезней № 2
1 Институт Иммунологии и Физиологии УрО РАН 2 ООО «Диагностика 2000», г. Екатеринбург
В связи с широкой распространенностью и обусловленным ими высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, ранней инвалидизации и преждевременной смертности ожирение и сахарный диабет 2 типа (СД) признаны ВОЗ неинфекционной эпидемией [19, 23].
При ожирении существенно изменяется не только углеводный, но и липидный обмен, проявляющийся гипертриглицеридемией, низким уровнем липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), являющихся независимыми факторами риска ишемической болезни сердца (ИБС) [11]. Прибавка массы тела отмечается у женщин с началом перименопау-зы и особенно выражена в постменопаузе [6, 8, 24]. Постменопауза является инсулинорезистентным состоянием [17], сопровождается базальной гипер-инсулинемией, которая также относится к независимым фактором риска ИБС [13].
Целью настоящего исследования являлась оценка распространенности сниженной чувствительности тканей к инсулину и ассоциированных с ней нарушений липидного обмена у женщин в климактерическом периоде (КП) с впервые выявленной тоща-ковой гипергликемией.
Материал и методы
В кросс-секционное исследование на условиях добровольного информированного согласия было включено 129 жительниц г. Екатеринбурга, обратившихся на специализированный прием по проблемам менопаузы в возрасте от 39 до 70 лет медиана возраст 54,0 года (25-й и 75-й процентили: 51 ^ 57 года). Медиана длительности менопаузы составила 4 года (25-й и 75-й процентили: 2 ^ 8 лет).
В исследование включались женщины, у которых при скрининговом обследовании выявлено повышение уровня глюкозы натощак < 6,1
ммоль/л в капиллярной крови и < 7,0 ммоль/л в
Рис. 1. Частота нарушений углеводного обмена
плазме венозной крови. В исследование не включались пациентки с ранее диагностированным сахарным диабетом 2 типа.
Обследование включало клинический осмотр, измерение артериального давления (АД), массы тела, роста, окружности талии (ОТ), измеренной гибкой сантиметровой лентой на середине расстояния между пупком и мечевидным отростком, окружности бедер (ОБ) с последующим вычислением индекса массы тела (ИМТ) и отношения ОТ/ОБ. Степень выраженности абдоминального ожирения оценивали по ОТ: < 80 см. — отсутствие абдоминального ожирения (АО), > 80 см. < 88 см. — средней степени выраженности АО, > 88 см. — выраженное АО. Тяжесть климактерических расстройств оценивали с помощью модифицированного менопаузального индекса (ММИ) [7]. Выраженность нейровегетативных, обменно-эндокринных и психо-эмоциональных симптомов выражали по 4-х
37
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006
38
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006
балльной системе (от 0 до 3 баллов). Число баллов в каждой группе суммируют — получают ММИ. Значения ММИ до 10 баллов по шкале нейровегетатив-ных симптомов расценивали как отсутствие климактерического синдрома (КС), от 11 до 20 баллов — как КС легкой степени, от 21 до 30 баллов — средней степени тяжести КС, от 31 и более — тяжелый КС. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) [22] в плазме крови определяли иммунофер-ментным методом на приборе «Anthos 2020», с использованием тест системы «Insulin DSL-10-1600». С целью диагностики нарушений углеводного обмена проводили пероральный двухчасовой глюкозотолерантный тест (ТТГ) с нагрузкой 75 г глюкозы согласно классификации ВОЗ 1999 г. [25].
Для оценки инсулинорезистентности (ИР) использовалась гомеостатическая модель D. Matthews «The Homeoostatic Model Assessment-HOMA» индекс HOMA (индекс HOMA = глюкоза x ИРИ / 22,5, ИР при индексе более 2,77) [21]. Также рассчитывали индекс Caro (индекс Саш=глюкоза / ИРИ, ИР диагностируется при значениях индекса менее 0,33) [10]. Уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) определяли ферментативным способом на анализаторе «Cobas Integra», Roche: ОХС — с помощью тест-системы «Roche Chol-2», ХС ЛПВП — «Roche HDL-C plus 2 gen», ТГ — «Roche». Уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле Фридвальда [15]. Кровь для исследования брали натощак в 8 часов из локтевой вены после 14-ти часового голодания.
Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ «Statistica for Windows 5.0». После проверки характера распределения для оценки значимости различий использован критерий Манна-Уитни, данные приведены в виде медианы, 25-го и 75-го процентилей. Достоверность различий частот в группах оценивали с помощью критерия х2 [3].
Абдоминальное
ожирение
83%
Рис. 2. Частота выявления абдоминального ожирения
Проведение исследования одобрено Этическим комитетом Центральной городской больницы №6 г. Екатеринбурга.
