CC BY
36
ИСТОРИЧЕСКИЕ ЭКСКУРСЫ / HISTORICAL DIGRESSIONS
ЧАРЛЬЗ А. ДЖЕИНВЕИ CHARLES A. JANEWAY
5.02.1943-12.04.2003
В восьмидесятых годах ХХ столетия в центре внимания иммунологов была адаптивная (или специфическая) иммунная система. Учёные создавали вакцины и сыворотки, которые должны были помочь организму как можно быстрее и эффективнее организовать иммунный ответ на заражение, и получали антибиотики, способные подавить биологическую активность агрессора, облегчив тем самым работу лимфоцитов. Правда, поскольку многие микроорганизмы находятся в симбиозе с хозяином, антибиотики с не меньшим энтузиазмом обрушиваются и на своих союзников, ослабляя и даже сводя на нет их полезные функции, но медицина заметила это и забила тревогу много, много позднее. С течением времени появлялись и накапливались вопросы, на которые господствующая теория отвечать затруднялась или не могла ответить вовсе. Да и создание вакцин шло вовсе не так гладко, как предполагалось.
Известно, что 98% живущих на Земле существ вообще лишено адаптивного иммунитета (в эволюции он появляется лишь с уровня челюстных рыб). А ведь у всех этих существ тоже есть свои враги в биологическом микромире, свои болезни и даже эпидемии, с которыми, однако, популяции справляются вполне успешно. Известно также, что в составе микрофлоры человека есть масса организмов, которые, казалось бы, просто обязаны вызывать заболевания и инициировать иммунный ответ. Тем не менее этого не происходит. Подобные вопросы десятилетиями оставались открытыми.
Некоторые экспериментальные факты, известные к тому времени, нельзя было объяснить, если рассматривать адаптивный иммунитет изолированно.
1. Во-первых, для активации Т- и В-лимфоци-тов необходимо два сигнала: стимуляция рецептора Т- или В-клетки и второй, кости-мулирующий сигнал, на который впервые указали Бретчер (P. Bretscher) и Кон (M. Cohn) в 1970 году. Было известно, что этот «второй» сигнал передаётся Т-лимфоцитам костимулирующими молекулами B7 (гли-копротеины из семейства иммуноглобулинов), расположенными на поверхности антиген-презентирующих клеток, и что именно этот сигнал определяет, будет ли индуцирован иммунный ответ при взаимодействии Т-клеточного рецептора со своим лигандом. Если взаимодействие Т-клеточ-ного рецептора с лигандом происходит в отсутствие «второго» сигнала, то лимфоциты не активируются. Что определяет наличие «второго» сигнала, оставалось загадкой.
2. Во-вторых, антитела на очищенные белки нельзя получить без адъюванта, в состав которого входят инактивированные микробы или их компоненты.
3. Также было известно, что некоторые компоненты микробов (например, липополисаха-рид грамотрицательных бактерий) активируют макрофаги, индуцируя секрецию воспалительных цитокинов, и стимулируют деление В-клеток.
