CC BY
15DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000245 © Коллектив авторов, 2019
Частота выявления соматической мутации V617F в гене JAK2 у пациентов с сердечно-сосудистой патологией
И.А. Ольховский1,2, А.С. Горбенко1, М.А. Столяр1,2, Д.А. Грищенко3, О.А. Ткаченко3, Т.Л. Марцинкевич3
красноярский филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Красноярск, Россия;
2ФГБНУ Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения РАН», Красноярск, Россия; 3ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии», Красноярск, Россия
Резюме
Соматическая мутация V617F в гене JAK2 является одним из наиболее частых маркеров клонального гемопоэза «неопределенного потенциала», так называемого синдрома CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential). Синдром CHIP характеризуется наличием в периферической крови клона миелоидных клеток при отсутствии достаточных оснований для диагноза онкогематологического заболевания. Наличие CHIP предложено рассматривать как потенциальный независимый фактор риска сосудистой патологии.
Цель работы - выявление мутации V617F в генеJAK2 у пациентов, поступивших на плановую госпитализацию в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Красноярска.
Материалы и методы. В исследование включено 930 образцов венозной крови пациентов. Выявление мутации V617F в гене JAK2 выполняли методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.
Результаты. Среди обследованного контингента выявлены 15 (1,6%) пациентов с мутацией V617F в гене JAK2, при этом только у двух из них показатели гемограммы могли указать на возможность гематологического заболевания.
Заключение. Включение теста выявления мутации V617F гена JAK2 в меню лабораторных исследований пациентов кардиологического профиля может способствовать своевременному выявлению больных с повышенным тромбогенным риском, а также своевременной диагностике миелопролиферативных заболеваний.
Ключевые слова: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, соматическая мутация V617F JAK2, клональный гемопоэз неопределенного потенциала (CHIP), хронические миелопролиферативные заболевания.
Для цитирования: Ольховский И.А., Горбенко А.С., Столяр М.А. и др. Частота выявления соматической мутации V617F в гене JAK2 у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Терапевтический архив. 2019; 91 (7): 25-28. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000245
Somatic mutation of the V617F JAK2 gene in patients of the cardiovascular diseases
I.A. Olkhovskiy1, A.S. Gorbenko1, M.A. Stolyar1,2, D.A. Grischenko3, O.A. Tkachenko3, T.L. Martsinkevich3
'Krasnoyarsk branch of the «National Research Center for Hematology», Krasnoyarsk, Russia; 2Federal Research Center Krasnoyarsk Scientific Center, Siberian Branch of RAS, Krasnoyarsk, Russia; 3The Federal Center of Cardiovascular Surgery of Krasnoyarsk, Krasnoyarsk, Russia
The JAK2 V617F somatic mutation is one of the most frequent markers of CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential). CHIP is characterized by the presence of a myeloid cells clone in peripheral blood in the absence of the sufficient reasons to diagnose the hematologic disease. The CHIP is proposed as a potential independent risk factor for vascular pathology.
The aim of this study is to identify carriers of JAK2 V617F mutation among patients admitted for planned hospitalization at the Federal Center of Cardiovascular Surgery of Krasnoyarsk.
Materials and methods. The study included 930 venous blood samples. JAK2 V617F mutation was detected by using the allele-specific real time polymerase chain reaction.
Results. JAK2 V61 7F mutation was detected in 15 (1.6%) patients, but only two of them had blood cell count that could cause a hematological disease to be suspected.
Conclusion. The inclusion of the JAK2 V617F mutation detection in the complex of laboratory tests of the cardiovascular patients can facilitate the timely identification of patients with increased thrombotic risk, as well as the timely diagnosis of myeloproliferative diseases.
