CC BY
86
СЕНТЯБРЬ
ОКТЯБРЬ
2005
5
том ЬХХХУ!
ИЗДАНИЕ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ТАТАРСТАНА И КАЗАНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
УДК 616. 248 - 07 - 08
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТЯЖЕСТЬ ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ*
Проф. В.И. Цибулькина
пической БА у взрослых и детей. В настоящее время она рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с сопутствующими признаками гиперреактивности бронхов. Воспалительный процесс носит черты аллергического, опосредованного лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами, антителами - ^Е, участием таких специфических регуляторных цитокинов, как интерлейкин 4 (ИЛ-4), медиаторов - гистамина, лейкотриенов, ФАТ и многих других провоспалитель-ных факторов.
Острая обструкция дистальных отделов бронхиального дерева вследствие спазма гладкой мускулатуры, отека слизистой и гиперсекреции в ответ на действие триггеров, в первую очередь аллергенов, клинически проявляется приступами экспираторного удушья. Продолжительность таких эпизодов, разрешающихся спонтанно или под действием лекарственных средств, различна. Типично развитие ночных приступов.
Тяжесть течения заболевания определяется частотой приступов, выраженностью симптомов обструкции дыхательных путей, степенью латентного нарушения бронхиальной проходимости в межприступном периоде, эффективностью базисной терапии.
У многих пациентов заболевание начинается в раннем детстве. Генетические факторы (атопия), факторы окру-
Бронхиальная астма (БА) в связи с тяжестью течения и широкой распространенностью становится проблемой мирового масштаба (Бронхиальная астма. Глобальная инициатива, 1995). Заболевание чаще всего дебютирует в детском возрасте. Распространенность БА у детей в различных популяциях варьирует от 1-2 до 26-30%. Чрезвычайно важно то, что в последние десятилетия отмечается значительный рост числа больных БА во всех странах.
На протяжении многих лет в центре нашего внимания была проблема ато-
* Актовая речь, произнесенная 13 мая 2005 года на заседании ученого совета Казанского государственного медицинского университета.
© 23. ’’Казанский мед. ж.”, № 5.
353
жающей среды (рецидивирующие респираторные инфекции, длительный контакт с источниками аллергенов, характер питания, влияние некоторых профессиональных вредностей на здоровье матери во время беременности) вносят свой вклад в возникновение и развитие заболевания. Не во всех случаях удается идентифицировать фактор, инициирующий именно начальный период формирования специфической повышенной чувствительности и воспалительного процесса в дыхательных путях. Однако у большинства больных атопической БА характер сенсибилизации устанавливается достаточно быстро. Иммунный ответ, опосредованный ^Е, подтверждается практически во всех случаях атопической астмы.
Нами проанализированы распространенность и особенности течения БА у детей четырех регионов Республики Татарстан: нефтяного (г. Альметьевск), нефтехимического (г. Нижнекамск), сельскохозяйственного (п. Кукмор) и крупного промышленного центра (г. Казань). За последние 5 лет заболеваемость и распространенность БА возросли в 2,2 раза, что особенно заметно на фоне менее значительного роста заболеваемости поллинозом и атопическим дерматитом. По результатам исследования выявлена достоверная зависимость частоты и тяжести БА от уровня загрязнения атмосферного воздуха. Установлена прямая корреляция средней силы между концентрациями сероводорода, пыли, диоксида серы, углеводородов, этилацетата, фенола, диоксида азота, оксида углерода и распространенностью БА среди детей дошкольного возраста. Особенно высокий процент заболевания БА среди детского населения Республики Татарстан был достоверно связан с повышенным уровнем загрязнения ацетоном, этилацетатом, диоксидом серы и фенолом и составил 7,6 2,0 на 100 детей.
В настоящее время специфические диагностические методы (аллергологический анамнез, кожное тестирование, провокационные ингаляционные пробы, определение уровней общего и специфических ^Е в сыворотке крови) позволяют верифицировать и контролировать спектр специфической гиперчувствительности при атопической астме. Независимо от компонентов, вызыва-
ющих загрязнение воздуха в изучаемых регионах, разрешающими факторами, вызывающими приступы заболевания, были традиционные аллергены - домашняя пыль (от 54,2 до 72,4%), аллергены из шерсти кошек и собак (от 37,5 до 63,6%).
