CC BY
296
ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ... 19
УДК 616.155.394.5:576.353.4
К.А. Скрыпник. В.С. Косоруков
ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ГРАНУЛОЦИТАРНЫЙ КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩИЙ ФАКТОР В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Москва
Контактная информация:
Скрыпник Ксения Александровна. научный сотрудник лаборатории трансгенных препаратов НИИ экспериментальной диагностики и терапии опухолей адрес: 115478, Москва, Каширское ш., 24; тел. +7(495)324-14-59; e-mail: [email protected]
Статья поступила: 16.01.2011, принята к печати 18.03.2011.
Резюме
Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - один из основных препаратов, используемых в онкологической практике для лечения нейтропении. Исследования последних лет дают основания предполагать, что область клинического применения этого цитокина может быть значительно расширена. Обнаруженные у чГ-КСФ иммунорегуляторные и нейропротекторные свойства позволят применять этот препарат не только для лечения гематопоэтических заболеваний, но и для борьбы с инсультом, аутоиммунными болезнями и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Ключевые слова: гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, цитокин, нейтропения.
K.A. Skrypnik, V.S. Kosorukov
HUMAN GRANULOCYTE-COLONY STIMULATING FACTOR AS A NEW THERAPEUTIC AGENT IN CLINIC
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of RAMS, Moscow
Abstract
Human granulocyte-colony stimulating factor (hG-CSF) is the principal cytokine controlling neutrophil function and developing. At present, hG-CSF is widely used in ajuvant cancer therapy. It's administration during neutropenia allows to increase neutrophil count and to avoid infections developing in cancer patients. Several recent studies described some new activities of hG-CSF in stroke, acute myocardial infarction and autoimmune diseases. Further studies of these new activities are needed to use this therapeutic agent in clinic.
Key words: g-csf, cytokine, neutropenia.
Введение
чГ-КСФ - один из гемопоэтических факторов, играющих важную роль в организме. Этот цитокин способствует выживанию клеток-предшественников нейтрофильных гранулоцитов, стимулирует их деление, последующую дифференцировку и созревание, необходим он и для активации зрелых нейтро-филов [24].
чГ-КСФ способен не только увеличивать количество нейтрофилов в периферической крови, но и усиливать их противоинфекционные свойства -хемотаксис и фагоцитоз [1].
Обладая таким спектром активностей, чГ-КСФ широко применяется в онкологической практике для лечения нейтропении, вызванной химио- и радиотерапией.
Уменьшение количества нейтрофилов приводит к резкому снижению иммунитета и способности сопротивляться внешним инфекциям. Введение препарата, содержащего чГ-КСФ, позволяет восстановить уровень нейтрофилов, повысить иммунитет и избежать возникновения сопряженных инфекций.
Строение чГ-КСФ и его рецептора
Колониестимулирующие факторы были обнаружены в 1960-х гг. Было показано, что выживаемость, пролиферация, дифференцировка незрелых гематопоэтических клеток зависит от присутствия неких факторов, объединенных названием «факторы с
колониестимулирующим действием». В то время не было ясно: является ли для дифференцировки ключевым какой-то отдельный белок или важным оказывается присутствие всего комплекса факторов? Очистка каждого из факторов, последующее клонирование и исследование сделало возможным определить биологическую роль каждого из компонентов [9; 25].
Первоначально чГ-КСФ был назван грану-лоцитарно-макрофагальным фактором дифферен-цировки (ГМФД), однако в дальнейшем было показано, что этот белок отличается от гранулоцитарно-макрофагального фактора (ГМ-КСФ) выделенного ранее. Выделенный цитокин получил название гра-нулоцитарного колониестимулирующего фактора, так как стимулировал формирование колоний гра-нулоцитов из клеток-предшественников.
Г-КСФ обнаружен у многих млекопитающих
- человека, мыши, свиньи, крысы, кошки, овцы, лошади. Последовательности исследованных цитоки-нов показали высокий уровень сходства (65-90 %).
Г-КСФ экспрессируется в основном моноцитами и макрофагами, а также астроцитами, эндотелиальными клетками, фибробластами. Результатом экспрессии Г-КСФ является 174 аминокислотный гликопротеид массой 19,6 кДа. Белок представляет собой 4 антипараллельных левозакрученных 01-спирали [11]. чГ-КСФ гликозилирован по ТЪг 133, что снижает агрегацию молекул, но не оказывает непосредственного влияния на биологическую активность и способность связываться с рецептором.