Результаты
В обследованной группе 57 женщин (44%) не имели нарушений углеводного обмена, 37 (29%) выявлено нарушение гликемии натощак, у 19 (15%) — НТГ и 15 (12%) — сахарный диабет 2 типа (Рис. 1).
Из 129 пациенток 84 (65%) страдали ожирением (ИМТ более 30 кг/м2), 36 человек (28%) имели избыток массы тела (ИМТ 25,0 — 29,9 кг/м2), и только у 9 женщин (7%) ИМТ был ниже 25,0 кг/м2. Среди лиц с ожирением и избыточной массой тела 83% имели абдоминальную форму и только 17% — ганоидную (Рис. 2).
Артериальной гипертензией (АГ) страдали 111 женщин (86%).
По результатам определения ИРИ и расчета индекса НОМА (ИРИ > 12 мкЕД/мл, индекс НОМА >2,77) ИР выявлена у 51 пациентки (40%), 78 женщин (60%) без ИР (Табл. 1).
Антропометрические данные и показатели тяжести климактерического синдрома (Ме, 25 и 75 процентили) Таблица 1
Показатели ИР (n = 51) Без ИР (n = 78) Р
Возраст, лет 54 (50^56) 54 (51*59) 0,10
Длительность менопаузы, лет 4 (2^6,5) 4 (2*8) 0,23
Вес (кг) 82,5 (76,0^96,5) 78,0 (71,0*85,0) 0,001
ИМТ (кг/м1) 32,4 (29,8^36,4) 31,2 (27,4*33,8) 0,01
ОТ(см) 100,0 (95,0*-107,0) 95,0 (88,0*101,0) <0,001
ОБ (см) 116,0 (109,0*124,0) 111,0 (106,0*117,0) 0,008
ОТ/ОБ 0,85 (0,82^0,89) 0,84 (0,78*0,88) 0,13
Нейровегетативные симптомы, баллы 16,0 (12,0*19,0) 15,0 (12,0*20,0) 0,93
Обменно-эндокринные симптомы, баллы 7,0 (5,0*9,0) 7,0 (13,0*5,0) 0,59
Психо-эмоциональные симптомы, баллы 9,0 (5,0*12,0) 9,0 (23,0*7,0) 0,19
ММИ, баллы 32,0 (25,0*40,0) 32,0 (26,0*40,0) 0,71
Таблица 2
Частота и степень выраженности абдоминального ожирения
Степень выраженности АО ИР (n = 51) Без ИР (n = 78)
Отсутствие АО 2 8
Средней степени выраженности АО 3 14
Выраженное АО 46 56
(X2 =6,324; df = 2; p=0,042)
При сравнении двух групп не выявлено значимых различий по возрасту, длительности менопаузы, тяжести клинических проявлений климактерического синдрома (КС), оцененного с помощью ММИ. Группы достоверно различались по весу, ИМТ, ОТ и ОБ. В группе ИР ИМТ >25 кг/м2 выявлен у 14 пациенток, ИМТ >30 кг/м2 у 37, ИМТ < 25 кг/м2 в этой группе не выявлено. У женщин без ИР ИМТ < 25 кг/м2 у 9 человек, ИМТ >25 кг/м2 у 22 пациенток, ИМТ >30 кг/м2 у 47 женщин. Частота и степень выраженности абдоминального типа ожирения у пациенток с ИР была значимо выше, чем в группе без ИР (Табл. 2).
Показатели углеводного и липидного обмена представлены в таблице 3. При сравнении показателей углеводного обмена группы значимо различались по уровню глюкозы натощак, ИРИ, индексу HOMA и Caro. Хотя по глюкозе через 2 часа после нагрузки 75 г. глюкозы достоверных различий не получено, но имеется четкая тенденция к увеличению показателя в группе с ИР Группы достоверно различались по частоте нарушений углеводного обмена.
При сравнении показателей липидного обмена не получено достоверных различий, но медианы ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и коэффициент атероген-ности в двух исследуемых группах выше нормативных показателей, а ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП и КА имеют тенденцию к увеличению, ХС ЛПВП к уменьшению в группе с ИР
В соответствии с классификацией АТР III [14] в группе лиц с инсулинорезистентностью метаболический синдром (МС) выявлен у 33 женщин и у 15 пациенток без инсулинорезистентности, что достоверно больше (х2 = 11,82; df = 1, р = 0,000).