Особенностью сенсибилизации детей в сельскохозяйственном регионе были частота и высокий уровень в сыворотке крови специфических к аллергенам клещей домашней пыли (О. р1егопув8ти8 и О. (аппае). По-видимому, это связано с особенностями семейного быта в сельской местности (наличие большого количества пухо-перовых изделий - подушек, перин, изготовленных из перьев домашних птиц). С умеренной частотой встречалась повышенная чувствительность к аллергенам пыльцы ветроопыляемых растений. Известно, что у одного человека может иметь место повышенная чувствительность одновременно к аллергенам разных групп. Такая картина наблюдалась и в наших исследованиях у большинства детей.
Полученные результаты продемонстрировали, что урбанизация жизни с ее высоким уровнем транспортных и промышленных выбросов коррелирует с увеличивающейся частотой респираторной аллергии и БА как наиболее тяжелой формы ее проявления. Современное представление о БА - это прежде всего понимание воспалительной основы патологического процесса. Первым свидетельством наличия воспаления в дыхательных путях стал аутопсийный материал пациентов с различной тяжестью течения астмы. В дыхательных путях обнаруживались инфильтрация нейтрофи-лами, эозинофилами, дегранулирован-ными тучными клетками, утолщение базальной мембраны, нарушение целостности эпителиальных клеток и обтурация просвета бронхов слизью. Имели место гиперплазия и гипертрофия гладкой мускулатуры бронхов, гиперплазия бокаловидных клеток. Эти находки присутствовали, как правило, в случаях летальных исходов при атопической БА, в отличие от других форм астмы. В последующем были выявлены признаки воспаления в образцах биопсии бронхов, взятой у больных даже при легком течении астмы. Воспалительные изменения обнаруживались во всех централь-
ных и периферических отделах дыхательных путей. Их выраженность зависела от тяжести заболевания. У большинства больных был изменен эпителий дыхательных путей, имелись отложение коллагена под базальной мембраной, признаки дегрануляции тучных клеток, инфильтрация лимфоцитами и эозино-филами.
Наличие воспалительного процесса при астме подтверждает присутствие в лаважной жидкости или бронхиальном секрете цитокинов и хемокинов, опосредующих это воспаление. Эти цитоки-ны и хемокины вырабатываются резидентными и мигрировавшими воспалительными клетками в дыхательных путях, поэтому они индуцируют многочисленные эффекты в клеточном окружении. Существующее разнообразие аутокринных, паракринных и эндокринных сетей безусловно способствует хро-низации воспалительного процесса при астме. Некоторые цитокины инициируют воспалительный ответ, активируя факторы транскрипции и воздействуя на гены, кодирующие воспалительные ци-токины и хемокины, молекулы адгезии и другие белки, которые вызывают и поддерживают воспаление. Кортикостероиды модулируют иммунный ответ и воспалительную реакцию при астме путем подавления этих факторов транскрипции. Способность цитокинов вызывать экспрессию межклеточных, васкулярно-клеточных, эндотелиально-лейкоцитарных молекул адгезии обеспечивает локализацию воспалительных клеток в эндотелии и миграцию этих клеток из циркулирующего пула в lamina propria эпителиального слоя, а также в просвет дыхательных путей. Эти процессы лежат в основе интенсивной инфильтрации клетками слизистой оболочки бронхиального дерева.
Одним из важнейших признаков атопии является высокий уровень общего IgE в сыворотке крови. В основе развития атопической астмы лежат иммунный ответ, опосредованный IgE-антителами, и связанное с ним аллергическое воспаление в дыхательных путях. Эпидемиологические и клинические наблюдения позволили нам связать интенсивность продукции IgE с началом и далее поддержанием ответа дыхательных путей на аллергены, а также с тяжестью течения
астмы. Ингаляционно поступающие аллергены захватываются дендритными клетками дыхательных путей. Далее эти клетки мигрируют в регионарные лимфоузлы, где представляют процессиро-ванный антиген Т- и В-лимфоцитам. Здесь цепь межклеточных взаимодействий регулируется участием цитокинов и ко-стимулирующих молекул. Например, включение В-клеток в синтез определенного класса иммуноглобулинов требует выработки ИЛ-4 или ИЛ-13. ИЛ-4 прежде всего активирует В-клетки, прекомми-тированные к синтезу ^Е, а в других В-клетках он может переключать синтез любых изотипов иммуноглобулинов на продукцию ^Е. Синтезированные свободные ^Е в течение короткого времени циркулируют в крови, затем они связываются с высокоаффинными рецепторами к Рс-фрагменту ^Е на поверхности тучных клеток в тканях или на циркулирующих базофилах крови. Перекрестное связывание рецепторов комплексами “антиген-^Е” вызывает активацию тучных клеток, освобождение преформированных и выделение вновь синтезированных медиаторов. Ба-зофилы и тучные клетки могут секре-тировать ИЛ-4 и ИЛ-13, однако в связи с тем, что высвобождение цитокинов зависит от перекрестного связывания молекул ^Е молекулами антигена, эти клетки, скорее, усиливают, а не вызывают синтез 18е.