Keywords: atherosclerosis, CHD (coronary heart disease), somatic mutation JAK2 V617F, clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP), MPN (myeloproliferative neoplasms)
For citation: Olkhovskiy I.A., Gorbenko A.S., Stolyar M.A., et al. Somatic mutation of the V617F JAK2 gene in patients of the cardiovascular diseases. Therapeutic Archive. 2019; 91 (7): 25-28. DOI: 10.26442/00403660.2019.07.000245
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ПЦР-РВ - полимеразная цепная реакция в режиме реального времени
Соматическая мутация У617Б, выявленная в 2005 г. в гене янускиназы-2 (]АК2) на коротком плече 9-й хромосомы, приводит к активации JAK-STAT сигнального пути, независимо от его физиологической рецепторной регуля-
CHIP - клональный гемопоэз неопределенного потенциала (clonal hematopoiesis of indeterminate potential)
ции. Обусловленная мутацией пролиферативная активность миелоидного ростка кроветворения вовлечена в патогенез хронических РЪ-негативных миелопролиферативных новообразований и миелодиспластического синдрома [1, 2]. Вме-
сте с тем распространенность данной мутации среди населения разных стран значительно превышает официально регистрируемую заболеваемость хроническими миелоидными новообразованиями (0,002-0,02%) и составляет от 0,3 до 1,2%, увеличиваясь с возрастом обследуемых [1-4]. Данные о распространенности мутации V617F в гене JAK2 среди доноров крови и у пациентов «не гематологического» профиля были опубликованы нами ранее [5-7]. Феномен носитель-ства соматических мутаций клонального миелоидного гемо-поэза у лиц без симптомов онкогематологического заболевания ранее был обозначен как «клональный гемопоэз неопределенного потенциала» [clonal hematopoiesis of indeterminate potential (CHIP)] [8].
Показано, что мутация V617F в гене JAK2 обнаруживается у 3,8-6,6% пациентов с ишемическими инсультами, в 16% случаев развития тромбозов висцеральных вен кишечника и почти в 40% случаев синдрома Budd-Chiari [9-12]. Продемонстрирована также связь между мутацией JAK2 V617F и ишемической болезнью сердца (ИБС), системной гипертензией, мерцательной аритмией и атеросклерозом периферических артерий [8, 13-16]. Вместе с тем до сих пор целенаправленного исследования распространенности мутации V617F в гене JAK2 среди пациентов кардиологического профиля в Российской Федерации не проводилось.
Целью настоящей работы являлось выявление носителей мутации JAK2 V617F среди пациентов, поступивших на плановую госпитализацию в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Красноярска.
Материалы и методы
Для выявления частоты встречаемости соматической мутации V617F JAK2 в пробах крови пациентов, поступивших на плановую госпитализацию в ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии» Красноярска, использовали методику тестирования пулированных образцов [17]. Учитывая эпидемиологические цели данного исследования, сбор и обработка персональной информации пациентов в настоящей работе не проводились. В исследование включено 930 анонимных образцов венозной крови, оставшихся после гематологического исследования на анализаторе Sysmex XT-2000i (Япония). Проводилась процедура пулирования, обеспечивающая равное соотношение ядросодержащих клеток. Каждый пул включал по 10 отдельных образцов крови пациентов. Остающиеся после пулирования образцы замораживали и хранили при -20°С до окончания тестирования пулов. ДНК из лейкоцитов цельной крови выделяли с ис-
Сведения об авторах:
Горбенко Алексей Сергеевич - биолог Красноярского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; ОИСГО: 0000-0001-87562660
Столяр Марина Александровна - биолог Красноярского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; лаборант ФГБНУ Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр СО РАН»; ОИСГО: 0000-0002-8037-9844
ГрищенкоДжон Александрович - зав. клинико-диагностической лаб. ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии»; ОИСГО: 0000-0003-2545-6904
Ткаченко Олеся Анатольевна - зав. клинико-диагностической лаб. НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Красноярск ОАО РЖД»; ОИСГО: 0000-0002-0392-0094
Марцинкевич Татьяна Леонидовна - врач клинической лабораторной диагностики ФГБУ «Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии»; ОИСГО: 0000-0002-1652-5202
Характеристика пациентов с выявленной мутацией У617Р IАК2 (медиана; мин-макс)
Общее число пациентов с выявленной мутацией
Мужчины/ женщины Возраст, лет Гемоглобин, г/л: Мужчины Женщины Гематокрит, г/л: Мужчины Женщины Эритроциты, х1012/л: Мужчины Женщины Тромбоциты, х109/л Лейкоциты, х109/л
Количество проб с патологическими из менениями гемограммы, п (%) Аллельная нагрузка мутации JAK2 У617Б, %
пользованием набора «ДНК-сорб-В» (ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии», Россия). Выявление мутации У617Б гена JAK2 выполняли методом аллель-специфической полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ). Применялся метод, разработанный в лаборатории Красноярского филиала ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России [17]. Для проведения статистической обработки использовали пакет прикладных программ Statistica 10.0. Описательная статистика представлена в виде значений медианы (Ме), минимального и максимального значений (мин-макс).