Обсуждение
Приведенные данные свидетельствуют о значительной распространенности ИР у женщин в климактерическом периоде. Роль абдоминального ожирения и его выраженность в развитии ИР, нарушений углеводного и липидного обмена была продемонстрирована ранее [11, 18, 20]. Увеличение ИМТ и ОТ за счет висцеральной жировой ткани признаны клиническими маркерами ИР [1, 20]. Наличие абдоминального ожирения взаимосвязано с сердечно-сосудистой смертностью и развитием инсулинорезистентно-сти [18]. Выявление этого фактора риска на практике крайне просто и не требует высоких затрат. В свою очередь, нарушение чувствительности тканей к инсулину ассоциируется с развитием сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии, поскольку имеется прямая зависимость между уровнем инсулина и величиной артериального давления при ожирении [2].
Нарушение углеводного обмена при ожирении длительное время может протекать скрыто [4]. В подобных ситуациях в поле зрения эндокринолога пациенты попадают лишь при появлении клинически выраженных осложнений сахарного диабета. Для своевременной диагностики нарушений обмена углеводов в программу обследования женщин в КП, имеющих факторы риска их развития, особенно в тех случаях, когда пациентка еще не предъявляет жалоб и показатели теста толерантности к глюкозе остаются нормальными, необходимо включать определение уровеня ИРИ [9]. Применение наиболее достоверного метода определения ИР (эугликеми-ческого инсулинового клэмп-теста) в широкой клинической практике ограничивается высокой стоимостью и трудоемкостью [12].
Менопауза сопровождается нарушением толерантности к глюкозе (НТГ): с каждым годом после
Показатели углеводного и липидного обмена (Ме, 25 и 75 процентили) Таблица 3
Показатели ИР (n = 51) Без ИР (n = 78) p
Глюкоза натощак, ммоль/л 5,9 (5,3*6,32) 5,1 (4,66 *5,88) <0,001
Глюкоза через 2 часа, ммоль/л 6,95 (5,7*8,7) 6,3 (5,0*7,6) 0,19
ИРИ (мкЕД/мл) 15,0 (12,0*24,38) 5,0 (3,0*7,57) <0,001
Индекс Нота 4,27 (3,18*6,47) 1,16 (2,68*0,68) <0,001
Индекс Саго 0,36 (0,21*0,51) 0,99 (0,67*0,87) <0,001
Общий холестерин, ммоль/л 5,8 (5,02*6,56) 6,1 (5,5*6,92) 0,096
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,42 (1,12*1,7) 1,56 (1,3*2,0) 0,067
Триглицериды, ммоль/л 1,7 (1,11*2,3) 1,29 (0,96*2,12) 0,075
ХС ЛПНП, ммоль/л 5,25 (4,07*6,11) 5,12 (4,2*5,89) 0,82
ХС ЛПОНП, ммоль/л 0,77 (0,5*1,05) 0,59 (0,44*0,97) 0,075
Коэффициент атерогенности 4,14 (3,34*5,22) 3,89 (2,96*4,76) 0,3
39
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006
40
ОЖИРЕНИЕ И МЕТАБОЛИЗМ 2'2006
Таблица 4
Частота нарушений углеводного обмена
Нарушение углеводного обмена ИР (n = 51) Без ИР (n = 78)
Без нарушений углеводного обмена 13 44
Нарушение гликемии натощак 5
Нарушение толерантности к глюкозе 14 5
Сахарный диабет 2 типа 9 6
(Х2= 18,53; df = 3, p = 0,000)
прекращения функции яичников такая вероятность увеличивается на 6% [26]. Повышение базального уровня инсулина выявляли у 89% женщин в постменопаузе, а у трети из них находили клинические симптомы инсулинорезистентности (ИР) или «acantosis nigricans» [8].
При исследовании липидного обмена женщин в климактерическом периоде выявлена тенденция к снижению ХС ЛПВП в группе с ИР (Табл. 2), что является фактором риска развития ИБС, увеличивающегося в 3-5 раз даже у пациенток без нарушений углеводного обмена. Если у женщин без нарушений углеводного обмена возможно использова-
ние немедикаментозных методов коррекции липидного обмена, то в группах с нарушением углеводного обмена, исходя из результатов исследований HPS [16] и CARDS, необходимо назначение гиполипиде-мических средств [5, 6]. Раннее назначение гиполи-пидемической терапии позволит улучшить прогноз основного заболевания и снизить риск смерти [16]. В программе реабилитации таких женщин параллельно с гипотензивной, гиполипидемической и сахароснижающей терапией необходимо проводить коррекцию массы тела.
Выводы
1. Инсулинорезистентность и ассоциированные с ней нарушения углеводного и липидного обмена широко распространены у женщин в климактерическом периоде.