В 1989 году американский иммунолог профессор Чарльз Джейнвей (Charles Janeway) опубликовал работу, у которой были и остаются серьёзные, эрудированные противники. Автор предположил, что на клетках человека, отвечающих за иммунитет, существуют специальные рецепторы, распознающие какие-то структурные компоненты патогенов (бактерий, вирусов, грибков) и запускающие механизм ответной реакции. Поскольку потенциальных возбудителей заболеваний на земле насчитывается неисчислимое множество, Джейнвей сделал вывод, что и рецепторы будут распознавать какие-то
ИСТОРИЧЕСКИЕ ЭКСКУРСЫ / HISTORICAL DIGRESSIONS
«инвариантные» химические структуры, характерные для целого класса патогенов. Иначе просто не хватит генов! Он назвал их «паттерн-рас-познающими рецепторами» (ПРР) и предположил, что активация именно этих рецепторов индуцирует костимулирующие молекулы на поверхности антиген-презентирующих клеток и способность передавать «второй» сигнал. Этот сигнал от рецепторов врождённого иммунитета сообщает, что лиганд, взаимодействующий с рецепторами адаптивного иммунитета, -«чужой», и что необходимо активировать иммунный ответ. ПРР-рецепторы передают сигнал о присутствии патогенов в организме. Джейнвей предположил, что эти рецепторы генетически закодированы и должны узнавать жизненно важные для микробов молекулы, которые не могут быть изменены в результате одной мутации. Возможные кандидаты - сложные углеводы клеточной стенки или липопро-теины. Такие молекулы входят в состав адъ-ювантов, механизм действия которых до этого был совершенно непонятен. Теория Джейнвея объясняла, что молекулы микробов, входящие в состав адъювантов, взаимодействуют с ПРР, имитируя таким образом инфекцию и активируя антиген-презентирующие клетки. Ученый провёл параллели между эффекторными механизмами врождённой и адаптивной иммунных систем, полагая, что ПРР существовали задолго до возникновения адаптивного иммунитета и активировали неспецифический иммунный ответ у беспозвоночных, у которых адаптивный иммунитет отсутствует. В рамках теории Джейнвея адаптивная иммунная система стала рассматриваться как дополнение, обеспечивающее специфичность распознавания, к эволю-ционно более древней врождённой иммунной системе. Однако статья осталась малозамечен-ной, так как такие рецепторы были неизвестны, и как их искать экспериментальным путём, было неясно. «Это привело к периоду в моей жизни, полному неудовлетворённости», - вспоминал Джейнвей в своей автобиографии, -«когда много работы проводилось по адаптивному иммунитету и относительно немного - по врожденному».
Чарльз Джейнвей-младший родился в Бостоне 5 февраля 1943 в семье, давшей амери-
канской медицине ряд ярких имен. Отец -Чарльз А. Джейнвей-старший - был известным педиатром, главным врачом бостонской детской больницы; его именем названы Педиатрический реабилитационный центр в провинции Ньюфаундленд и Лабрадор в Канаде и должность профессора генетики и педиатрии в Гарвардском университете. В 1940-е годы отец Джейнвея вместе с Э. Коном работал над методом получения гамма-глобулина. Фракция плазмы, содержащая гамма-глобулин, известна с тех пор как «фракция V». Ч. Джейнвей-стар-ший искал людей с дефицитом гамма-глобулинов и к 1953 году собрал четырех таких больных. Но с публикацией его опередил армейский медик О. Брутон, опубликовавший наблюдение над одним подобным рекрутом. Новую болезнь назвали агамма-глобулинемией «брутоновско-го» типа. Дед - Т.К. Джейнвей (1873-1917) -был профессором медицины в университете им. Дж. Хопкинса, он умер в 1917 году, заразившись пневмонией в армейском лагере, куда его пригласили на вспышку инфекции среди рекрутов. Прадед - Эдвард Гамалиель Джейнвей (1841-1911) был начальником управления здравоохранения г. Нью-Йорка и профессором медицины.
Чарльз Джейнвей окончил престижную Академию Филлипса в г. Экзетере и Гарвардский университет. Как иммунолог он сформировался под влиянием Хью Мак-Девита (Гарвард), Джона Хэмфри (Лондон), Г. Вигзел-ла (Упсала, Швеция) и У.Э. Пола (National Institutes of Health, Бетесда, Мэриленд). С 1977 года он - сотрудник Медицинского института им. Г. Хьюза в Йельском университете, с 1983 года - профессор патологии, а с
1988 года был профессором иммунобиологии в медицинской школе Йельского университета.
И случилось так, что в 1992 году статья Чарльза Джейнвея «Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology», опубликованная в Cold Spring HarbSymp Quant Biol в
1989 году, попала в руки московскому аспиранту без специального иммунологического образования Руслану Меджитову, который понял, что необходимо было найти паттерн-распознающие рецепторы, и был полон решимости это сделать. Он написал Джейнвею о своём желании рабо-
ИСТОРИЧЕСКИЕ ЭКСКУРСЫ / HISTORICAL DIGRESSIONS
тать над этой темой, однако тот далеко не сразу принял его в свою лабораторию. Только в 1994 году Руслан Меджитов встретился, наконец, с Джейнвеем, и получил место постдока в престижнейшем Йельском университете.