Результаты
Среди 930 обследованных пациентов выявлено 15 (1,6%) человек с мутаций У617Б в гене JAK2 (см. таблицу).
Возраст пациентов с выявленной мутацией не отличался от средних показателей возраста пациентов, не имеющих данной мутации. Вместе с тем если среди всех госпитализированных пациентов мужчины составляли 43%, то среди пациентов с мутаций только 30%, хотя из-за малой выборки различия не были статистически значимыми (р>0,05). В анамнезе пациентов с мутацией У617Б гена JAK2 отмечались повторные инфаркты миокарда - 5 (30%) случаев, ишемические (чаще лакунарные) инсульты - 8 (53%), варикозная болезнь и язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки - у 3 (20%) пациентов, сахарный диабет типа 2 и бронхиальная астма - у 2 (12%). При этом у 3 пациентов в анамнезе отмечена сочетанная патология - лаку-нарные инсульты и инфаркты миокарда. Вместе с тем по клинической картине заболевания, анамнестическим данным и исходам лечения пациенты с выявленной мутацией не
Контактная информация: Ольховский Игорь Алексеевич - директор Красноярского филиала ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России; с.н.с. ФГБНУ Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр СО РАН», тел.: +7(950)985-02-50; e-mail: krashemcenter@mail.ru; ORCID: 0000-0003-2311-2219
15
5/10 62,5 (44-74)
145 (124-160) 135 (114-147)
43,2 (35,9-46,4) 40,7 (40,3-48,6)
5,2 (4,3-5,7) 4,9 (4,2-5,5) 268 (181-409) 6,9 (4,7-9,6)
2 (15) 0,95 (0,01-4,7)
JAK2 V617F и сердечно-сосудистая патология
отличались от пациентов без мутации У617Б гена ]АК2, госпитализируемых в те же отделения. Вполне очевидно, что выявление клинических различий требует большего количества наблюдаемых случаев.
Только у двух пациентов с мутацией У617Б гена ]АК2 исследованные параметры гемограммы выходили за пределы референсных значений. У одной женщины повышено количество эритроцитов и гематокрит, что могло бы насторожить врача в отношении истинной полицитемии, и у одной пациентки наблюдалось повышенное количество тромбоцитов, позволяющее заподозрить эссенциальную тромбоцитемию при наличии соответствующей клинической симптоматики. При этом следует отметить, что у 1 (4,7%) из 2 пациентов с наибольшей нагрузкой мутант-ного аллеля не наблюдалось никаких патологических сдвигов в гемограмме.
