CC BY
57
вопросы иммунотерапии воспалительных заболеваний мочеполовых органов
Шиманская и.г.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Shimanskaya I.G.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Actual problem of immunotherapy of inflammatory diseases of genital tract
Резюме. Рост резистентности инфекционных возбудителей воспалительных заболеваний мочеполовых органов к антибактериальным препаратам актуализирует вопрос применения иммунокорригиру-ющих лекарственных средств. Современные представления о функционировании иммунной системы демонстрируют высокую роль факторов неспецифической резистентности в поддержании гомеоста-за слизистых оболочек мочеполовых органов. Оптимизация методик использования препарата«Инозин пранобекс» решает ряд проблем практического здравоохранения.
Ключевые слова: иммунотерапия, воспалительные заболевания мочеполовых органов, инфекции,
передаваемые половым путем, неспеци-фический иммунитет, Toll-рецепторы.
Summary. Increasing of resistance of infectious agents of inflammatory diseases of the urogenital organs is
one of the most important issues of antimicrobial using of drugs which could influence to immune response.
Modern views on the functioning of the immune system demonstrate the high non-specific immune system
role in maintaining the homeostasis of the mucous membranes. Optimization techniques using the drug
inosine pranobex has to solve a number of problems of practical public health.
Keywords: immunotherapy inflammatory diseases of the urinary organs, infections, sexually transmitted
infections, nonspecific immunity, Toll-receptors, immune response.
Проблема состояния иммунологических барьеров слизистых оболочек мочеполовых органов (МПО) становится все более актуальной в последние годы, что связано с формированием антибактериальной резистентности ряда возбудителей. Рецидивы инфекций урогенитального тракта, длительное поддержание воспалительной реакции в органах малого таза после антибактериальной терапии по поводу инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), наличие репродуктивных осложнений (невынашивание беременности, бесплодие, антифосфолипидный синдром), рост
заболеваний МПО, связанных с активизацией анаэробной микрофлоры, бактериального вагиноза (БВ) делают особенно насущным вопрос иммунотерапии.
В период использования дерматовенерологами «Инструкции по лечению гонореи» (1986), «Инструкции по лечению и профилактике сифилиса» (2002) показания к применению им-мунокорригирующих препаратов в лечении ИППП были следующие: давность заболевания более 2 месяцев, первично торпидное течение заболевания, наличие осложнений у пациента, резистентность к антибактериальной терапии, рецидив заболевания.
Основными тенденциями в лечении ИППП в период 1980-2010 гг. были длительные курсы антибактериальной терапии (14-21 день), комбинации антибиотиков различных групп (макролиды-фторхинолоны, макролиды-тетрациклины, фторхи-нолоны-тетрациклины), применение иммунокорригирующих препаратов микробного происхождения (гоно-вакцина, пирогенал, продигиозан), полипрогмазия. Внедрение методов амплификации нуклеиновых кислот в практическое здравоохранение показало, что для достижения микробиологического излечения пациентов достаточно более коротких курсов антибактериальной терапии. В 20082010 гг. международные стандарты по лечению ИППП были адаптированы в Республике Беларусь, что способствовало существенному снижению длительности антибактериального курса лечения, внедрению в практику методик пульс-терапии и лечению неосложненных форм инфекций (гонорея, хламидиоз) одной дозой антибактериального препарата.
Практический опыт работы с клиническими протоколами по диагностике и лечению ИППП, основанными на международных рекомендациях, свидетельствует, что подобная клиническая стратегия в отношении возбудителей ИППП приводит к быстрой элиминации возбудителя, но не регрессу клинических симптомов
заболевания. Как правило, в подобных случаях после завершения курсов антибактериальной терапии длительно сохраняются воспалительная реакция в отделяемом мочеполовых органов в виде лейкоцитарной реакции, поддерживается активность воспалительного процесса в очаге инфекции, болевой синдром, нарушение функции органов в виде снижения гормонообразующей и герминативной функций, жалобы со стороны пациентов. Бактериологические исследования отделяемого МПО демонстрируют активизацию условно-патогенных возбудителей, анаэробной микрофлоры - бактероидов, пептококков, пептострепто-кокков, фузобактерий, а также представителей кишечной микрофлоры семейства Еп1егоЬас1епасеае. Подобные полимикробные процессы (микстинфекции) характеризуются тем, что этиологическим фактором выступает не какой-либо отдельно взятый микроб, а их ассоциация с присущими только ей биологическими свойствами. Что свидетельствует о формировании дополнительных показаний для назначения в данных случаях иммунотропных препаратов.
