CC BY
226
иммунология № 5, 2015
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2015 УДК 616.832-004
Караулов А.В.2, Афанасьев С.С.1, Алешкин В.А.1, Воропаева Е.А.1, Афанасьев М.С.2, Несвижский Ю.В.2, Алешкин А.В.1, Метельская В.А.1, Гречишникова О.Г.1, Байракова А.Л.1, Егорова Е.А.1, Урбан Ю.Н.1, Евсегнеева И.В.2
микрофлора, колонизационная резистентность слизистых и мукозальный иммунитет
1Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. ПН. Габричевского, Москва; 2Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, 119991, Москва
Приведены современные представления о микробиоценозах слизистых открытых полостей, обеспечивающих жизненно необходимый оптимальный уровень реактивности макроорганизма и его антиинфекционную резистентность. Подтверждена роль микроорганизмов в обучении защитных систем макроорганизма в онтогенезе. Показано, что механизм функционирования колонизационной резистентности и мукозального иммунитета является единым для всех биотопов слизистых независимо от их локализации и их микробиоценозов. Запуск инфекционного процесса является следствием взаимодействия микроорганизмов биотопов слизистых и возбудителей инфекционных заболеваний с TL-рецепторами (TLR), уровень экспрессии которых связан с выраженностью показателей местного иммунитета (секреторных иммуноглобулинов и цитокинов). Изменения уровней микробиологических показателей, гуморальных факторов микробиоценозов и активности TLR слизистых открытых полостей отражают патогенетические механизмы инфекционных заболеваний и могут быть диагностическими и прогностическими критериями динамики течения инфекционно-воспалительных процессов различной локализации.
Ключевые слова: микробиоценоз; колонизационная резистентность; мукозальный иммунитет; рецепторы врожденного иммунитета; инфекционные заболевания.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36 (5): 290-295.
Karaulov A.V.2, Afanasyev S.S.1, Aleshkin V.A.1, Voropaeva E.A.1, Afanasyev M.S.2, Nesvizskiy Yu.V.2 Aleshkin A.V.1, Metel'skaya V.A.1, Grechishnikova O.G.1, Bayrakova A.L.1, Egorova E.A.1, Urban U.N.1, Evsegneeva I.V.2 MICROFLORA, COLONIZATION MUCOSAL RESISTANCE AND MUCOSAL IMMUNITY
'G.N. Gabrichevsky Moscow research institute of epidemiology and microbiology, Moscow; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 119991, Moscow
Given current knowledge about microbiocenosis of mucosal of open cavities, providing essential optimal level of macroorganism reactivity and his antiinfectious resistance. Confirmed microorganism's role in protective systems' education during the ontogeny. It is shown, that colonization resistance and mucosal immunity functioning mechanism, is uniform for all mucosal biotopes, regardless of their localization and their mirobiocenosis. The infectious process start is a result of mucosal biotopes microorganisms' and infectious agents interaction with TL-receptors, which expression level depends on local immunity parameters' intensity. The changes of microbiological parameters' levels, humoral microbiocenosis factors and open cavities mucosal TLR activity reflect the infectious diseases pathogenic mechanisms and can be dynamics' prognostic criteria of infectious-inflammatory processes of different localization.
Keywords: microbiocenosis; colonization resistance; mucosal immunity; congenital immunity receptors; infectious diseases.
citation: Immunologiya. 2015; 36 (5): 290-295.
Слизистые открытых полостей макроорганизма представляют собой единую систему. Их микробиоценозы - динамическая микроэкологическая система, компонентами которой являются макроорганизм, его микрофлора (совокупность типичных для определенного биологического вида и конкретного биотопа ассоциаций микроорганизмов) и окружающая среда, характеризующаяся единством и способностью к саморегуляции, составляющая интегральную часть организма (дополнительным органом) хозяина и местного иммунитета, в частности. Микробиоценозы кожи и слизистых открытых полостей обеспечивают способность организма отвечать на воздействия внешней среды изменением своей жизнедеятельности, что способствует его адаптации к различным условиям обитания. Микробиоценозы, барьерная функция кожи и слизистых оцениваются по выраженности колонизационной резистентности (КР) открытых полостей организма - физиологический феномен - способности микрофлоры и макро-
Для корреспонденции: Караулов Александр викторович, drkaraulov@ mail.ru
For correspondence: Karaulov Aleksandr Viktorovich,
drkaraulov@ mail.ru
организма в кооперации защищать экосистему слизистых от патогенных микроорганизмов. Комплекс включает местные факторы, к которым принадлежат ингибиторы микробной адгезии, биоцидные и биостатические продукты секретов, нормальная микрофлора, механические факторы (мерцательный эпителий, целостность кожи и слизистых), врожденный и адаптивный иммунитет. К механизмам феномена КР относятся кожа и слизистые оболочки (формируют физический и экологический барьер для проникновения патологических агентов внутрь организма), движение мукоцилиарного эпителия, перистальтику кишечника, десквамацию мукозных клеток, антимикробный эффект секретов слюны, желчи, желудочного и кишечного содержимого, состав и количество муцина, напряженность кислорода по толщине биопленки, рН среды, скорость обновления мукозного эпителия [1-3]. Под местным (мукозальным) иммунитетом подразумевается комплекс клеточных и секреторных неспецифических и специфических реакций, включающий барьерные функции клеток кожи и слизистых оболочек, фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, Т-клеточный иммунитет, антитела, антимикробные белки внешних секретов, ингибиторы ферментов, цитокины. Местный иммунитет не отождествляется с секреторным иммунитетом, но в качестве его
центрального звена рассматривается В-клеточный ответ лим-фоидной ткани слизистых оболочек с участием железистого эпителия, поставляющего секреторный компонент. Понятие местного иммунитета составляет также совокупность реагирования всех клеток лимфоидного ряда, заселяющих слизистые оболочки, в кооперации с макрофагами, нейтрофильны-ми и эозинофильными гранулоцитами, тучными клетками и другими клетками соединительной ткани и эпителия [2, 4-8]. Следовательно, микробиоценозы слизистых открытых полостей и их мукозальный иммунитет можно рассматривать как интегральную структурно-функциональную систему организма.