Рецептор чГ-КСФ (чГ-КСФ-Р) - мембранный белок, относящийся к суперсемейству цитокиновых рецепторов. Этот полипептид кодируется геном, расположенным на первой хромосоме [б]. чГ-КСФ-Р экспрессируется на поверхности практически всех клеток миелоидного ряда как миелобластов, так и дифференцированных нейтрофилов. Экспрессия обнаружена также в моноцитах, лимфоидных клетках, тромбоцитах, клетках эндотелия сосудов, плацентарных клетках и, возможно, в нейронах и глиальных клетках [13; 28; 34].
Молекула рецептора состоит из внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического доменов [3]. Внеклеточная часть молекулы содержит Ig-подобный домен, три фибронектин III-подобных домена и область, специфичную для цитокиновых рецепторов [33]. Внеклеточный домен обеспечивает связывание рецептора с лигандом. Строение цитоплазматического домена менее консервативно, он участвует в передаче сигнала, возникающего в результате связывания рецептора с чГ-КСФ.
Показано, что молекула чГ-КСФ имеет два различных рецептор-связывающих сайта, также два сайта посадки лиганда несет и рецептор чГ-КСФ [17]. Первоначальное связывание происходит при взаимодействии Glu-19 цитокина и Arg-288 рецептора. Это связывание вызывает конформационные изменения в структуре обоих белков, что делает возможным взаимодействие иммуноглобулинового домена другой молекулы рецептора с молекулой чГ-КСФ. Результатом взаимодействия является димери-зация рецептора и формирование 2:2 (чГ-КСФ : чГ-КСФ-Р) комплекса.
Связывание чГ-КСФ со своим рецептором приводит к активации нескольких сигнальных путей: Jak-STAT, Raf-MAP и PI-3, стимулируя пролиферацию и созревание нейтрофилов.
Рекомбинантные аналоги чГ-КСФ
и их применение в клинической практике
Уже более 20 лет чГ-КСФ применяется в гематологической и онкологической практике для лечения или облегчения состояния пациентов с различными нарушениями. В настоящее время создан ряд модифицированных рекомбинантных аналогов, которые используются в клинике.
Для получения рекомбинантных белков применяют различные подходы. Экспрессировать целевой белок можно в эукариотических и прокариотических системах. Например, в клетках культур клеток млекопитающих получают гликозилированную форму чГ-КСФ - коммерческий аналог Граноцит™ (ле-нограстим). Широко используются и бактериальные системы экспрессии, позволяющие достигать высокого уровня продукции целевого белка, что, наряду с простотой культивирования, является несомненным преимуществом данного типа продуцентов. Однако при бактериальной экспрессии отсутствуют по-сттрансляционные модификации, например, гликози-лирование. Для ряда эукариотических белков отсутствие таких модификаций не является критичным при проявлении их биологической активности. Отметим, что гликозилирование не оказывает влияния и на биологическую активность Г-КСФ, в клинической практике сейчас используются как негликозилированные, так и гликозилированные аналоги [12].
Наиболее активно применяется рекомбинантный чГ-КСФ, поставляемый в продажу фирмой Amgen под международным названием филграстим (коммерческое название Нейпоген™). Это неглико-зилированный аналог чГ-КСФ, выделенный из E.
coli. Белок состоит из 175 аминокислотных остатков, и имеет молекулярный вес 18 800 Да. Количество аминокислотных остатков больше, чем в аутентичном белке, за счет присутствия N-концевого метио-нинового остатка. Период полужизни препарата составляет около 3,5 ч., соответственно, для достижения терапевтического эффекта - повышения и поддержания должного уровня нейтрофилов - необходимы частые инъекции филграстима.