За последние 20 лет представления об иммунологии слизистых оболочек претерпели существенные изменения. Большое значение в поддержании противоинфекцион-ного иммунитета на слизистых МПО
отводится факторам неспецифической резистентности.
Слизистые оболочки МПО служат физическими барьерами (эпителиальные клетки и муцины), имеют низкий рН среды, осуществляют фагоцитоз, обусловленный грану-лоцитами или макрофагами, через механизм освобождения реактивных видов кислорода и протеаз, имеющих антимикробные свойства, а также других биологически активных веществ (лизоцим, трансферазы, комплемент, фибронектин, дефен-сины). Система локальной иммунной защиты служит мощным препятствием инфицированию внутренних половых органов. Многослойный плоский эпителий слизистой оболочки влагалища преграждает путь инфекционным агентам в подлежащие ткани. Помимо выполнения барьерной функции, многослойный плоский эпителий контролирует микрофлору влагалища, продуцируя молочную кислоту, перекись водорода и ряд медиаторов врожденного иммунитета. Высокая активность в секретах слизистых оболочек комплемента и лизоцима способствует бактериолизу, препятствует цитоадгезии микроорганизмов к слизистой оболочке. Катионные антимикробные полипептиды, включающие дефензины, являются эффекторными молекулами врожденного иммунитета слизистых оболочек в защите от микробов и
вирусов. Защитный врожденный ответ против патогенных микроорганизмов инициируется вагинальным эпителием с помощью toll-подобных рецепторов, которые распознают ассоциированные с микробами молекулярные паттерны.
Толл-подобные рецепторы (англ. toll-like receptor, TLR; от нем. toll - замечательный) - класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроорганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врожденном иммунитете. Известно 13 толл-подобных рецепторов млекопитающих, обозначаемых аббревиатурами от TLR1 до TLR13, которые связывают различные лиганды и продуцируются в организме различными типами клеток. У человека 10 толл-подобных рецепторов (от TLR1 до TLR10). TLR - это трансмембранные гликопротеины с внеклеточным фрагментом, представленным повторяющимися последовательностями с высоким содержанием лейцина. Эти рецепторы состоят из двух доменов. Внешний домен содержит варьирующее число богатых лейцином повторяющихся мотивов (LRR), которые обеспечивают прямое взаимодействие рецептора с компонентами микроорганизмов или их продуктами. Внутренний домен TLR сходен с цитоплазматическим доме-
ном рецептора ИЛ-1, в связи с этим его называют TIR-доменом (англ. toll/ interleukin-1 receptor domain). Этот домен участвует в трансдукции сигнала от активированного TLR внутрь клетки. Toll-подобные рецепторы -это эволюционно-консервативное семейство молекул, распознающих консервативные паттерны микробных структур. В этом качестве они абсолютно необходимы для определения стратегий защиты организма-хозяина от микробных патогенов. Кроме того, toll-подобные рецепторы играют важную роль в поддержании тканевого гомеостаза, например при заживлении поврежденных тканей. В исследованиях последних лет показано, что ряд веществ, используемых в фармакологии, способен активировать TLR-зависимые сигнальные пути, например такие, как имикимод (Hemmi, 2002), иммуномо-дулятор, применяемый для лечения поражений мочеполовых органов, вызванных ВПЧ инфекцией.
Нормальная микрофлора слабо иммуногенна для организма-хозяина из-за того, что клетки слизистых оболочек характеризуются низкой или поляризованной экспрессией toll-like рецепторов.
Система локальной гуморальной иммунной защиты, важным компонентом которой является секреторный IgA, продуцируемый клетками слизистой оболочки влагалища и шейки
матки, служит мощным препятствием инфицированию внутренних половых органов. Антитела могут быть прямым препятствием прикреплению бактерий или вирусов к поверхности слизистой оболочки, активизировать каскад комплемента в уничтожении чувствительных микроорганизмов, усиливать поглощение или разрушение микробов фагоцитарными клетками. Присутствие секреторного 1дА коррелирует с устойчивостью к инфицированию разными патогенами бактериальной, вирусной и грибковой природы.