Обследованы 30 клинически здоровых детей и 77 детей с острыми и рецидивирующими заболеваниями респираторного тракта в возрасте 3-14 лет. Дети поделены на 3 группы: 1-я группа - контрольная (30 клинически здоровых детей), 2-я группа - больные с острым бронхитом (n = 51), 3-я группа -больные с хроническим бронхитом (n = 15) [1, 9-11].
Частота инфицирования аденовирусами достоверно выше при остром бронхите по сравнению с хроническим бронхитом и клинически здоровыми пациентами. Различия в обсе-мененности слизистой задней стенки глотки индигенными микроорганизмами в контрольной группе и больных бронхитом детей не достоверны как по количественному содержанию, так и по частоте встречаемости, однако у больных детей они превышали показатели нормоценоза. Это свидетельствует о компенсированной форме дисбиотических нарушений в верхних дыхательных путях. Выявлены достоверные различия по частоте инфицирования S. aureus и грибами рода Candida при остром бронхите по сравнению с хроническим бронхитом и клинически здоровыми пациентами. Интенсивность колонизации задней стенки глотки условно-патогенными микроорганизмами (УПМ) достоверно выше при остром бронхите, а при хроническом бронхите изменения не достоверны по сравнению с клинически здоровыми пациентами. Выявление в слюне повышенных уровней общего IgE при остром и хроническом бронхитах указывает на активизацию и количественное повышение инфекционного компонента. У клинически здоровых детей нормоценоз регистрировали у 48,1% пациентов, промежуточный тип - у 44,4%, дисби-оз - у 7,4%, что достоверно отличалось от показателей при остром бронхите: нормоценоз - у 21,6% пациентов при р < 0,05, промежуточный тип - у 11,8% пациентов при р < 0,01, дисбиоз - у 35,3% пациентов прир < 0,05, выраженный воспалительный процесс - у 31,4% пациентов при р < 0,01; при хроническом бронхите нормоценоз - у 20,0% пациентов при р < 0,05, промежуточный тип - у 20,0% пациентов при р < 0,01, дисбиоз - у 33,3% пациентов прир < 0,05, выраженный воспалительный процесс - у 26,7% пациентов при р < 0,01; достоверных различий между острым и хроническим бронхитом не выявлено. Следовательно, при остром бронхите нарушения микробиоценоза слизистых сдвигаются в сторону дисбиоза и выраженного воспалительного процесса. Однако высокие уровни нормофлоры в сочетании с высокими уровнями Ig обеспечивают выраженную КР, что подтверждается и высокими показателями индекса естественной колонизации назофарингеального эпителия (ИЕКНЭ). Высеваемость УПМ в титре 6 lg КОЕ/г и выше может свидетельствовать о приобретении ею фенотипических маркеров вирулентности [1, 12-18].
При остром бронхите в ответ на выраженное бактериально-вирусное воздействие исследованные TLR отреагировали достоверным повышением экспрессии генов по сравнению с хроническим бронхитом и контрольной группой. Причем проявилась специализация TLR: TLR-2 и TLR-4 реагировали в основном на бактериальные патогенны, а TLR-3 и TLR-8-на вирусные патогены. Наиболее высокие значения экспрессии генов наблюдали при микст-инфекции, что объясняется, в определенной степени, перекрестным действием лигандов. При хроническом бронхите уровни экспрессии генов TLR в основном не отличались от контрольной группы [1, 10, 19].
При остром бронхите в ответ на достоверно высокую ин-
фекционную нагрузку (микст-инфекции вирусными патогенами и УПМ) повышаются уровни экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3 и TLR-8, запускающие в верхних дыхательных путях продукцию провоспалительных цитокинов IL-8, TNF-a и IL-1P, приводящих, в свою очередь, к увеличению содержания иммуноглобулинов, что можно расценивать как выраженную местную воспалительную иммунологическую реакцию макроорганизма, отражающую остроту инфекционного процесса и способствующую его локализации, а также к стимуляции продукции дополнительных цитокинов соседними неинфицированными клетками. В ротоглотке нарастание уровней иммуноглобулинов, sIgA и sc обусловлено их синтезом in situ. Уровни экспрессии TLR прямо коррелируют с показателями уровней sIgA и лизоцима, что свидетельствует о их взаимосвязи как компонентов колонизационной резистентности, отражающих состояние врожденного иммунитета, и не коррелируют с повышенными показателями индекса ИЕКНЕ, что свидетельствует о низкой адгезивной способности эпителия ротоглотки в отношениии УПМ. Все вместе указывает на высокий уровень колонизационной резистентности как показателя мукозального иммунитета. Отсутствует связь между TLR и IgE. При хроническом бронхите в ответ на слабую инфекционную нагрузку (в виде микстинфекции вирусными патогенами и УПМ) уровни экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 не повышаются; не выявляется прямая корреляционная связь со сниженными по сравнению с таковыми при остром бронхите показателями уровней цитокинов, ^М, sIgA; регистрируется хронический, вялотекущий воспалительный процесс. Уровни экспрессии TLR практически прямо не коррелируют с показателями уровней sIgA и лизоцима; коррелируют с повышенными показателями индекса ИЕКНЕ, что может способствовать повышению адгезии УПМ на клетках эпителия. Все вместе обусловливает нарушение колонизационной резистентности как показателя мукозального иммунитета, способствует прогрессирующему характеру течения инфекционного процесса и дисбалансу в процессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению. Отсутствует связь между TLR и IgE [10, 14, 15, 20].