Этой же фирмой в 2002 г. был разработан ПЭГ-филграстим - модифицированный аналог Ней-погена [36]. Особенность данного препарата - молекула чГ-КСФ через N-концевой лизин ковалентно связана с полиэтиленгликолем. Присоединение полимера приводит к повышению стабильности препарата, увеличению продолжительности действия введенной дозы. Были проведены исследования по сравнению действия филграстима и пэгфилграстима на мышей и здоровых пациентов. Показано, что введение единичной дозы ПЭГфилграстима через сутки после курса миелосупрессивной терапии приводит к увеличению количества нейтрофилов, в то время как для филгра-стима сходный эффект достигается при ежедневном введении (в среднем 11 ежедневных инъекций) [23]. Препарат представлен на рынке под названием Не-уласта™. Еще одним негликозилированным аналогом чГ-КСФ является нартограстим, полученный и при-менемый в Японии. В N-концевой области нартогра-стима для достижения высокого уровня экспрессии в бактериальных системах заменено несколько аминокислот [21]. По сравнению с филграстимом нартогра-стим обладает повышенной стабильностью. Как и филграстим, он влияет на дифференцировку, созревание нейтрофилов, ускоряет их перемещение из костного мозга в периферическую кровь.
В сравнительных исследованиях филграстима, ленограстима и нартограстима не было получено значимых различий. Все три препарата обладают сходными фармакокинетическими и фармакологическими эффектами, повышая уровень нейтрофилов. Можно предположить, что ни гликозилирование, ни изменение N-концевых аминокислот Г-КСФ не оказывает значительного влияния на действие на нейтрофилы in vivo [32]. В сравнении с негликозилированным филграстимом требуются менее частые инъекции лено-грастима, предлагается вводить его один раз в день, что значительно упрощает проведение курса лечения [20]. В то же время при сравнении граноцита с ПЭГ-филграстимом, последний имеет больший период полужизни и требует лишь однократного введения после окончания химиотерапевтического курса.
Клиническое применение чГ-КСФ
Традиционно чГ-КСФ используется в клинической онкологии и гематологии. Однако в последние годы ведутся клинические исследования препаратов этого цитокина при лечении других заболеваний. Успешное завершение проводимых исследований позволит использовать чГ-КСФ в кардиологии, неврологии и других областях медицины.
Тяжелая наследственная нейтропения проявляется сразу после рождения. У пациентов снижено АЧН (0-0,5x109 /л). В костном мозге не происходит созревания клеток - предшественников нейтрофилов, дифференцировка останавливается на стадии промиелоцитов или миелоцитов.
До введения чГ-КСФ в клиническую практику большинство пациентов с наследственной ней-тропенией умирали в первые годы жизни, обычно причиной этого являлись тяжелые инфекционные заболевания.
Применение препаратов Г-КСФ приводит к повышению уровня нейтрофилов до нормального уровня, уменьшается частота появления лихорадки, язвенного стоматита, повторных инфекций.
В то же время длительная терапия с использованием чГ-КСФ имеет ряд побочных эффектов: у пациентов отмечается спленомегалия, тромбоцито-пения, остеопороз и, в 10-15 % случаев, ОМЛ.
Нейтропения нередко возникает у пациентов, проходящих курс химиотерапии при лечении онкологических заболеваний - уровень нейтрофи-лов падает до критического, менее 0,5х109 /л. У больных с пониженным количеством нейтрофилов часто возникает фебрильная нейтропения. Лихорадочное состояние регистрируется примерно у 25-40 % пациентов, проходящих химиотерапевтическое лечение. Появление фебрильной нейтропении приводит к изменению режима химиотерапии - увеличению перерывов между циклами, сокращению доз препаратов, что, несомненно, снижает эффективность проводимого лечения.
Применение чГ-КСФ повышает уровень нейтрофилов и сокращает продолжительность тяжелой нейтропении.
Прямым следствием введения препаратов чГ-КСФ является снижение частоты появления язв на слизистой оболочке рта, сокращение лихорадочного периода, также уменьшается длительность госпитализации и необходимость применения антибактериальных и противогрибковых препаратов [4; 5]. Использовать чГ-КСФ рекомендуется не только после проведения химиотерапии, но и профилактически - параллельно с курсом химиотерапии [19].
Пациенты с ОМЛ подвержены возникновению бактериальных и грибковых инфекций после химиотерапевтического лечения. Препараты чГ-КСФ позволяют сократить период восстановления числа нейтрофилов с 6 до 2 дней, снизить длительность госпитализации и курса приема антибиотиков. Рекомендуется вводить препарат также пациентам, находящимся в состоянии ремиссии.
Препараты чГ-КСФ успешно используют после миелоаблативной химиотерапии и аутологичной пересадки костного мозга. Эффективен чГ-КСФ при борьбе с нейтропенией у пациентов, страдающих ОМЛ и ХМЛ.