Влагалищное содержимое состоит из жидкостного и клеточного компонентов, слизи, продуцируемой цервикальными железами, транссудата, десквамированного эпителия влагалища и матки, лейкоцитов и микроорганизмов. Процесс образования влагалищного содержимого относительно постоянен и количественно составляет от 0,7 до 4,5 мл/ сут. Влагалищная жидкость содержит органические и неорганические вещества. Среди электролитов необходимо отметить ионы Na+, К+, Мд+ и хлориды - они оказывают регулирующее воздействие на транссудацию веществ через слизистую оболочку влагалища. Содержание Са2+ и К+ во влагалищной жидкости в 6 раз превышает этот показатель в плазме крови, уровень Na+ и хлоридов составляет соответственно 46 и 61% от уровня в плазме. Кон-
центрация ионов Мд2+ в физиологических условиях в 4 раза выше, чем в сыворотке крови. Большую роль в регуляции метаболизма играют микроэлементы - железо, медь, цинк, кобальт, которые важны для обеспечения полноценности процессов фер-тильности и овуляции, нормального течения беременности. Установлено влияние половых гормонов на обмен микроэлементов в организме женщины. Процесс транссудации носит пассивный характер, при этом эпителий влагалища активно реабсор-бирует ионы Na+ и воду, вследствие чего и формируется трансвагинальная разница потенциалов - один из важнейших биофизических показателей влагалища, во многом определяющий гомеостаз влагалищной жидкости и состав ее микрофлоры. Среднее количество белка во влагалищной жидкости составляет 18 мг/л. При электрофоретическом разделении определяются альбумин, а1-антитрипсин, а2-гаптоглобин, а2-макроглобулин, р-липопротеиды, орозомукоид, церулоплазмин, а также 1дА, 1дМ, лактоферрин и трансферрин. Лактоферрин и транс-феррин относятся к группе сидеро-филинов, ограничивают доступ железа к бактериям, прочно связывая этот микроэлемент, поэтому представляют собой самостоятельную систему естественного иммунитета. Железо, связанное с лактоферрином, может играть определенную роль в генерации активных форм кислорода ацидофильной микрофлорой влага-
лища. Особенно важно присутствие во влагалищной жидкости лактофер-рина, поскольку этот белок сохраняет способность удерживать железо и в кислом диапазоне рН, характерном для влагалищной жидкости в норме.
Молочная, уксусная и летучие жирные кислоты с короткой углеродной цепочкой также значимы для содержимого влагалища. Они образуются из углеводов, попадающих во влагалищную жидкость из клеток эпителия. Лактобактерии ферментируют углеводы до алифатических жирных кислот, которые обеспечивают поддержание кислотности влагалищного содержимого. В норме рН соответствует кислому диапазону и находится в пределах 3,7-4,5.
При инфицировании мочеполовых органов развивается типичная воспалительная реакция, направленная на распознавание и уничтожение возбудителя и его компонентов. В- и Т-лимфоциты, осуществляющие адаптивный иммунный ответ, распознают патогены, используя высокоаффинные рецепторы. Однако адаптивный иммунитет обычно развивается медленно, так как предполагает активацию, пролиферацию лимфоцитов и синтез ими белков: цитокинов и иммуноглобулинов. На первом этапе инфицирования функционируют TLR, индуцирующие активацию и экспрессию специфических генов, экспрессия которых контролирует механизмы, обеспечивающие деструкцию внедряющихся патогенов. В результате активации через TLR возникает
широкий спектр биологических реакций - от индукции синтеза провос-палительных цитокинов и интерфе-ронов (обеспечивающих реализацию реакций врожденного иммунитета) до экспрессии костимулирующих молекул, которые способствуют активации Т-лимфоцитов и стимулируют развитие адаптивного иммунного ответа.
