CC BY
43
Бронхиальная астма у детей: роль инфекции, вызванной внутриклеточными возбудителями, и принципы лечения
Н.А. Геппе, М.Д. Великорецкая, И.А. Дронов
Данные о роли респираторных инфекций в формировании бронхиальной астмы (БА) у детей противоречивы. Респираторные инфекции у детей поражают эпителий дыхательных путей, способствуют гиперпродукции иммуноглобулинов класса E, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. Перенесенные в раннем возрасте тяжелые респираторные инфекции увеличивают риск развития БА в старшем возрасте. В качестве наиболее частых инфекционных агентов, провоцирующих возникновение обструктивного синдрома у детей раннего возраста и обострений БА, рассматриваются вирусы. Однако в последние годы отмечается заметное повышение роли других внутриклеточных возбудителей - микоплазм и хламидий [1].
В ряде исследований было показано, что серологические маркеры инфекции, вызванной Mycoplasma pneumoniae, выявлялись у 45-50% детей в дебюте БА, у 20-23% детей в периоде обострения БА и только у 5-7% детей во внеприступном периоде [2-3]. У детей с положительными маркерами инфекции Chlamydia pneumoniae обострения БА наблюдаются в несколько раз чаще [4].
В исследовании Королевой Е.Г. и др. [5] сравнивалось течение микоплазменной инфекции у детей с БА и в отсутствие этого заболевания. Удельный вес M. pneumoniae среди возбудителей острых респираторных инфекций у детей, болеющих БА, оказался в 6 раз выше (64,2 против 10,8%), а длительность эпизодов инфекции - в 1,5 раза больше (18,8 против 11,2 дня).
В связи с этим актуальной является разработка оптимальных режимов антибактериальной терапии у больных БА, направленной против данных возбудителей инфекции. Для педиатрической практики особое значение в лечении инфекций, вызванных внутриклеточными бактериями, имеют макролиды, поскольку другие активные в отношении данных возбудителей препараты имеют возрастные
ограничения: тетрациклины не рекомендованы для использования у детей до 8 лет, фторхинолоны - до 18 лет К достоинствам макролидов относятся [6]:
• высокая и стабильная эффективность в отношении внутриклеточных бактериальных возбудителей - хламидий, микоплазм, уреаплазм, кампилобактеров, легионелл;
• благоприятные фармакокинетические показатели - высокая биодоступность при пероральном приеме, создание высоких концентраций в тканях, способность проникать внутрь клеток, наличие постантибиотического эффекта;
• высокая безопасность - низкая токсичность, отсутствие выраженного влияния на нормальную кишечную микрофлору, крайне низкая аллергенность и отсутствие перекрестной аллергии с другими антибиотиками;
• наличие у ряда макролидов дополнительных положительных эффектов - антиоксидантного, противовоспалительного, иммуномодулирующего, прокинетического.
В Кокрановском систематическом обзоре было показано, что длительное назначение макролидов (более 4 нед) благоприятно влияет на клинические и лабораторные показатели у пациентов с БА. Однако небольшое число исследований, отвечающих критериям доказательной медицины, не позволяет пока определить роль макролидов в лечении БА [7].
Эффект макролидов при БА не ограничивается антибактериальным действием на триггерные возбудители, а включает также противовоспалительную и иммуномодулирующую активность. Среди всех макролидов эти неантибактериальные свойства в наибольшей степени выражены у эритромицина и рокситромицина. В частности, было установлено, что рокситромицин является ингибитором ци-токинов, которые играют ключевую роль в формировании аллергического воспаления - интерлейкинов 3, 4 и 5, фактора некроза опухоли а [8]
Рокситромицин (Роксигексал) - полусинтетический 14-членный макролид, который более 20 лет с успехом используется в клинической практике. Рокситромицин по сравнению с эритромицином обладает более высокой кислотоустойчивостью, имеет улучшенные фармакокинетические параметры и антибактериальную активность. Механизм антибактериального действия рокситромицина
ММА им. И.М. Сеченова, кафедра детских болезней. Наталья Анатольевна Геппе - профессор, зав. кафедрой.
Марина Дмитриевна Великорецкая - канд. мед. наук, доцент кафедры.
Иван Анатольевич Дронов - канд. мед. наук, ассистент кафедры.
(как и других макролидов) обусловлен нарушением синтеза белка в бактериальной клетке вследствие связывания препарата с 508-субъединицей рибосомы. Рокси-тромицин высокоактивен против M. pneumoniae и C. pneumoniae. Важно отметить, что при использовании рокситромицина нежелательные лекарственные реакции развиваются в 2-7 раз реже, чем при использовании других макролидов [6]
В международном рандомизированном плацебоконт-ролируемом исследовании было показано, что назначение рокситромицина в течение 6 нед у взрослых больных БА, у которых был повышен титр антител к C. pneumoniae, приводило к достоверному увеличению пиковой скорости выдоха, хотя через несколько месяцев после окончания лечения различия между группами нивелировались [9]. При длительном приеме рокситромицина у детей, страдающих БА, снижалась гиперреактивность бронхов [10].
В экспериментальных исследованиях было установлено, что рокситромицин способен существенно снижать гиперсекрецию слизи в дыхательных путях [11, 12]. В присутствии рокситромицина усиливается апоптоз лимфоцитов, выделенных у пациентов с БА, обусловленной сенсибилизацией к аллергенам клеща Dermatophagoides [13].
Нами было проведено исследование, в котором оценивалась роль инфекции, вызванной внутриклеточными возбудителями, при БА у детей раннего возраста и эффективность антибактериальной терапии макро-лидами.