При остром и хроническом бронхитах взаимосвязь рецепторов врожденного иммунитета TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 (контролируют запуск цитокинового каскада местной антиинфекционной резистентности, через который запускаются иммуноглобулиновое звено и воспалительная реакция) с микрофлорой биотопа определяет КР слизистых, характеризует течение инфекционного процесса, выраженность клинических и лабораторных проявлений и исход заболевания (излечение, хронизация). Установлена достоверная взаимосвязь TLR с другими факторами врожденного иммунитета
- лизоцимом, ИЕКНЕ, sIgA и sc. Уровни IgE независимы от TLR. Пятикратное повышение уровней экспрессии генов TLR-2, TLR-4, TLR-3, TLR-8 и цитокинов IL-ф, IL-8, INF-y, TNF-a свидетельствует о хорошей местной антиинфекционной резистентности, а отсутствие повышения указывает на ее нарушение и хроническое течение заболевания (носит диагностический и прогностический характер). При верифицированном патогенетическом агенте IV (выраженный воспалительный процесс) и III (дисбиоз) степени дисбактериоза ротоглотки, характеризующиеся воспалительной реакцией слизистых (высокие уровни иммуноглобулинов в секрете), свидетельствуют о полноценности мукозального иммунитета; I (нормоценоз) и II (промежуточный тип) степени дисбак-териоза ротоглотки свидетельствуют о нарушении мукозаль-ного иммунитета [1, 10, 14, 15, 20].
Клинико-анамнестические и лабораторные данные 228 больных с урогенитальным хламидиозом (УГХ) позволили отобрать 100 пациенток, которые были разделены на 3 группы. Группу I (41 пациентка) - первично инфицированные больные в острой стадии инфекционного процесса, группу II составляли 29 пациенток с хроническом течении хлами-дийной инфекции, в группу сравнения вошли 30 пациенток
- ранее переболевшие (с давно перенесенной хламидийной инфекцией). Контролем служили 32 клинически здоровые
женщины (группа IV, контрольная, группа сравнения) [1, 9, 21, 22].
Во влагалище УПМ при остром урогенитальном хлами-диозе (УГХ) определяли в количестве 8,1±0,4 ^ КОЕ/мл, при обострении хронического УГХ - 4,6±1,0 ^ КОЕ/мл, у переболевших - 2,5±1,2 ^ КОЕ/мл, у клинически здоровых пациенток - 2,74±0,94 ^ КОЕ/мл. Уровни выявления УПМ при остром УГХ отличались (прир < 0,05) от таковых в других сравниваемых группах. По частоте выявляемости УПМ во влагалище достоверные различия выявлены между I и II (р < 0,01), I и III (р < 0,001), I и IV (р < 0,001), II и III (р < 0,01), II и IV (р < 0,001), III и IV группами (р < 0,01), а между группами I и II различия не достоверны. Чем выраженнее патологический процесс, тем шире набор микроорганизмов и в более высоких титрах они высеваются. Косвенным свидетельством приобретения патогенных свойств УПМ может быть выделение из влагалища штаммов облигатных анаэробов при остром УГХ в титре 7 ^ КОЕ/г, а при обострении хронического УГХ в титре 5 ^ КОЕ/г. В I группе у 43,9% пациенток выявлен бактериальный вагинит и у 56,1%
- дисбиоз, во II группе у 27,5% пациенток - бактериальный вагинит и у 72,4% - дисбиоз, в III и IV группах у всех пациенток - нормоценоз. УПМ в цервикальном канале в группе I определяли в количестве 3,70±1,56 ^ КОЕ/мл, в группе II
- 3,80±0,27 ^ КОЕ/мл, в группе III - 1,36±0,37 ^ КОЕ/мл, в группе IV - 1,94±0,73 ^ КОЕ/мл. По частоте выявляемости УПМ в цервикальном канале различия выявлены между I и
III (р < 0,01), I и IV (р < 0,001), II и IV (р < 0,001), III и IV (р < 0,01) группами, а между I и II, II и III группами различия не достоверны. В I группе у 19,51% пациенток регистрировали бактериальный цервицит и у 80,48% - дисбиоз, во II группе у 13,79% пациенток - бактериальный цервицит, у 51,7% - дисбиоз и у 34,48% - промежуточный тип, в III и
IV группа у всех пациенток - нормоценоз. Косвенным свидетельством приобретения патогенных свойств УПМ может быть выделение из цервикального канала штаммов облигат-ных анаэробов в титре 4 ^ КОЕ/г. УПМ в уретре в группе
I определялись в количестве 4,20±0,51 ^ КОЕ/мл, в группе
II - 2,3±0,5 ^ КОЕ/мл, в группе III - 2,50±0,83 ^ КОЕ/мл, в группе IV - 1,32±0,37 ^ КОЕ/мл. По частоте выявляемости УПМ в уретре достоверные различия выявлены между I и IV (р < 0,001), II и III (р < 0,01), II и IV группами (р < 0,001), а между группами I и II, I и III, III и IV различия недостоверны. Косвенным свидетельством приобретения патогенных свойств УПМ может быть выделение из уретры штаммов факультативных анаэробов или облигатных анаэробов в титре 4 ^ КОЕ/г [1, 21, 23-26].