Руслан Меджитов в лаборатории Чарльза Джейнвея сконцентрировался на поиске рецепторов на поверхности антиген-презентирующих клеток, которые способны распознавать микробные молекулярные паттерны (чаще всего это углеводы) и активировать костимуляторные молекулы. Р. Меджитов искал новый трансмембранный белок, содержащий внеклеточный лек-тиновый домен и внутриклеточный TIR-домен (Toll-interleukin 1 receptor domain). В начале 1996 года он нашёл в базе данных экспрессируе-мых последовательностей ДНК последовательность, кодирующую белок, который имел сходство с TIR-доменом; внеклеточный домен этого белка также имел сходство с Толл-рецептором дрозофилы и не содержал лектинового домена. Теперь этот белок известен как Толл-подобный рецептор 4. В том же 1996 году Жюль Хоффманн (J. Hoffmann) опубликовал своё открытие: сигнальный путь Толл-рецептора необходим для защиты дрозофилы от грибковых инфекций. Жюль Хоффманн и его коллеги показали, что дрозофилы с мутацией в сигнальном пути Толл-рецептора подвержены грибковым инфекциям, и что этот рецептор необходим для индукции противогрибкового пептида. Это известие укрепило предположение Р. Мед-житова, что открытый им человеческий Толл-подобный рецептор 4 и есть новый паттерн-рас-познающий рецептор, который активирует адаптивный иммунный ответ. Чтобы подтвердить своё предположение экспериментально, он создал мутантный Толл-подобный рецептор 4, находящийся в активированном состоянии постоянно (поскольку его природный лиганд был неизвестен). Клонирование человеческого Толл-рецептора было описано в статье в Nature в 1997 году. Этот рецептор индуцировал экспрессию костимулирующей молекулы В7 и воспалительных цитокинов, которые необходимы для активации наивных Т-лимфоцитов. Эксперименты, описанные в этой статье, доказывали существование паттерн-распознающих рецепторов у позвоночных, активация которых
приводит к инициации адаптивного иммунного ответа. Основное положение теории Джейнвея было подтверждено экспериментально.
Джейнвей - автор фундаментальных концепций, снискавших ему славу «отца врожденного иммунитета». Широкую известность ему принес популярный во всем мире учебник Immuno-biology, ставший одним из лучших его достижений. Джейнвей опубликовал более 300 научных статей, в 2000 году стал членом Национальной академии наук США и получил множество научных наград, в том числе премию Американской ассоциации иммунологов, премию Авери-Ландштейнера Общества иммунологов Германии и премию имени Bohmfalk, которую Йельский университет присуждает выдающимся преподавателям. Он был членом совета директоров Института Трюдо и Джексоновской лаборатории, членом правления Федерации американских обществ экспериментальной биологии (FASEB) и с 1992 по 1999 год - советником, а затем президентом Американской ассоциации иммунологов. Вместе с тем он не имел степени PhD.
Умер ученый 12 апреля 2003 года в г. Нью-Хейвен (США) в возрасте 60 лет от В-клеточ-ной лимфомы.
Несмотря на то, что имена Ч. Джейнвея и Р. Меджитова не упоминаются в официальном пресс-релизе Нобелевского комитета 2011 года, по мнению многих известных иммунологов, первооткрыватели Толл-подобных рецепторов заслуживают признания Нобелевского комитета.
ЛИТЕРАТУРА
1. http://www.nkj.ru/archive/articles/18589/ (Наука и жизнь. Великая иммунологическая революция).
2. Назаров П.Г. Путешествие по жизни с иммунологической темой. Памяти Чарльза А. Джейнвея (5.02.1943-12.04.2003)//Цитокины и воспаление. - 2003. - № 2. - С. 53-55.
3. Меджитов Р., Джейнвей Ч. Врожденный иммунитет // Казанский медицинский журнал. -2004. - № 3 (85). - С. 161-167.
Информация подготовлена заместителем главного редактора, канд. мед. наук Н.А. Лян ■