Режимы дозирования Нейпогена при различных показаниях
Обнаружение эффекта мобилизации стволовых клеток при действии чГ-КСФ произошло во время первой фазы клинических испытаний препарата. Было отмечено, что через несколько дней после начала терапии в крови значительно повышался уровень различных клеток-предшественников (миелоидных, эритроидных, мегакариоцитов).
Это свойство чГ-КСФ используется при проведении аллогенной трансплантации стволовых клеток. Трансплантацию стволовых клеток применяют при проведении высокодозной химиотерапии и радиотерапии. Максимальное увеличение уровня стволовых гематопоэтических клеток в периферической крови наблюдается через 4-5 дней после введения чГ-КСФ.
Введение препаратов цитокина здоровым донорам перед процедурой делает трансплантацию безопасной и высокоэффективной. Отмечено, что в ряде случаев наблюдаются и побочные эффекты после введения чГ-КСФ.
Некоторые доноры жалуются на костные боли, слабость, тошноту, но в большинстве случаев прекращения введения препарата или уменьшения дозы не требуется.
Показан эффект чГ-КСФ при лечении пневмонии. Несмотря на широкое использование антибиотиков, смертность от пневмонии остается достаточно высокой.
Возникновение бактериальной инфекции в нижних дыхательных путях вызывает противовоспалительный ответ: резко повышается уровень провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1) и увеличивается число полиморфоядерных нейтрофилов (ПМН). Нейтрофилы являются основным фактором обеспечивающим борьбу с бактериями в легких путем фагоцитоза.
Эндогенный чГ-КСФ стимулирует выход полиморфоядерных нейтрофилов из костного мозга, их деление и активацию. Показано, что этот цитокин ингибирует апоптоз ПМН, увеличивая время жизни и функционирования этих клеток [26]. Однократное введение препарата чГ-КСФ пациентам, страдающим внебольничной пневмонией, значительно сокращало количество бактерий и снижало тяжесть и частоту возникновения сепсиса [7].
Режимы дозирования чГ-КСФ на примере Нейпогена представлены в табл.
Таблица
Показание Доза Режим
Тяжелая хроническая нейтропения 12 мкг/кг в сутки подкожно Ежедневно для поддержания АЧН на уровне не менее 1500 на 1 мкл
Мобилизация стволовых клеток- предшественников Без проведения ХТ 10 мкг/кг в сутки подкожно В течение 6 суток
Совместно с химиотерапией 5 мкг/кг в сутки подкожно Ежедневно до нормализации уровня АЧН
Пересадка костного мозга 10 мкг/кг в сутки внутривенно или подкожно Ежедневно со дня пересадки до достижения требуемого уровня АЧН
Нейтропения, вызванная проведением химиотерапии 5 мкг/кг в сутки внутривенно или подкожно Ежедневно, спустя 24 ч после завершения ХТ. Вводить до достижения требуемого уровня АЧН, но не дольше 10-14 дней
Перспективные пути применения чГ-КСФ
Ряд исследований последних лет дает основания предполагать, что чГ-КСФ является одним из перспективных препаратов для лечения нейродеге-неративных заболеваний и последствий инсульта [18; 22; 27].
В настоящее время пациентам, перенесшим острый ишемический инсульт, назначают тромболи-тические агенты - урокиназу и тканевой активатор плазминогена, хотя использование этих препаратов сопровождается рядом побочных эффектов [35].
Показано, что Г-КСФ обладает нейропротек-тивным эффектом [14]. Экспрессия этого цитокина и его рецептора в центральной нервной системе указывает на возможность существования защитного сигнального пути, который активируется при поражениях головного мозга. Например при очаговой ишемии, уровень транскрипции нейронального Г-КСФ возрастает в 100 раз [29].
Нейрональный Г-КСФ рецептор, возможно, способен стимулировать работу индуктора апопто-
за, вызывающего программируемую гибель нейронов. Введение Г-КСФ обеспечивает антиапоптиче-ский эффект, запуская ряд сигнальных каскадов, в частности, вовлекая Bcl-2, Jak-STAT. Применение Г-КСФ приводит к увеличению количества клеток, экспрессирующих нейрональные факторы, характерные для зрелых нейронов. Это указывает на способность данного цитокина регулировать диффе-ренцировку взрослых стволовых нервных клеток.