Обсуждение
Сосудистые катастрофы — наиболее частое осложнение и причина летальности пациентов с истинной полиците-мией и эссенциальной тромбоцитемией, причем инфаркт миокарда, ишемический инсульт или тромбоз глубоких вен в ряде случаев являются первичной клинической манифестацией заболевания [1, 2, 14]. Причинами повышенной тромботической готовности у пациентов с миелопролифе-ративными новообразованиями служат как количественное увеличение циркулирующих клеток миелоидного ряда, определяющее сдвиг реологических характеристик крови, так и качественные изменения клеток крови: повышенная адгезивность мембраны эритроцитов, избыточная активация гранулоцитов и высокая агрегационная активность тромбоцитов [18-20]. Также продемонстрировано, что показатели импедансной агрегометрии тромбоцитов у пациентов с мутацией У617Б в гене ]АК2 повышаются независимо от количества циркулирующих клеток и уровня нагрузки мутант-ным аллелем [20]. Вероятно, даже небольшое количество измененных тромбоцитов может обусловливать повышенную склонность к тромбозам.
Янускиназа-2 опосредует ряд известных патогенетических механизмов развития артериальной гипертензии: внутриклеточная трансляция сигнала активации рецепторов ан-гиотензина II и активация синтеза минералокортикоидов [14, 21]. Обнаружение мутации У617Б гена ]АК2 в эндоте-лиальных клетках как возможной причины тромбозов позволяет высказать предположение, что соматические мутации сигнальных путей в клетках негематологического ряда могут играть роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний [22].
Сигнальный путь JAK/STAT является критическим регулятором воспалительных процессов, передавая внеклеточные сигналы от цитокинов и активируя пролиферацию, диф-ференцировку, миграцию и апоптоз иммунокомпетентных клеток. Из-за тесной связи между воспалением и атеросклерозом путь JAK/STAT вовлечен в патогенез сосудистых заболеваний [23]. Недавно описан также случай кардиомиопа-тии <^^8^0» у пациента с мутацией У617Б в гене ]АК2, что позволяет предположить ее роль в патогенезе данного заболевания [24].
В нашем исследовании как минимум две пациентки имели гематологические показатели, свидетельствующие о возможном миелопролиферативном заболевании, и выявление мутации У617Б в гене ]АК2 является важным подтверждающим доводом. Вместе с тем в соответствии с клиническими рекомендациями 2016 г. обязательным критерием верификации онкологического характера миело-
пролиферации являются результаты исследования морфологии костного мозга [1]. Очевидно, что специалистам необходимо иметь повышенную настороженность в отношении хронических миелопролиферативных новообразований, и каждый случай тромбоцитоза и эритроцитоза рассматривать как повод для дифференциальной диагностики.
Отсутствие специфической клинической симптоматики и гематологических сдвигов при выявлении низких уровней нагрузки мутантным аллелем у данных пациентов можно отнести к феномену CHIP. Молекулярно-генетический синдром CHIP — «клональный гемопоэз неопределенного потенциала», характеризуется наличием в периферической крови клеток клонального миелопоэза с соматическими мутациями в генах JAK2 и реже в генах TET2, DNMT3A и ASXL1 при отсутствии критериев диагноза онкогематоло-гического заболевания, в настоящее время рассматривается как потенциальный независимый фактор риска сосудистой патологии [8, 25]. Так, сильная связь обнаружена в отношении инфаркта миокарда в раннем возрасте [отношение шансов 4,0], а также в независимом анализе данных двух ретроспективных исследований «случай-контроль» у пациентов с ИБС моложе 50 лет [8].
Как правило, клинические и гематологические проявления миелопролиферативных новообразований наблюдаются при аллельной нагрузке более 1-2%, однако, поскольку выявленные в исследовании C. Nielsen и соавт. пациенты и с более низкой аллельной нагрузкой демонстрировали ее прогрессивное увеличение с возрастом, следует признать, что своевременное выявление даже низких уровней циркулирующих клональных клеток с данной мутацией будет способствовать ранней диагностике онкоге-матологических заболеваний и коррекции тромбогенных осложнений [3]. Полученные данные свидетельствуют в пользу целесообразности скрининга мутации V617F гена JAK2 у пациентов старше 40 лет или как минимум о необходимости проведения такого тестирования у пациентов с коронарной патологией или при манифестации тромбо-тических событий [12, 15].