При УГХ показатели уровней обсемененности УПМ цервикального канала, уретры и влагалища прямо коррелируют с показателями уровней экспрессии генов TLR-2 и TLR-4. Повышение экспрессии генов TLR-2 и TLR-4 как в цервикальном канале, так и в уретре коррелирует с тяжестью клинических проявлений, зависящей как от хламидий, так и от ассоциантов (возбудителей инфекций передаваемых половым путем (ИППП) и УПМ). Во влагалище имеет место экспрессия генов TLR-2 и TLR-4 в ответ на УПМ, а в цервикальном канале и уретре - на УПМ и возбудителей ИППП. Активация экспрессии генов TLR-2 и TLR-4 происходит более выраженно в ответ на УПМ и менее выраженно при контакте с нормофлорой. Впервые установлена определяющая роль TLR-2 и TLR-4 слизистых УГТ в ответе макроорганизма на инфицирование хламидиями и УПМ при УГХ. Уровни экспрессии генов TLR-2 и TLR-4 служат критериями оценки выраженности УГХ и наличия воспалительного процесса у больных, а при выздоровлении их снижение может свидетельствовать об эрадикации возбудителя. При УГХ выявление в соскоб-ном материале из уретры уровней экспрессии генов TLR-2 более 14 ОЕ и TLR-4 более 10 ОЕ, а в соскобном материале из цервикального канала TLR-2 более 19 ОЕ и TLR-4 более 14 ОЕ указывает на острый УГХ; выявление в со-скобном материале из уретры уровней экспрессии генов
TLR-2 не более 5 ОЕ и TLR-4 не более 5 ОЕ, а в соскобном материале из цервикальном канале TLR-2 не более 6 ОЕ и TLR-4 не более 9 ОЕ указывает на хронический УГХ или начало хронизации инфекционного процесса. Однотипные изменения показателей уровня экспрессии TLR-2 и TLR-4 в цервикальном канале и уретре пациенток с хронической формой хламидиоза указывают на развитие феномена ре-цепторной депрессии, сопровождающегося дисбалансом между развитием инфекционного процесса и воспалительной реакцией. Повышение уровня экспрессии mRNA TLR-2 и TLR-4 и активности локального синтеза цитоки-нов в ответ на хламидийную инфекцию способствует благоприятному исходу заболевания, а низкие уровни являются плохим прогностическим признаком [24, 25, 27-31].
При остром хламидиозе в ответ на высокую инфекционную нагрузку (хламидии в виде моно- или микст-инфекции с возбудителями ИППП и/или с УПМ) повышаются уровни экспрессии генов TLR-2, TLR-4, запускающие в цервикаль-ном канале выраженную продукцию IL-8, TNF-a и IL-ф, приводящих, в свою очередь, к увеличению содержания лейкоцитов, белка и Ig у пациенток, что можно расценивать как выраженную местную (преимущественно по клеточному типу) иммунологическую реакцию макроорганизма, отражающую остроту инфекционного процесса и способствующую развитию воспалительной реакции и локализации распространения инфекции за пределы шейки матки, а также стимуляции продукции дополнительных цитокинов соседними неинфицированными клетками. При хроническом хламиди-озе сочетание сниженной экспрессии генов TLR-2 и TLR-4 с подавлением активности локального синтеза IL-8, IL-6, TNF-a, относительно слабо выраженной лейкоцитарной реакцией, пониженными уровнями sIgA и sc, повышенным содержанием общего белка и IgG обусловливает хронический вялотекущий воспалительный процесс, способствует прогрессирующему характеру течения инфекционного процесса и свидетельствуют о дисфункции механизмов мукозального иммунитета цервикального канала, дисбалансе в процессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению. При верифицированном патогенетическом агенте IV (бактериальный цервицит) и III (дисбиоз) степени дисбактериоза цервикального канала, характеризующиеся воспалительной реакцией слизистых (высокие уровни лейкоцитов и иммуноглобулинов в секрете), свидетельствуют о полноценности мукозального иммунитета; I (нормоценоз) и II (промежуточный тип) степени дисбактериоза цервикального канала свидетельствуют о нарушении мукозального иммунитета [1, 19, 26, 27, 29, 30, 32-34].
Таким образом, взаимодействие микробиоценозов слизистых открытых полостей макроорганизма носит динамический характер, обеспечивает жизненно необходимый оптимальный уровень реактивности макроорганизма и его антиинфекционную резистентность. Достоверно подтверждена роль микроорганизмов в обучении защитных систем макроорганизма в онтогенезе. Механизм функционирования КР как интегрирующей составляющей мукозального иммунитета является и механизмом функционирования мукозального иммунитета: рецепторы врожденного иммунитета контролируют запуск цитокинового каскада местной антиинфекционной резистентности, через который запускаются воспалительная реакция и иммуноглобулиновое звено, которые совместно с микрофлорой биотопа слизистых определяют выраженность мукозального иммунитета. Механизм функционирования КР и мукозального иммунитета является единым для всех биотопов слизистых независимо от их локализации и микробиоценозов. Запуск инфекционного процесса является следствием взаимодействия микроорганизмов биотопов слизистых и возбудителей инфекционных заболеваний с TLR, уровень экспрессии которых связан с выраженностью показателей местного иммунитета (секреторных иммуноглобулинов и цитокинов). Изменения уровней микробиологических показателей, гуморальных факторов микробиоценозов и активности TLR слизистых
открытых полостей отражают патогенетические механизмы инфекционных заболеваний и могут быть диагностическими и прогностическими критериями динамики течения инфекционно-воспалительных процессов различной локализации. При верифицированном патогенетическом агенте IV и III степени дисбактериоза биотопов слизистых свидетельствует о полноценности мукозального иммунитета; II и I степени - о его нарушении.
Работа выполнена при поддержке гранта РФФИ 13-0401451 А.
литература
1. Воропаева Е.А. Роль микробиоценозов открытых полостей в формировании реактивности организма; диагностические критерии дисбиозов для оценки состояния здоровья человека: Дисс. ... д-ра биол. наук. М.; 2013.
2. Иммунобиологические препараты и перспективы их применения в инфектологии / Под. ред. Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкина, С.С. Афанасьева, В.В. Поспеловой. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФЖ; 2002.
3. Кочеровец В.И., Бунятян Н.Д. Нормальная микрофлора женских мочеполовых органов и препараты для ее коррекции. М.: Издательский дом «АКТЕОН»; 2011.
4. Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Воробьев А.А., Рубальский О.В., Несвижский Ю.В., Воропаева Е.А. Влияние препаратов цитокинов на устойчивость бактерий к антибиотикам in vitro. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005; 3: 95-7.
5. Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитация больных / Под ред. Афанасьева С.С., Онищенко Г.Г., Алешкина В.А., Афанасьева М.С. М.: Триада-Х; 2005.
6. Проблемы цитокинотерапии инфекционных заболеваний / Под ред. Афанасьева С.С., Алешкина В.А., Серебрянского Ю.Е. М.; 2000.
7. Хаитов Р.М. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ РАН; 2001.
8. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет. Л.: Медицина; 1978.
9. Зверев В.В., Несвижский Ю.В., Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Караулов А.В., Галимзянов Х.М., Макаров О.В., Богданова Е.А., Рубальский О.В., Афанасьев М.С., Матвеевская Н.С., Афанасьев Д.С., Савченко Т.Н., Метельская В.А., Рубальская Е.Е., Рубальский Е.О. Микроэкология и гуморальный иммунитет слизистых открытых полостей человека в норме и при патологических состояниях. Учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей. УМО-42 от 30.01.08. Астрахань-Москва; 2011.
10. Караулов А.В., Алешкин В.А., Воропаева Е.А., Метельская В.А., Слободенюк В.В., Афанасьев М.С. и др. Показатели колонизационной резистентности слизистых ротоглотки как объективные критерии мукозального иммунитета при бронхитах у детей. Иммунология. 2012; 33 (5): 255-9.
11. Караулов А.В., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Воропаева Е.А., Афанасьев М.С., Алешкин А.В. Роль микробиоценозов и врожденного иммунитета в мукозальных защитных реакциях и развитиии воспаления. Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика. 2013; 17 (4): 3-10.
12. Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Афанасьев М.С. Воропаева Е.А. Микробиология и иммунология дисбиозов респираторного и урогенитального трактов. Аллергология и иммунология. 2005; 6 (3): 354-5.
13. Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Воробьев А.А., Матвеевская Н.С., Несвижский Ю.В. и др. Микробиологические и иммунологические характеристики дисбиоти-ческих нарушений биотопов слизистых оболочек респираторного и урогенитального трактов. Вестник РАМН. 2006; 1: 3-5.
14. Метельская В.А., Алешкин В.А., Воропаева Е.А., Караулов А.В., Несвижский Ю.В., Афанасьев С.С. и др. Колонизаци-
онная резистентность и иммунологическая реактивность слизистых ротоглотки у детей в норме и при бронхолегочных заболеваниях. Вестник РАМН. 2010; 7: 10-5.
15. Караулов, А.В., Метельская В.А., Алешкин В.А., Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Гречишникова О.Г. и др. Адгезия клетками назофаригеального и буккального эпителия индиген-ных и условно-патогенных микроорганизмов как показатель резистентности респираторного тракта детей с бронхитами и пневмониями. Иммунопатология, Аллергология, Инфекто-логия. 2010; 3: 37-46.
16. Карпова Е.П., Карпова Е.П., Захарова И.Н., Солдатский Ю.Л., Афанасьев С.С., Тулупов Д.А., Воропаева Е.А., Вагина Е.А., Метельская В.А. Роль инфекции в развитии патологии верхнего отдела дыхательных путей у детей: Пособие для врачей. М.; 2010.
17. Феклисова Л.В., Шебекова В.И., Целипанова Е.Е., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Матвеевская Н.С. и др. «Кипферон, суппозитории» в лечении детей, больных острыми респираторными заболеваниями. Вопросы современной педиатрии. 2003; 2 (6): 81-4.
18. Феклисова Л.В., Галкина Л.А., Казакова С.П., Репина И.Б., Воропаева Е.А., Алешкин В.А., Афанасьев С.С. Применение отечественного иммунобиологического препарата Кипфе-рон® суппозитории в комплексной терпии детей, больных ангиной. Педиатрия. 2007; 86 (5): 93-8.
19. Хламидийная инфекция. Новые аспекты патогенеза, иммунологии, верификации и лечения инфекции у человека и приматов / Под ред. А.В. Караулова, С.С. Афанасьева, В.А. Алешкина, Б.А. Лапина. М.: Изд-во Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; 2012.
20. Топтыгина А.П., Метельская В.А., Воропаева Е.А., Алешкин В.А., Караулов А.В., Афанасьев С.С. и др. Изменения в цитокиновом профиле сыворотки крови и слюны детей при остром и хроническом бронхите. Российский иммунологический журнал. 2011; 5 (2): 145-9.
21. Воропаева Е.А., Караулов А.В., Афанасьев С.С., Алешкин
B.А., Макаров О.В., Несвижский Ю.В., Афанасьев М.С., Матвеевская Н.С., Савченко Т.Н., Рубальский О.В. Оценка микробиоценоза влагалища при акушерской и гинекологической патологии (новая медицинская технология). Серия АА. № 0001997. ФС № 2009/187 от 17.07.2009. Москва-Астрахань; 2012.
22. Караулов А.А., Афанасьев М.С., Алешкин В.А., Афанасьев
C.С., Воропаева Е.А. Колонизационная резистентность слизистых цервикального канала как неотъемлемая составляющая местного иммунитета. Иммунология. 2011; 32 (1): 11-5.
23. Воропаева Е.А., Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Кудрявцева М.В., Алешкин В.А., Воробьев А.А. и др. Микроэкология и показатели гуморального иммунитета влагалища женщин с неспецифическими воспалительными заболеваниями гениталий. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2005; 3: 65-9.
24. Воропаева Е.А., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Воробьев
A.А., Кудрявцева М.В., Несвижский Ю.А. и др. Микробиологические и иммунологические критерии оценки эффективности лечения уреаплазмоза женщин. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007; 2: 65-70.