Обладая большим количеством функций и способностью проходить через гематоэнцефаличе-ский барьер, Г-КСФ является перспективным препаратом для лечения инсульта. Этот цитокин успешно показал себя в исследованиях на животных, однако обширных клинических исследований не было проведено [29].
У больных, страдающих вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), нейтропения возникает в 35-75 % случаев. Считается, что причиной снижения уровня нейтрофилов, является нарушение регуляции их дифференцировки и пролиферации цитокинами. Так, отмечается, что уровень чГ-КСФ в организме у пациентов с ВИЧ и нейтропенией значительно ниже, чем у больных, перенесших химиотерапию.
Проведенные клинические исследования у пациентов с ВИЧ показали, что применение филгра-стима приводит к значительному повышению уровня нейтрофилов [15]. Поддержание уровня нейтро-филов важно для таких пациентов с выявленной нейтропенией. Снижение уровня нейтрофилов требует отмены ряда миелосупрессивных препаратов (ганцикловира, триметоприм/сульфаметоксазола, пи-риметамина), что приводит к прогрессированию болезни. Введение филграстима позволяет не прекращать лечение и использовать большие дозы миело-супрессивных препаратов.
ВИЧ-инфицированные, страдающие нейтро-пенией, больше подвержены бактериальным инфекциям. Использование филграстима приводит к значительному сокращению случаев возникновения инфекций, сроков госпитализации и увеличивает выживаемость больных [16].
Эксперименты на мышах дают основания предполагать, что терапия с использованием Г-КСФ эффективна при лечении острого инфаркта миокарда. В группах животных, получавших цитокин, отмечалось сокращение смертности, восстановление сердечной функции, снижение количества апоптических клеток и увеличение капилляров по сравнению с приграничной зоной.
Было показано, что лечение, начатое непосредственно после возникновения острого инфаркта миокарда, оказалось более эффективным, чем терапия, проводимая на 3-7 дней позже [30].
Логичным продолжением успешно проведенных экспериментов на животных стали клинические испытания чГ-КСФ среди пациентов с острым инфарктом миокарда [8; 10; 31]. Результаты этих исследований разнородны [2]. Из-за отсутствия единого протокола невозможно сравнить полученные данные.
Дать ответ на вопрос об эффективности терапии с использованием чГ-КСФ при остром инфаркте миокарда, можно лишь после утверждения единого протокола проведения терапии.
В настоящий момент необходимо разработать общую схему проведения клинических испытаний, где будет указана доза вводимого препарата, способ и продолжительность введения. Изменение дизайна исследования сделает возможным оценить эффективность чГ-КСФ при лечении пациентов с инфарктом в анамнезе.
Несколько клинических исследований Г-КСФ выявило его иммунорегуляторный эффект. Введение препарата приводит к увеличению общего количества Т-клеток в организме и изменению числа клеток в каждой из Т-клеточных субполуляций. Предположительно, в результате действия Г-КСФ экспрессируется транскрипционный фактор САТА-3 и супрессор цитокинового сигнала 3 80083. САТА-3 и 80083 осуществляют контроль над пролиферацией и дифференцировкой Т-хелперов(Тх), обеспечивая развитие иммунного ответа по типу Тх2 и смещение баланса Тх1/Тх2 в сторону Тх2 [37; 39].
В экспериментах на мышах Г-КСФ препятствовал формированию реакции «трансплантат-против-хозяина», стимулируя Тх2-иммунный ответ. В группах мышей с аутоиммунным энцефаломиелитом (моделью рассеянного склероза), которым вводили препарат Г-КСФ, был существенно снижен уровень де-миелинизации и зафиксировано меньшее количество воспалительных реакций [38]. Положительный эффект был достигнут и при исследовании действия Г-КСФ на других моделях аутоиммунных заболеваний.
С другой стороны, при испытаниях препарата на моделях ревматоидного артрита, системной красной волчанки и некоторых других заболеваний отмечалось обострение болезни и ряд других побочных эффектов.
Все это свидетельствует о том, что, несмотря на очевидную роль Г-КСФ в формировании адаптивного иммунитета, требуется более полное изучения действия этого цитокина и тщательное проведение клинических испытаний.
Заключение
Исследования последних лет показали, что чГ-КСФ способен не только стимулировать рост нейтрофилов, но и обладает нейропротективным и иммуномодуляторным эффектом.