В целом понимание механизмов, лежащих в основе связи между клональным гемопоэзом, обусловленным соматическими мутациями миелоидных клеток и сердечно-сосудистым заболеванием, будет актуально в контексте персонализированной медицины, поскольку это может предоставить ключевую информацию для разработки эффективных диагностических, профилактических и терапевтических стратегий.
Заключение
Соматическая мутация в гене JAK2 наблюдается у пациентов с тромбозом, ишемией и другими сердечно-сосудистыми осложнениями даже без определенного клинического диагноза гематологического заболевания. В настоящей работе впервые на территории Российской Федерации была апробирована технология скрининга пациентов на носительство соматической мутации V617F в гене JAK2 у пациентов центра сердечно-сосудистой хирургии. Полученные данные свидетельствуют о высокой частоте выявления носителей исследуемой мутации (1,6%) среди обследованного контингента. Включение данного теста в меню лабораторных исследований может способствовать своевременному выявлению групп повышенного тромбо-генного риска, а также своевременной диагностике онко-гематологических заболеваний.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Меликян А.Л., Туркина А.Г., Ковригина А.М., Суборцева И.П., Судариков А.Б., Соколова М.А., Зарицкий А.Ю., Ломаиа Е.Г., Шу-ваев В.А., Грицаев С.В., Мартынкевич И.С., Афанасьев Б.В., Морозова Е.В., Байков В.В., Голенков А.К., Иванова В.Л., Капланов К.Д., Поспелова Т.И., Агеева Т.А., Шатохин Ю.В., Савченко В.Г. Клинические рекомендации по диагностике и терапии Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний (истинная по-лицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиб-роз) (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017;62(1):1-60 [Melikyan AL, Turkina AG, Kovrigina AM, Sub-orceva IP, Sudarikov AB, Sokolova MA, Zarickij AJu, Lomaia EG, Shu-vaev VA, Gricaev SV, Martynkevich IS, Afanas'ev BV, Morozova EV, Bajkov VV, Golenkov AK, Ivanova VL, Kaplanov KD, Pospelova TI, Ageeva TA, Shatohin JuV, Savchenko VG. Clinical recommendations for diagnosis and therapy of Ph-negative myeloproliferative diseases (polycythemia vera, essential thrombocythemia, primary myelofibrosis) (2016 edition). Hematology and Transfusiology. 2017;62(1):1-60 (In Russ.)]. doi: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-S1-1-60
2. Patterson-Fortin J, Moliterno A. Molecular Pathogenesis of Myeloproliferative Neoplasms: Influence of Age and Gender. Curr Hematol Malig Rep. 2017;12(5):424-31. doi:10.1007/s11899-017-0411-0
3. Nielsen C, Bojesen S, Nordestgaard B, Kofoed K, Birgens H. JAK2V617F somatic mutation in the general population: myeloprolif-erative neoplasm development and progression rate. Haematologica. 2014;99(9):1448-55. doi:10.3324/haematol.2014.107631
4. Hinds D, Barnholt K, Mesa R, Kiefer AK, Do CB, Eriksson N1, Mountain JL, Francke U, Tung JY, Nguyen HM, Zhang H, Gojenola L, Zehnder JL, Gotlib J. Germ line variants predispose to both JAK2 V617F clonal hematopoiesis and myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016;128(8):1121-8. doi:10.1182/blood-2015-06-652941