25. Воропаева Е.А., Караулов А.В., Байракова А.Л., Афанасьев С.С., Алешкин В.А., Кафарская Л.И. и др. Связь уровней экспрессии генов TLR-2 и TLR-4 с изменениями микробиоценоза урогенитального тракта при урогенитальном хламидиозе у женщин. Иммунопатология, Аллергология, Инфектология. 2008; 2: 68-76.
26. Инфекции в акушерстве и гинекологии. 2-е издание / Под ред. Макарова О.В., Алешкина В.А., Савченко Т.Н. и др. М.: «МЕДпресс-информ»; 2009.
27. Афанасьев С.С., Байракова А.Л., Воропаева Е.А., Алешкин
B.А., Топтыгина А.П., Гречишникова О.Г. и др. Связь уровней экспрессии генов TLR-2 и TLR-4 с изменениями цитокиново-го профиля урогенитального тракта при урогенитальном хла-мидиозе у женщин. Естественные науки. 2008; 4: 62-73.
28. Афанасьев М.С., Караулов А.В., Алешкин В.А., Афанасьев
С.С., Несвижский Ю.В., Воропаева Е.А. Роль врожденного иммунитета и микроорганизмов биотопов слизистых оболочек урогенитального тракта женщин в патогенезе хламидий-ной инфекции. Сеченовский Вестник. 2010; 2 (2): 64-9.
29. Байракова А.Л., Байракова А.Л., Воропаева Е.А., Алешкин В.А., Афанасьев С.С., Караулов А.В. и др. Уровни экспрессии TLR-2 и TLR-4 как прогностический критерий излечен-ности при хламидиозе. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2010; 4: 35-42.
30. Байракова А.Л., Байракова А.Л., Воропаева Е.А., Алешкин
B.А., Афанасьев С.С., Караулов А.В. и др. Интенсивность экспресссии TLR-2 и TLR-4 как критерии рековаленсценции и прогноза при урогенитальном хламидиозе. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2011; 2: 42-8.
31. Караулов А.В., Слободенюк В.В., Алешкин В.А., Гречишни-кова О.Г., Афанасьев С.С., Джикидзе Э.К. Установление ге-нотипических и фенотипических свойств возбудителя и его филогенетического положемия в семействе Chlamydiaceae штаммов хламидий, выделенных от обезьян и человека с хламидийной патологией. Вестник РАМН. 2011; 7: 16-21.
32. Алешкин В.А., Караулов А.В., Байракова А.Л., Афанасьев
C.С., Воропаева Е.А., Кафарская Л.И. и др. Связь уровней МРНК TLR-2 и TLR-4 с изменениями иммуноглобулинового профиля урогенитального тракта при урогенитальном хла-мидиозе у женщин. Иммунология. 2009; 30 (3): 165-70.
33. Афанасьев М.С., Афанасьев М.С., Караулов А.В., Алешкин В.А., Галимзянов Х.М., Афанасьев С.С. Микробиотоп влагалища и его патогенетическая роль при уреаплазмозе и хла-мидиозе. Астраханский медицинский журнал. 2011; 6 (1): 137-42.
34. Топтыгина А.П., Афанасьев С.С., Байракова А.Л., Воропаева Е.А., Алешкин В.А. и др. Особенности индукции местного иммунного ответа у больных урогенитальным хламидиозом. Российский иммунологический журнал. 2009; 3 (2): 171-6.
Поступила 30.06.15
references
1. Voropaeva E.A. Open cavities microbiocenoses role in the formation of reactivity; diagnostic criteria for assessing the state of dysbiosis human health. [Rol' mikrobiotsenozov otkrytykh polostey v formirovanii reaktivnosti organizma; diagnosticheskie kriterii disbiozov dlya otsenki sostoyaniya zdorov'ya cheloveka]: Diss. Moscow; 2013. (in Russian)
2. Immunoglobulin preparations and prospects for their use in infectology. [Immunobiologicheskie preparaty i perspektivy ikh primeneniya v infektologii] / Eds G.G. Onishchenko, V.A. Aleshkin, S.S. Afanas'ev, V.V. Pospelova. Moscow: GOU VUNMC MZ RF; 2002. (in Russian)
3. Kocherovets V.I., Bunyatyan N.D. Normal microflora of female urinary organs and preparations for its correction. [Normal'naya mikroflora zhenskikh mochepolovykh organov i preparaty dlya ee korrektsii]. Moscow: Publishing House "Acteon"; 2011. (in Russian)
4. Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Vorob'ev A.A., Rubal'skiy O.V., Nesvizhskiy U.A., Voropaeva E.A. Effect of cytokine preparations on bacterial resistance to antibiotics in vitro. Zhurnal mikrobi-ologii, epidemiologii i immunobiologii. 2005; 3: 95-7. (in Russian)
5. Interferon status, interferon preparations for treatment and prophylaxis of infectious diseases and patients' rehabilitation. [In-terferonovyy status, preparaty interferona v lechenii iprofilaktike infektsi-onnykh zabolevaniy i reabilitatsiya bol'nykh] / Eds S.S. Afanasiev, G.G. Onischenko, V.A. Aleshkin, М^. Afanas'ev. Moscow: Triada-X; 2005. (in Russian)
6. Problems of cytokine therapy of infectious diseases. [Problemy tsitokinoterapii infektsionnykh zabolevaniy]/Eds S.S. Afanas'ev, V.A. Aleshkin, Y.E. Serebryanskiy. Moscow; 2000. (in Russian)
7. Khaitov R.M. Physiology of the immune system. [Fiziologiya im-munnoy sistemy]. Moscow: VINITI; 2001. (in Russian)
8. Schwartzman Ya.S., Khazenson L.B. Local immunity. [Mestnyy immunitet]. Leningrad: Meditsina; 1978. (in Russian)
9. Zverev V.V., Nesvizhskiy Yu.V., Voropaeva E.A., Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Karaulov A.V. et al. Microecology and humoral immunity of mucous of open cavities of human normal and pathological conditions. Tutorial system postgraduate education of doctors. [Mikroekologiya i gumoral'nyy immunitet slizistykh otkrytykh polostey cheloveka v norme i pri patologicheskikh sostoyaniyakh. Uchebnoe posobie dlya sistemy poslevu-zovsko-go professional'nogo obrazovaniya vrachey]. UMO-42 from 30.01.08. Astrakhan'-Moscow; 2011. (in Russian)
