CC BY
29
УДК 544.122.3
А. А. Загидуллин (асп.), А. В. Зорин (к.х.н., с.н.с.), В. В. Зорин (член-корр. АН РБ, д.х.н., проф., зав. каф)
Хемо-энзиматический синтез оптически чистых 5"-(-)-1-фенилпроп-2-ен-1-ола и ^-( + )-1-фенилпроп-2-ен-1-илацетата
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; тел. (347) 2431935, e-mail: [email protected]
A. A. Zagidullin, A. V. Zorin, V. V. Zorin
Chemoenzymatic synthesis of enantiopure (5)-(-)-1-phenylprop-2-en-1-ol and (JR)-( + )-1-phenylprop-2-en-1-yl acetate
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str, 450062, Ufa, Russia; ph. (347) 2431935, e-mail: [email protected]
Chemoenzymatic synthesis of synthetical important for pharmaceutics enantiopure 5-(-)-1-phenylprop-2-en-1-ol and _R-(+)-1-phenylprop-2-en-1-yl acetate was developed. It is revealed that acylated racemic 1-phenylprop-2en-1-ol by vinyl acetate in hexane in the presence of enzyme preparation Novozyme-435 enantioselectively with formation _R-(+)-1-phenylprop-2en-1-yl acetate with yield 50% and optical purity more 99% ee.
Key words: chemoenzymatic method of synthesis; 1-phenylprop-2-en-1-ol; 1-phenylprop-2en-1-yl; immobilize lipase.
^-энантиомеры аналогичных спиртов. Нами установлено, что при взаимодействии непредельного спирта 3 с винилацетатом в присутствии ферментного препарата Novozyme-435 протекает энантиоселективное ацилирование 1-фенилпроп-2-ен-1-ола. По литературным данным 3 ( 5)-1-фенилпроп-2-ен-1-ол имеет отрицательный угол вращения. Поляриметрическое исследование остаточного спирта (3a ) и образующегося ацетата (4) показало, что они представляют собой 5-(—)-1-фенилпроп-2-ен-1-ол и ^-(+)-1-фенилпроп-2-ен-1-илацетат. В процессе ацилирования (^)-энантиомер спирта 3 практически количественно (более чем на 99%)
Разработан хемо-энзиматический метод синтеза фармакозначимых оптически чистых 5-(-)-1-фе-нилпроп-2-ен-1-ола и Л-(+)-1-фенилпроп-2-ен-
1-илацетата. Установлено, что рацемический 1-фенилпроп-2-ен-1-ол в гексане в присутствии ферментного препарата Novozyme-435 энантио-селективно ацилируется винилацетатом с образованием Л-(+)-1-фенилпроп-2-ен-1-илацетата с выходом 50% и оптической чистотой более 99% ее.
Ключевые слова: хемо-энзиматический метод синтеза; 1-фенилпроп-2-ен-1-ол; 1-фенилпроп-
2-ен-1-илацетат; иммобилизованная липаза.
Индивидуальные энантиомеры вторичных аллильных и пропаргиловых спиртов являются важными синтонами природных биологически активных соединений и их синтетических аналогов.1'2
Нами разработан хемо-энзиматический метод получения фармакозначимых оптически чистых 5-(—)-1-фенилпроп-2-ен-1-ола и ^-(+)--1-фенилпроп-2-ен-1-илацетата.
Реакцией фениллития (1) с акролеином получен рацемический фенилвинилкарбинол (3) с выходом 90%.
Известно3, что ферментный препарат Novozyme-435 избирательно ацилирует
OH
Дата поступления 06.10.11
переходит в соответствующий ацетат (4). Динамика изменения энантиомерного избытка остаточного 5-фенилпроп-2-ен-1-ола (За) в процессе реакции отражена на рис. 1.
Рис. 1. Изменение энантиомерного избытка S-(—)-1-фенилпроп-2-ен-1-ола в ходе реакции. Растворитель — гексан, Novozyme-435.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР и С записаны в CDCl3 на приборе Bruker АМ-300 (рабочая частота 300 и 75.47 МГц соответственно). Хроматогра-фический анализ продуктов проводили на программно-аппаратном комплексе Хроматэк-Кристалл 5000 с пламенно-ионизационным детектором, газ-носитель — гелий, давление 100 кПа, деление потока 1:10, энантиоселек-тивная капиллярная колонка Beta DEX 110 (30 м х 0.25 мм х 0.25 мкм). Масс-спектраль-ный анализ проводили на аппаратно-программном комплексе QP 2010S фирмы Shimadzu. Использовали капиллярную колонку HP-1MS (длина 30 м), температура испарителя 250 оС, температура ионизационной камеры 250 оС. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 250 оС со скоростью 10 оС/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин). Поляриметрические исследования проводили на автоматическом поляриметре «Perkin Elmer» 341 при 1=589 нм, температура 20 0С.