5. Ольховский И.А., Филина Н.Г., Горбенко А.С., Столяр М.А., Ко-лотвина Т.Б., Субботина Т.Н. Частота обнаружения мутации гена JAK2 среди доноров крови. Гематология и трансфузиология. 2018;63(1):65-70 [Olkhovskiy IA, Philina NG, Gorbenko AS, Sto-lyar MA, Kolotvina TB, Subbotina TN. The frequency of detection of JAK2 gene mutations among blood donors. Hematology and Transfusiology. 2018;63(1):65-70 (In Russ.)]. doi: 10.25837/HAT.2018.49..1..006
6. Ольховский И.А., Карапетян Г.Э., Горбенко А.С., Субботина Т.Н., Столяр М.А., Дюпина Т.Н., Галко Е.В. Выявляемость пациентов с онкогенной соматической мутацией янускиназы-2 (V617F JAK2) в рамках программ диспансерного и профилактического осмотров. Клиническая лабораторная диагностика. 2016;61(5):275-8 [Olkhovskiy IA, Karapetyan GE, Gorbenko AS, Subbotina TN, Stolyar MA, Dyupina TN, Galko EV. The identifiability of patients with carcinogenic somatic mutation of Junus kinase-2 (V617F JAK2) within the framework of programs of dispensary and preventive examinations. Klini-cheskaya laboratornaya diagnostika. 2016;61(5):275-8 (In Russ.)]. doi:10.18821/0869-2084-2016-61-5-275-278
7. Ольховский И.А., Столяр М.А., Горбенко А.С., Дюпина Т.Н., Галко Е.В., Карапетян Г.Э., Бабушкин В.А., Кайкова Т.Б. Частота встречаемости соматической мутации V617F в гене янускиназы 2 среди пациентов многопрофильного лечебного учреждения. Справочник заведующего КДЛ. 2016;11:3-12 [Olkhovskiy IA, Stolyar MA, Gorbenko AS, Dyupina TN, Galko EV, Karapetyan GE, Babushkin VA, Kaykova TB. The frequency of occurrence of somatic mutation V617F in the gene for Janus kinase 2 among patients of a multidisciplinary medical institution. Spravochnik zaveduyushchego KDL. 2016;11:3-12 (In Russ.)].
8. Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ1, Bick AG1, Shvartz E, McConkey M, Gupta N, Gabriel S, Ardissino D, Baber U, Mehran R, Fuster V, Danesh J, Frossard P, Saleheen D, Melander O, Sukhova GK, Neuberg D, Libby P, Kathiresan S, Ebert BL. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377:111-21. doi: 10.1056/NEJMoa1701719
9. Passamonti S, Biguzzi E, Cazzola M, Franchi F, Gianniello F, Buccia-relli P, Pietra D, Mannucci PM, Martinelli I. The JAK2 V617F mutation in patients with cerebral venous thrombosis. J Thrombosis andHaemos-tasis. 2012;10(6):998-1003. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04719.x
10. Миронов К.О., Дунаева Е.А., Дрибноходова О.П., Ольховский И.А., Столяр М.А., Горбенко А.С., Грицан Г.В., Раскуражев А.А., Кузнецова П.И., Танашян М.М., Шипулин Г.А. Частота обнаружения му-
тации V617F в гене JAK2 у лиц, перенесших ишемический инсульт. Молекулярная диагностика. 2017:75-6 [Mironov KO, Dunaeva EA, Dribnochodova OP, Olkhovskiy IA, Stolyar MA, Gorbenko AS, Grit-san GV, Raskurazhev AA, Kuznetsova PI, Tanashyan MM, Shipulin GA. The frequency of detection of mutations V617F in the JAK2 gene in persons who have had ischemic stroke. Molecular Diagnosis. 2017:75-6 (In Russ.)].