2. Для ранней диагностики нарушений углеводного обмена у пациенток в климактерическом периоде с абдоминальным ожирением рационально определение уровня ИРИ.
3. Своевременная диагностика нарушений углеводного обмена в климактерическом периоде позволит проводить профилактические мероприятия на раннем этапе заболевания и снизить риск развития осложнений.
Литература
1. Алмазов В.А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности// Тер. арх., 1999.- Т. 71, № 10.- С. 18 - 22.
2. Бугрова С.А. Ожирение (этиология, патогенез, классификация)// В кн.: «Ожирение» Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа/ Под ред. Акад. РАМН И.И. Дедова.- М., 2000.- 111с.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ.-М.:Практика,1998.- 459 с.
4. Дедов И.И., Фадеев В.В.Введение в диабетологию/ М.: Изд-во “Берег” 1998; 15-8.
5. Мельниченко Г.А., Глинкина И.В. Статины в лечении дислипидемии при сахарном диабете 2 типа// Ожирение и метаболизм.- 2005.- Т. 3, № 1.- С. 21-26.
6. Репина М.А. Менопаузальный метаболический синдром и ожирение// Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - № 3. - С. 75-84.
7. Руководство по климактерию/ Под ред. В.П. Сметник, В.И. Кулакова.- М.: Медицинское информационное агентство, 2001.- 685с.
8. Шестакова И.Г. Клинические особенности менопаузального метаболического синдрома// Тез. докл. 1-го Российского конгресса по менопаузе. Климактерий. - 2001. - № 3. - С.18.
9. Alberti K.G., Zimmet P.Z. For the WHO Consultation. Definition, diagnosis, and classification of diabetes mellitus and its complications, part I: diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO consultation. Diabet. Med.-1998.- Vol. 15.- P. 539-553.
10. Caro F. Insulin resistance in obese and nonobese man// J. Clin. Endocrinol. Met.-1991.- Vol. 73.- P. 691-695.
11. Dawber T. The Framingham Study. Cambrige: Harvard Univ Press; 1980.
12. DeFronzo R.A., Tobin J., Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance// Am. J. Physiol., 1979.- Vol. 237. P. 214-223.
13. Despres J.P. Marette A. Relation of components of insulin resistance syndrome to coronary disease risk// Clin. Opin. Lipidol., 1994.- № 5.- P. 274-289.
14. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // JAMA.- 2001.- Vol. 285, № 19.- P. 2486-2497.
15. Friedwald W.T. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge // W.T. Friedwald,R,J. Levy, D.S. Fredrickson // Clin. Chem.- 1972.- Vol. 18.- P. 499-502.
16. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BNF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin 5963 people with diabetes: randomized placebo-controlled trial// Lancet.- 2003.- Vol. 361.- P. 2005-2016.
17. Goodsland I.E. Crook D., Stevenson F. et al. Insulin resistance syndrome in postmenopausal women with cardiological syndrome// Br. Heart. J.- 1995.- Vol. 74.-P. 47-52.
18. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome// Diabetes Care.- 2001.- № 24- P. 683-689.
19. Kuczmarski R.J. Flegal K.M., Campbell S.M., Jobnson C.L. Increasing prevallence of overweigbt among US adults// JAMA.- 1994.- Vol. 272.- P. 205-211.
20. Lee Z.S., Critchley J.A., Chan J.C. et al. Obesity is the key determinant of cardiovascular risk factors in the Hong Kong Chinese population: cross-sectional clinic-based study// Hong Kong Med. J.- 2000.- Vol. 6, № 1. P. 13-23.
21. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S., Naylor B.A., Treacher D.F., Turner R.C. Homeostasis model assessment: insulin resistance and b-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man// Diabetologia.- 1985.-Vol. 28. P. 412-419.
22. Olefsky J., Farquhar J.W., Reaven G.M. Relationship between fasting plasma insulin level and resistance to insulin-mediated glucose uptake in normal and diabetic subjects// Diabetes.- 1973.- № 22.- P. 507-513.
23. Seidell J., Flegal K. Assessing obesity: classification and epidemiology// Br. Med. Bull.- 1997.- Vol. 53.- P. 238-252.
24. Spencer C.P., Godsland I.F., Stevenson J.C. Is there a menopausal metabolic syndrome?// Gynecol. Endocrinol. - 1997. - Vol. 11, № 5. P. 341-355.
25. WHO. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diab. Care.- 1999.- Vol. 23, № 1. P. S4-S16.
26. Wu S., Chou P., Tsai S. et al. The impact of years since menopause on the development of impaired glucose tolerance//J. Clin. Epidemiol.- 2001.- Vol. 54. P. 117-120.