Методика проведения присоединения акролеина к фениллитию.
К 15 мл сухого диэтилового эфира добавляли 0.31 г (0.045 моль) лития и прикапывали в течение 2 ч раствор 3.44 г (0.022 моль) бром-бензола в 15 мл диэтилового эфира. Полученную смесь перемешивали при температуре 34 0С еще 4 ч, после чего охлаждали и добавляли при температуре 0—5 0С раствор 1.23 г акроле-
ина (0.022 моль) в сухом эфире. Реакционную смесь перемешивали 2 ч и выливали в холодную воду. Продукт реакции экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 30 мл), объединенные эфирные вытяжки сушили над Na2SO4, эфир отгоняли, а полученный спирт перегоняли под вакуумом.
1-фенилпроп-2-ен-1-ол (3). 1кип=73 oC (при 3 мм рт. ст.). Спектр ЯМР (8, м. д.): 4.75 с (1Н, ОН), 5.1-5.2 м (1Н, CHOH), 5.255.4 м (2Н, СН2=), 5.9-6.1 м (1Н, СН=), 7.157.4 т (5Н, Ar); спектр ЯМР 13С (8, м. д.): 75.00 (1С, СНОН), 114.82 (1С, СН2=), 126.22 (2С, Ar), 127.46 (1С, Ar), 128.31 (2C, Ar), 140.15 (1C, CH=), 142.53 (1C, Ar).
Методика энантиоселективного ацилиро-вания 1-фенилпроп-2-ен-1-ола. К 0.25 г (1.86 ммоль) 1-фенилпроп-2-ен-1-ола в 5 мл гексана приливали 0.88 г (10 ммоль) винил ацетата и добавляли 0.075 г ферментного препарата Novozyme-435. Протекание реакции контролировали методом ГЖХ с энантиоселективной колонкой. Разделение (5)-1-фенилпроп-2-ен-1-ола (3a) и (й)-1-фенилпроп-2-ен-1-илацетата (4) осуществляли методом флеш-хроматогра-фии (10 см х 1,5 см, элюент гексан-этилацетат (44:1^2:3), фаза Л 40/100 Chemapol).
5-(—)-1-фенилпроп-2-ен-1-ол (3a). Масс-спектр, m/z (1отн., %): 134 (52) [M+], 133 (100), 116 (18), 115 (42), 107 (18), 105 (80), 103 (12), 92 (83), 91 (41), 79 (83), 78 (46), 77 (90), 63 (10), 56 (13), 55 (47), 52 (10), 51 (39), 50 (13).
Спектры ЯМР и 13С 5-(-)-1-фенил-проп-2-ен-1-ола (3a) совпадают со спектрами исходного рацемического 1-фенилпроп-2-ен-1-ола (3).
R- (+)-1 -фенилпроп-2-ен-1 -илацетат ( 4 ).
Спектр ЯМР (8, м. д.): 2.11 с (3Н, СН3), 5.22-5.23 м (2Н, СН2=), 5.96-6.07 м (1Н, СН=), 6.26-6.28 м (1Н, СНО-), 7.35-7.37 м (5Н, Ar); спектр ЯМР 13С (8, м. д.): 21.11 (1C, CH3), 76.11 (1С, OTOAc), 116.79 (1С, СН2=), 127.06 (2С, Ar), 128.07 (1С, Ar), 128.46 (2C, Ar), 136.24 (1C, CH=), 138.84 (1C, Ar) , 169.95 (1C, COO); масс-спектр, m/z (1отн , %): 176 (2) [M+], 134 (72), 133 (23), 117 (27), 116 (67), 115 (100), 105 (24), 92 (11), 91 (16), 77 (21), 51 (14), 44 (17), 43 (72).
Литература
1. Stang P. J., Diederich, F. Modern Acetylene Chemistry.- VCH: Weinhein, 1995.
2. Fontana A., DIppolito L. G., Souza D., Mollo E., Parameswaram P. S., Cimino G. // J. Nat. Prod.- 2001.- № 64.- Р. 131.
3. Stambasky J., Malkov A. V., Kocovs P. // JOC.- 2008.- 73.- P. 9148.