11. Smalberg J, Arends L, Valla D, Kiladjian J, Janssen H, Leebeek F. Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood. 2012;120(25):4921-8. doi:10.1182/blood-2011-09-376517
12. Xavier S, Gadelha T, Rezende S, Zalcberg I, Spector N. JAK2V617F mutation in patients with thrombosis: to screen or not to screen? Int J Lab Hematol. 2010;33(2):117-24. doi: 10. 1111/j.1751-553x.2010.01275.x
13. Tuchayi A, Sheth S, Smith R. The Evaluation of Cardiac Disorders and Systemic Hypertension in JAK2V617F Positive Patients at a Multicenter Institution. J Hematol Thromb. 2016;2(1). doi:10.13188/2380-6842.1000014
14. Haybar H, Khodadi E, Shahjahani M, Saki N. Cardiovascular Events: A Challenge in JAK2-positive Myeloproliferative Neoplasms. Cardiovascular & Hematological Disorders-Drug Targets. 2018;17(3):161-6. doi: 10.2174/1871529x17666171030122345
15. Muendlein A, Gasser K, Kinz E, Stark N, Leiherer A, Rein P, Saely CH, Grallert H, Peters A, Drexel H, Lang AH. Evaluation of the prevalence and prospective clinical impact of the JAK2 V617F mutation in coronary patients. Am J Hematol. 2014;89(3):295-301. doi:10.1002/ajh.23632
16. Muendlein A, Kinz E, Gasser K, Leiherer A, Rein P, Saely CH, Gral-lert H, Peters A, Fraunberger P, Drexel H, Lang AH. Occurrence of the JAK2 V617F mutation in patients with peripheral arterial disease. Am J Hematol. 2015;90:E17-E21. doi: 10.1002/ajh.23874
17. Горбенко А.С., Столяр М.А., Субботина Т.Н., Михалёв М.А., Ольховский И.А. Разработка метода определения аллельной нагрузки соматической мутации V617F в гене JAK2 (янус-киназы-2) в пулах проб венозной крови. Лабораторная служба. 2016;1:19-25 [Gorbenko AS, Stolyar MA, Subbotina TN, Mihalev MA, Olkhovskiy IA. Developing method for allelic somatic mutations burden of Janus kinase 2 (V617F JAK2) detection in pools of venous blood samples. Laboratornaya sluzhba. 2016;1:19-25 (In Russ.)]. doi:10.17116/labs20165119-25
18. Nemer W, De Grandis M, Brusson M. Abnormal adhesion of redblood cells in polycythemia vera: a prothrombotic effect? Thromb Res. 2014;133:S107-111. doi: 10.1016/S0049-3848(14)50018-7
19. Falanga A, Marchetti M, Vignoli A, Balducci D, Barbui T. Leukocyte-platelet interaction in patients with essential thrombocythemia and poly-cythemia vera. Exp Hematol. 2005;33:523-30.
20. Ольховский И.А., Столяр М.А. Особенности агрегационной активности тромбоцитов у пациентов с мутацией в гене JAK2: гендерные отличия и эффект аспирина. Гематология и трансфузиология. 2014;1:11-4 [Olkhovskiy IA, Stolyar MA. Features of platelet aggregation in patients with JAK2 gene mutation: gender differences and aspirin effect. Hematology and Transfusiology. 2014;1:11-4 (In Russ.)].
21. Kirabo A, Sayeski P. Jak2 Tyrosine Kinase: A Potential Therapeutic Target for AT1 Receptor Mediated Cardiovascular Disease. Pharmaceuticals. 2010;3(11):3478-93. doi:10.3390/ph3113478
22. Guadall A, Lesteven E, Letort G, Balducci D, Barbui T. Endothelial Cells Harbouring the JAK2V617F Mutation Display Pro-Adherent and Pro-Thrombotic Features. Thromb Haemost. 2018;118(09):1586-99. doi:10.1055/s-0038-1667015
23. Wang W, Wang Y, Woods B, Abramowicz S, Welch C, Levine RL, Tall A, Wang N. JAK2V617F promotes atherosclerosis. Blood. 2016;128:706.
24. Basnet S, Rajagopalan P, Dhital R, Tharu B. Takotsubo Cardiomyopathy Associated with Polycythemia Vera. Case Rep Cardiol. 2018;2018:1-4. doi: 10.1155/2018/4542925
25. Fuster J, Walsh K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis. Circ Res. 2018;122(3):523-32. doi:10.1161/circresaha.117.312115
Поступила 06.02.2019