10. Karaulov A.V., Aleshkin V.A., Voropaeva E.A., Metel'skaya V.A., Slobodenyuk V.V., Afanas'ev M.S. et al. Indicators of colonization resistance of the oropharyngeal mucosa as objective criteria for mucosal immunity in children with bronchitis. Im-munologiya. 2012; 33 (5): 255-9. (in Russian)
11. Karaulov A.V., Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Voropaeva E.A., Afanas'ev M.S., Aleshkin A.V. Role of innate immunity and mi-crobiocenoses in mucosal defense reactions and the development of inflammation. Fiziologiya i patologiya immunnoy sistemy. Immunofarma-kogenomika. 2013; 17 (4): 3-10. (in Russian)
12. Aleshkin V.A., Voropaeva E.A., Afanas'ev M.S. Microbiology and Immunology of dysbiosis of respiratory and urogenital tracts. Allergologiya i immunologiya. 2005; 6 (3): 354-5. (in Russian)
13. Voropaeva E.A., Afanasyev S.S. , Aleshkin V.A., Vorobyev A.A., Matveevskaia N.S., Nesvizhskiy U.V. et al. Microbiological and immunological characteristics of dysbiotic violations of biotopes of the mucous membranes of the respiratory and urogenital tracts. VestnikRAMN. 2006; 1: 3-5. (in Russian)
14. Metel'skaya V.A., Aleshkin V.A., Voropaeva E.A., Karaulov A.V., Nesvizhskiy Yu.V., Afanas'ev S.S. et al. Colonization resistance and immunological reactivity of the oropharyngeal mucosa in children in health and bronchopulmonary diseases. Vestnik RAMN. 2010; (7): 10-15. (in Russian)
15. Karaulov A.V., Metel'skaya V.A., Aleshkin V.A., Voropaeva E.A., Afanas'ev S.S., Grechishnikova O.G. et al. Adhesion of cells nasopharyngeal and buccal epithelium indigenous and conditionally pathogenic microorganisms as an indicator of the resistance of the respiratory tract of children with bronchitis and pneumonia. Immunopatologiya, Allergologiya, Infektologiya. 2010; 3: 37-46. (in Russian)
16. Karpova E.P., Zacharova I.N., Soldatskiy Yu.L., Afanas'ev S.S., Tulupov D.A., Voropaeva E.A. et al. The role of infection in the pathology of the upper respiratory tract in children. Manual for physicians. [Rol ' infektsii v razvitii patologii verkhnego otdela dykhatel'nykh putey u detey. Posobie dlya vrachey]. Moscow; 2010. (in Russian)
17. Feklisova L.V., Shebekova V.I., Tselipanova E.E., Afanasiev S.S., Aleshkin V.A., Matveevskaya N.S. et al. "Kipferon, suppositories" in the treatment of children with acute respiratory infections. Voprosy sovremennoypediatrii. 2003; 2 (6): 81-4. (in Russian)
18.Feklisova L.V., Galkina L.A., Kazakova S.P., Repina I.B., Voropaeva E.A., Aleshkin V.A., Afanas'ev S.S. Application of domestic immunobiological preparation Kipferon®suppozitorii in the complex therapy of children with sore throat. Pediatriya. 2007; 86 (5): 93-8. (in Russian)
19. Chlamydial infection. New aspects of the pathogenesis, immunology, verification and treatment of infection in a human and primates. [Khlamidiynaya infektsiya. Novye aspekty patogene-za, immunologii, verifikatsii i lecheniya infektsii u cheloveka i primatov] / Eds Karaulov A.V., Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Lapin B.A. Moscow: Publ. I.M. Sechenov First MGMU; 2012. (in Russian)
20. Toptygina A.P., Metel'skaya V.A., Voropaeva E.A., Aleshkin V.A., Karaulov A.V., Afanas'ev S.S. et al. Changes in the cytokine profile of blood serum and saliva of children with acute and chronic bronchitis. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2011; 5 (2): 145-9. (in Russian)
21. Voropaeva E.A., Karaulov A.V., Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Makarov O.V., Nesvizhskiy Yu.V. et al. Evaluation ofvaginal microbiocenosis with obstetrical and gynecological pathology (new medical technology). [Otsenka mikrobiotsenoza vlagalishchapri akusherskoy i ginekologicheskoy patologii (novaya meditsin-
skaya tekhnologiya)]. Series AA. № 0001997. PS № 2009/187 17.07.2009. Moscow-Astrakhan'; 2012. (in Russian)
22. Karaulov A.A., Afanas'ev M.S., Aleshkin V.A., Afanas'ev S.S., Voropaeva E.A. Colonization resistance of the cervical canal mucous as an integral part of local immunity. Immunologiya. 2011; 32 (1): 11-5. (in Russian)
23. Voropaeva E.A., Afanas'ev S.S., Kudryavtseva M.V., Aleshkin V.A., Vorob'ev A.A., Nesvizhskiy Yu.V. et al. Microecology and humoral immunity of the vagina of women with non-specific inflammation of the genitals. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2005; 3: 65-9. (in Russian)
24. Voropaeva E.A., Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Vorob'ev A.A., Kudryavtseva M.V., Nesvizhskiy Yu.V et al. Microbiological and immunological criteria for evaluating the effectiveness of treatment ureaplasmosis women. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2007; 2: 65-70. (in Russian)