Успех в экспериментах на животных моделях и ряд проведенных клинических испытаний дают основания предполагать, что этот цитокин является перспективным препаратом для лечения инсульта, инфаркта миокарда, а также аутоиммунных заболеваний. Это значительно расширит область клинического применения рекомбинантного чГ-КСФ, сделав возможным его использование не только в онкологической практике, но и в других областях медицины.
Литература
1. Птушкин В.В. Роль гранулоцитарного и гранулацитарно-макрофагального колониестимулирующих факторов в лечении инфекции при нейтропении // Современная онкология. -2001.- Т.3, № 3. - С. 23-8.
2. Abdel-Latif A., Bolli R, Zuba-Surma E.K. et al. Granulocyte colony-stimulating factor therapy for cardiac repair after acute myocardial infarction: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // American heart journal -2008. - 156(2). - P. 216-26.
3. Avalos B.R. Molecular analysis of the granulocyte colony-stimulating factor receptor // Blood. - 1996. -
88(3). - P. 761-77.
4. Clark O.A, Lyman G., Castro A.A. et al. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia // Cochrane Database Syst Rev. - 2003. - 3.-CD003039.
5. Crawford J, Tomita DK., Mazanet R. et al. Reduction of oral mucositis by filgrastim (r-metHuG-CSF) in
patients receiving chemotherapy // Cytokines Cell Mol Ther. - 1999. - 5(4). - P. 187-93.
6. Demetri G.D., Griffin J.D. Granulocyte colony-stimulating factor and its receptor // Blood. - 1991. - 78. -P. 2791-808.
7. Droemann D, Hansen F, Aties S.P. et al. Neutrophil apoptosis, activation and anti-inflammatory cytokine response in granulocyte colony-stimulating factor-treated patients with community-acquired pneumonia // Respiration. - 2006. - 73. - P. 340-6.
8. Ellis S.G., Penn M.S., Bolwell B. et al. Granulocyte colony stimulating factor in patients with large acute myocardial infarction: results of a pilot dose-escalation randomized trial // American Heart Journal. - 2006.
- 153(6). - P. 41.
9. GoldeD, ClineM. Regulation of granulopoesis // N England J Med. -1974. - 291(26). - P. 1388-95.
10. Harada M, Qin Y, Takano H. et al. G-CSF prevents cardiac remodelling after myocardial infarction by activating the Jak-Stat pathway in cardiomyocytes // Nature Medicine. - 2005. - 11(3). - P. 305-11.
11. Hill C.P., Osslund T.D, Eisenberg D. The structure of granulocyte colony-stimulating factor and its relationship to other growth factors // Biochemistry. - 1993. - 90. - P. 5167-71.
12. Hoglund M. Glycosylated and non-glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF)--what is the difference? // Medical oncology. - 1998. - 15(4). - P. 229-33.
13. Kirsch F, Kruger C, Schneider A. The receptor for granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) is expressed in radial glia during development of the nervous system // BMC Dev Biol. - 2008. - 8. - P. 32.
14. Komine-Kobayashi M., Zhang N., Liu M. et al. Neuroprotective effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in transient focal ischemia of mice // J Cereb Blood Flow Metab. - 2006. - 26(3).
- P. 402-13.
15. Kuritzkes D.R., Parenti D, Ward DJ. et al. Filgrastim prevents severe neutropenia and reduces infective morbidity in patients with advanced HIV infection: results of a randomized, multicenter, controlled trial // AIDS. -1998. - 12. - P. 65-74.
16. Kuritzkes D.R. Neutropenia, neutrophil dysfunction, and bacterial infection in patients with human immunodeficiency virus disease: the role of granulocyte colony-stimulating factor // clinical infection disease. -2000. - 30. - p. 256-60.
17. Layton J.E., Shimamoto G., Osslund T et al. Interaction of granulocyte-colony stimulating factor with its receptor // The Journal of Biological Chemistry. - 1999. - 274(25). - P. 17445-51.
18. Lu C-Z., Xiao B-G. G-CSF and neuroprotection: a therapeutic perspective in cerebral ischaemia // Biochemical society transactions. - 2006. - 34(6). - P. 1327-33.
19. Luftner D, Possinger K. Pegfilgrastim - rational drug design for the management of chemotherapy-induced neutropenia // Onkologie. - 2005. - 28(11). - P. 595-602.