В исследование было включено 124 ребенка с БА и инфекцией, вызванной внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum). Возраст пациентов составлял от 6 мес до 5 лет: младше 2 лет было 22% детей, в возрасте от 2 до 4 лет - 53%, старше 4 лет - 25%; мальчиков было 68%.
Практически у всех детей, помимо БА, отмечались и другие аллергические заболевания: атопический дерматит (у 74% больных), аллергический ринит (у 33%), кожные аллергические реакции (у 15%). Также у многих пациентов был отягощен семейный аллергоанамнез: у 27% детей аллергические заболевания имелись у матери, у 18% - у отца, а у 11% - у обоих родителей.
Изучение анамнеза заболевания показало, что более чем в 80% случаев приступ БА провоцировался острой респираторной инфекцией. Уровень общего иммуноглобулина E в сыворотке был повышен у 82% детей.
Для диагностики внутриклеточных инфекций использовались следующие методы:
• реакция прямой или пассивной гемагглютинации с определением антител и антигенов;
• реакция иммунофлюоресценции;
• полимеразная цепная реакция.
Чаще всего (более чем в половине случаев) у пациентов выявлялись микоплазмы, реже - уреаплазмы, и еще реже -хламидии (рисунок). Среди микоплазм доминировали M. pneumoniae, реже встречались M. hominis и другие ви-
Chlamydia spp 8,1
Частота выявления различных внутриклеточных возбудителей.
ды. При этом среди инфицированных микоплазмами детей в 57% случаев определялся только один вид бактерий, в 26% - два вида, в 11% - три вида и в 6% - все четыре вида.
Всем пациентам был проведен курс лечения антибиотиком из группы макролидов. Препараты применялись в стандартных возрастных дозировках, длительность лечения составляла не менее 21 дня. Предпочтение отдавали рокситромицину, который назначался у 67% детей, реже использовали азитромицин и спирамицин. При необходимости проводились повторные курсы лечения.
Наблюдение за детьми в динамике позволило выявить следующие клинические особенности течения БА в сочетании с микоплазменной инфекцией:
• длительный “коклюшеподобный” кашель без реприз;
• частые приступы удушья или бронхообструкции;
• затяжное течение приступа;
• медленная динамика клинико-лабораторных показателей;
• сохранение нормальной температуры тела при приступе;
• отсутствие токсикоза;
• недостаточная эффективность базисной терапии;
• улучшение состояния на фоне терапии макролидами.
После проведения курса терапии макролидами у детей с БА отмечалось сокращение числа обострений БА (у 81,6% пациентов), снижение тяжести (у 34,5%) и длительности (у 44,7%) приступов бронхообструкции или кашля, уменьшение частоты острых респираторных инфекций (у 51,1%), в том числе протекающих с бронхообструктивным синдромом.
Таким образом, в настоящее время имеются как экспериментальные, так и клинические предпосылки для использования макролидов, прежде всего рокситромицина, в терапии БА при выявлении внутриклеточных бактерий. Необходимо проведение дальнейших исследований с це-
лью разработать оптимальные схемы терапии инфекций, б. Страчунский Л.С., Козлов С.Р Макролиды в современной кли-
вызванной внутриклеточными возбудителями, у детей с БА. нической практике. Смоленск, 1998.
7. Richeldi L. et al. Macrolides for chronic asthma // Cochrane
Список литературы 8. Database Syst. Rev. 2005. № 3. CD002997. Konno 8. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. V. 105. № 3.
1. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стра- P. 308.
тегия лечения и профилактика” (Российское респираторное 9. Black PN. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164.
общество). М., 2008. № 4. P. 536.
2. Ou C.Y et al. // Acta Paediatr. Taiwan. 2008. V. 49. № 1. P 14. 10. Shimizu T. et al. // Chest. 1994. V. 106. № 2. P 458.
3. Biscardi 8. et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. V. 38. № 10. P 1341. 11. Kim D.Y. et al. // Pharmacology. 2004. V. 72. № 1. P 6.
4. Cunningham A.F. et al. // Eur. Respir. J. 1998. V. 11. № 2. P 345. 12. Ou X.M. et al. // Respirology. 2008. V. 13. № 1. P б3.
5. Королева Е.Г. и др. // Пульмонология. 2002. Т. 5. С. 13. 13. Ogawa N. et al. // Eur. J. Pharmacol. 2003. V. 474. № 2-3. P 273.
nr
Клинические исследования. 2-е изд., испр. и доп.
(автор О.Г. Мелихов)
В монографии достаточно полно и вместе с тем популярно изложены основные теоретические и практические аспекты клинических исследований. Клиническое исследование - это изучение безопасности и эффективности исследуемого препарата у человека для выявления или подтверждения его клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств, побочных эффектов и других особенностей действия на организм. Задача всех имеющих отношение к этому процессу специалистов - минимизировать риск, которому подвергаются участвующие в исследованиях пациенты, и получить безупречные научные данные о свойствах нового лекарственного средства. Рассмотрены история, фазы и виды клинических исследований, вопросы планирования, проведения и контроля качества. Особое внимание уделено этическим вопросам.
Второе издание (первое издание выпущено в 2003 г.) дополнено сведениями о нормативных документах Российской Федерации и международных организаций, вышедших в свет в период с 2004 по 2007 г. 200 с.
Для специалистов в области клинических исследований, врачей-исследователей и всех тех, кто интересуется процессом разработки новых лекарственных средств.
www.atmosphere-ph.ru
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
О.Г. Мемит» Клинические исследовании
Г Книги Издательского дома “АТМ