Широкий спектр лигандов ^ и представленность этих рецепторов на многих клетках способствуют вовлечению ^ в патогенез многих заболеваний. Дефекты в системе такие как нарушения распознавания лигандов, экспрессии трансдук-ции сигнала, выработки эффекторных молекул, а также полиморфизм генов могут приводить к развитию тяжелых инфекционных заболеваний (сепсис, менингит), аутоиммунных заболеваний, атеросклероза, ал-лергопатологии. Дефекты молекул, участвующих в трансдукции сигнала от лежат в основе повышенной чувствительности к инфекциям. Так, дети с мутацией в гене, кодирующем ШК-4-киназу, с раннего возраста страдают тяжелыми пиогенными инфекциями, вызванными грамположи-тельными микроорганизмами.
Применение видов иммунокор-рекции, способных активизировать факторы как специфической, так и неспецифической резистентности, очень актуально для практического здравоохранения. Среди средств с доказанной иммуномодулирующей активностью известен препарат «Инозин пранобекс» Ороприносин, Гдеон Рихтер). Инозин
пранобекс способен стимулировать биохимические процессы в макрофагах, усиливать фагоцитарную и хемо-таксическую активность макрофагов, моноцитов, полиморфно-ядерных лейкоцитов, активировать продукцию цито-кинов и иммуноглобулинов различных классов, пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Кроме того, препарат способен инактивировать ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимиче-ского строения. 1роприносин усиливает продукцию IFN-a, инициирует активацию механизмов естественной защиты иммунной системы.
Основные показания и методики применения препарата «[роприносин»:
- остроконечные кондиломы: метод пульс-терапии используется после крио-деструкции, химической, электро- или лазерной коагуляции в суточной дозе 50 мг/кг в сутки в течение 5 дней; 2-3 курса с интервалом 2-4 недели;
- опоясывающий лишай и лабиальный герпес: 50 мг/кг в сутки в течение 10 дней или до исчезновения симптомов;
- генитальный герпес: в острый период - по 2 таблетки 3 раза в день (50 мг/кг в сутки) 5 дней, в период ремиссии с целью профилактики рецидивов - по 2 таблетки (1000 мг) в сутки до 6 месяцев;
- острые и хронические инфекции мочеполовой системы, вызванные внутриклеточными возбудителями
(хламидиоз и др.): по 2 таблетки 3-4 раза в день от 2 недель до 3 месяцев в комбинации с антибиотиками.
Дальнейшая оптимизация иммунотерапии в лечении ИППП, определение показаний для ее применения, контроль эффективности иммунокор-рекции являются перспективными направлениями научных исследований и практической медицины.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Ганковская О.А. // Мед. иммунология. - 2010. -№1-2. - P.87-94.
2. Роговская С.И, Прилепская В.Н. // Гинекология. - 2005. - №7 (1). - P.3-6.
3. Прошин С.Н., Глушаков Р.И., Шабанов П.Д. и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - №6 (1). - P.91-97.
4. Симбирцев А.С. // Иммунология. - 2005 - №26 (6). - P.368-376.
5. Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. // Физиол. и патол. иммун. сист. - 2008. - №6. -P.3-28.
6. Allison J.P., Benoist С., ChervonskyA. // Nature. -2011. - 479. - Р.178.
7. Kumagai Y, Takeuchi O., Akira S. // J. Infect. Chemother. - 2008. - Vol.14 (2). - P.86-92.
8. Medzhttov R. // Immunity. - 2009. - Vol.30. - P.766-775.
9. Medzhitov R. // Nature. - 2007. - Vol.18. -P.819-826.
10. Randhawa A.K., Hawn TR. // Expert. Rev. Antilnfect. Ther. - 2008. - Vol. 6 (4). - P.479-495.
11. Schenten D, Medzhitov R. // Adv. Immunol. -2011. - 109. - P.87-124.
12. Wang J., Matsukura S. // Clin. Immunol. -2007. - Vol.3. - P.345-352.
ДЛЯ ВИРУСОВ НЕВЫНОСИМI
fs ГРОПРИНОСИН
ПАРТНЕР ПРОГНОЗА ПОГОДЫ
таблеток
П РОТ И ЕЮ ВИРУС НОЕ И ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ДЕТЕЙ И ВЗРОСЛЫХ
0Ö7ÖMÖ О