20. Martin-Christin F. Granulocyte colony-stimulating factors: How different are they? How to make a decision? // Anti-Cancer Drugs. - 2001. - 12. - P. 185-91.
21. Maruyama K., TsuJi K., Tanaka R. et al. Characterization of peripheral blood progenitor cells mobilized by nartograstim in normal volunteers // Bone Marrow Transplantation. - 1998. - 22. - P. 313-20.
22. Minnerup J, Sevimli S., Schabitz W-R. Granulocyte colony-stinulating factor for stroke treatment: mechanisms of action and efficiacy in preclinical studies // Experimental and translational stroke medicine. - 2009.
- 1. - Р. 2.
23. Molineux G., Pegfilgrastim: using pegilation technology to improve neutropenia support in cancer patients // Anti-Cancer Drugs. - 2003. - 14(4). - P. 259-65.
24. Mortsyn G., Burgess A.W. Hemopoietic growth factors: a review // Cancer research. - 1988. - 48. - P. 5624-37.
25. SachsL. The molecular control of blood cell development // Science. - 1987. - 238(4832). - P. 1374-9.
26. Sakamoto C, Suzuki K., Hato. et al. Antiapoptotic effect of granulocyte colony-stimulating factor, granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor, and cyclic AMP on human neutrophils: protein synthesis-dependent and protein synthesis-independent mechanisms and the role of the Janus kinase-STAT pathway // Int J Hematol. - 2003. - 77(1). - P. 60-70.
27. Schabitz W.R., Kollmar R., Schwaninger M. et al. Neuroprotective effect of granulocyte colony-stimulating factor after focal cerebral ischemia // Stroke. - 2003. - 34(3). - P. 745-51.
28. Shimoda K., Okamura S., Harada N. et al. Identification of a functional receptor for granulocyte colony-stimulated factor on platelets // J.Clin. Invest. - 1993. - 91. - P. 1310-3.
29. Shneider A., Kruger C, Steigleder T. et al. The hematopoietic factor G-CSF is a neuronal ligand the counteracts programmed cell death and drives neurogenesis // J Clin Invest. - 2005. - 115. - P. 2083-98.
30. Takano H., Komuro I. G-CSF therapy for acute myocardial infarction: studies of animal experiments give valuable hints to clinical trials // International Journal of Cardiology. - 2009. - 135. - P. 115-6.
31. Takano H., Ueda K., Hasegawa H., Komuro I. G-CSF therapy for acute myocardial infarction // Trends in pharmacological sciences. - 2007. - 28(10). - P. 512-7.
32. Tanaka H, Tanaka Y. Shinagava K. et al. Three types of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor have equivalent biological activities in monkeys // Cytokine. - 1997. - 9(5). - P. 87-91.
33. Tatsuda D, Arimura H, Tokunaga H. et al. Expression and purification of cytokine receptor homology domain of human granulocyte colony-stimulating factor receptor fusion protein // Protein expression and purification. - 2001. - 21. - P. 87-91.
34. Uzumaki H, Okabe T, Sasaki N. et al. Identification and characterization of receptors for granulocyte colony-stimulating factor on human placenta and trophoblastic cells // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1989. - 86.
- P. 9323-6.
35. Weintraub M. Thrombolysis (tissue plasminogen activator) in stroke: a medicolegal quagmire // stroke. -2006. - 37. - p. 1917-22.
36. WillisF, PettengellR Pegfilgrastim // Expert Opin Biol Ther. - 2002. - 2(8). - P. 985-92.
37. Yu C-R., Mahdi R, Ebong S. et al. Suppressor of cytokine signaling 3 regulates proliferation and activation
of T-helper cells // The journal of biological chemistry. - 2003. - 278(32). - P. 29752-9.
38. Zavala F, Abad S., Ezine S. et al. G-CSF therapy of ongoing experimental allergic encephalomyelitis via chemokine- and cytokine-based immune deviation // J Immunol. - 2002. - 168. - P. 2011-9.
39. Zheng W, Flavell R.A. The transcription factor GATA-3 is necessary and sufficient for Th2 cytokine gene
expression in CD4 T cells // Cell. - 1997. - 89. - P. 587-96.
НАУЧНЫЕ ЖУРНАЛЫ РОНЦ ИМ. Н.Н. БЛОХИНА РАМН