25. Voropaeva E.A., Karaulov A.V., Bayrakova A.L., Afanas'ev S.S., Aleshkin V.A., Kafarskaya L.I. et al. Communication between TLR-2 and TLR-4 gene expression levels with changes of mi-crobiocenosis of urogenital tract in urogenital chlamydiosis in women. Immunopathologiya, Allergologiya, Infectologiya. 2008; 2: 68-76. (in Russian)
26. Infections in obstetrics and gynecology. [Infektsii v akusherstve i ginekologii]. 2nd edition / Eds Makarov O.V., Aleshkin V.A., Savchenko T.N. et al. Moscow: "MEDpress-Inform"; 2009. (in Russian)
27. Afanas'ev S.S., Bayrakova A.L., Voropaeva E.A., Aleshkin V.A., Toptigina A.P., Grechishnicova O.G. et al. Communication between TLR-2 and TLR-4 gene expression levels with the changes of the cytokine profile of the urogenital tract under urogenital chlamydiosis in women. Estestvennye nauki. 2008; 4: 62-73. (in Russian)
28. Afanas'ev M.S., Karaulov A.V., Aleshkin V.A., Afanas'ev S.S., Nesvizhskiy U.V., Voropaeva E.A. Role of innate immunity and microbial habitats of the mucous membranes of the urogenital
tract of women in the pathogenesis of chlamydial infection. Sechenovskiy Vestnik. 2010; 2 (2): 64-9. (in Russian)
29. Bayrakova A.L., Voropaeva E.A., Aleshkin V.A., Afanas'ev S.S., Karaulov A.V., Kafarskaya L.I. et al. The expression levels of TLR-2 and TLR-4 as a prognostic test for chlamydiosis cure. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. 2010; 4: 35-42. (in Russian)
30. Bayrakova A.L., Voropaeva E.A., Aleshkin V.A., Afanas'ev S.S., Karaulov A.V., Kafarskaya L.I. et al. Expression intensity of TLR-2 and TLR-4 as criteria of reconvalescence and prognosis in urogenital chlamydiosis. Rossiyskiy zhurnal kozhnykh i vener-icheskikh bolezney. 2011; 2: 42-8. (in Russian)
31. Karaulov A.V., Slobodenuk V.V., Aleshkin V.A., Grechishnicova O.G., Afanas'ev S.S., Dzhikidze E.K. et al. Establishment of the genotypic and phenotypic properties of the pathogen and its phylogenetic position in the family Chlamydiaceae strains of chlamydia isolated from monkeys and humans with chlamydial disease. Vestnik RAMS. 2011; 7: 16-21. (in Russian)
32. Aleshkin V.A., Karaulov A.V., Bayrakova A.L., Afanas'ev S.S., Voropaeva E.A., Kafarskaya L.I. et al. Communication of levels of mRNA TLR-2 and TLR-4 with changes in the urogenital immunoglobulin profile under urogenital chlamydiosis in women. Immunologiya. 2009; 30 (3): 165-70. (in Russian)
33. Afanas'ev M.S., Karaulov A.V., Aleshkin V.A., Galimzyanov Kh.M., Afanas'ev S.S., Voropaeva E.A. et al. Microbiotopes of the vagina and its pathogenetic role in ureaplasmosis and chlamydiosis. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal. 2011; 6 (1): 137-42. (in Russian)
34. Toptygina A.P., Afanas'ev S.S., Bayrakova A.L., Voropaeva E.A., Aleshkin V.A., Kafarskaya L.I. et al. Features of induction of local immune response in patients with urogenital chlamydio-sis. Rossiyskiy immunologicheskiy zhurnal. 2009; 3 (2): 171-6. (in Russian)
Received 30.06.15
© стАГнИЕвА И.в., сИМБИРцЕв А.с., 2015 УдК 616.216.1-002-092:612.017.1]-078.33
Стагниева И.В.1, Симбирцев А.С.2
определение роли субстанции р и болевого симптома в диагностике иммунных нарушений при риносинусите
1ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, 344022, Ростов-на-Дону; 2ФГУП Государственный НИИ особо чистых биопрепаратов ФМБА России, 197110, Санкт-Петербург
Латентные формы течения риносинусита встречаются в 15-30% и проявляются отсутствием болевого симптома. Одним из основных факторов патогенеза латентного течения риносинусита является иммунодефицит. Субстанция Р - медиатор боли и воспаления. Цель исследования - определение роли субстанции Р и иммунных нарушений в патогенезе болевого симптома при риносинусите. Было обследовано 148 больных риносинуситом без болевого симптома. Оценка болевого симптома выполнялась с помощью «Многомерного вербально-цветового болевого теста». Всем больным проведено исследование уровня субстанции Р ^Р) в сыворотке крови, полное клинико-лабораторное обследование, иммунограмма и уровень цитокинов ^-1р, ^-4, ^-6, ^-8, ^-10, TNFa, INFY. Исследование показателей иммунитета проводилось в зависимости от уровня содержания субстанции Р в сыворотке крови. С помощью статистических методов был определен уровень субстанции Р, который ассоциировался с иммунной недостаточностью. Отсутствие болевого симптома при нормальном уровне субстанции Р в сыворотке крови свидетельствует о легком течении воспалительного процесса, который требует стандартной общепринятой терапии воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Отсутствие болевого симптома с низким (менее 100 пг/мл) уровнем субстанции Р в сыворотке крови пациента может служить маркером иммунодефицита и потребовать назначения иммуномодулирующей терапии.
Ключевые слова: иммунодефицит; субстанция Р; риносинусит.
Для цитирования: Иммунология. 2015; 36 (5): 295-300.
Для корреспонденции: стагниева Ирина вениаминовна, [email protected] For correspondence: Stagnieva Irina Veniaminovna, [email protected]