Уровень цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8 и гамма-интерферона в сыворотке крови мы определяли у 27 больных атопической БА и у 39 пациентов с поллино-зом путем использования тест-систем, разработанных в государственном НИИ особо чистых биопрепаратов (г. Санкт-Петербург, Россия), а ИЛ-10 и ИЛ-12 фирмы “О1ас1опе” (Франция) - применяя иммуноферментный анализ. Группу сравнения составляли 20 здоровых добровольцев, не имеющих отягощенного аллергологического анамнеза. При проведении специфического аллергологического обследования у них не было выявлено сенсибилизации к основным аллергенам неинфекционного происхождения (бытовым, эпидермальным, пыльцевым и пищевым).
С учетом короткого периода жизни цитокинов и в большинстве случаев па-ракринных механизмов их влияния на
клетки-мишени следует принять во внимание то, что не все варианты изменения синтеза цитокинов могут быть зафиксированы при анализе образцов периферической крови. В то же время обнаружение достоверных различий в их концентрациях свидетельствует о сформировавшихся устойчивых изменениях цитокинового статуса обследованных. Результаты исследования цитокиново-го профиля в крови обследованных пациентов и контрольной группы представлены в таблице.
Анализ полученных данных свиде-
Показатели продукции некоторых цитокинов у больных с атопическими аллергическими заболеваниями (М т)
Показатель, пг/мл Контроль (п=20) Больные атопической бронхиальной астмой („=27) Больные поллинозом (п=39)
ИЛ-4 25,0 15,0 * ,8 9, 5 ,9 4, 6 63,7 11,1*
ИЛ-8 9,6 2,8 7,1 1,3 6,3 1,28
ИЛ-6 31,0 3,2 56,7 4,0* 52,89 3,9*
ИЛ-10 59,5 6,3 67,96 8,12 63,98 9,6
ИЛ-12 54,3 4,72 45,6 7,42 43,89 5,17
у-ИФН 160,0 20,0 201,1 19,7 226,1 23,4
* р < 0,05 по сравнению с контролем.
тельствует о достоверно выраженном изменении уровня секреции только двух цитокинов из всей исследованной группы. Первый - ИЛ-4, концентрация которого в периферической крови пациентов с атопическими аллергическими заболеваниями была увеличена более чем в 2 раза. Вторым цитокином с достоверно возросшей концентрацией был ИЛ-6. Чрезвычайно важно, что однонаправленные и часто сопоставимые изменения в концентрации указанных цитокинов отмечены нами в обеих группах пациентов с атопическими заболеваниями - у больных как БА, так и пол-линозом. Концентрация ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12 и гамма-ИФН была практически одинаковой в обеих группах пациентов и не отличалась от аналогичных показателей в контроле. Кр оме того, следует подчеркнуть, что у пациентов обеих изучаемых групп при исследовании уровня общего сыворотки кро-
ви было выявлено достоверное его повышение. Так, у больных атопической БА его значения составляли 321,5 25,9 МЕ/мл, а у больных с поллинозом -
410,2 28,8 МЕ/мл при максимальных значениях у здоровых 150 МЕ/мл (р < 0,05). При этом отмечалась также высокая эозинофилия периферической крови, достигавшая у больных поллинозом
8,12 0,82%, а у больных БА - 7,9 0,34% (контроль - 3,2 0,43%; р < 0,05).
Таким образом, обнаруженные закономерности изменений цитокинового статуса и уровня реагинов у обследованных пациентов в целом одинаковы и связаны с однотипным механизмом развития процесса атопического генеза. Об этом свидетельствуют повышенный уровень ИЛ-4 и провоспалительного ци-токина ИЛ-6, а также выраженная эози-нофилия. В свою очередь, увеличение содержания ИЛ-4 при минимальном уровне гамма-ИФН и отсутствии изменения концентрации ИЛ-12 в сыворотке крови подтверждает преимущественную функциональную активность ТЬ2-лим-фоцитов, чему соответствует также и повышенное содержание общего ^Е.
Тучные клетки являются важнейшим клеточным элементом аллергического воспаления. Они образуются в костном мозге и попадают в циркуляцию как СД 34+ мононуклеарные клетки, позитивные по фактору стволовых клеток и экспрессирующие рецепторы к ^Е, доставляются к слизистой, проникают в подсли-зистый слой дыхательных путей и претерпевают при этом тканеспецифическое созревание. Перекрестное связывание на тучных клетках специфических рецепторов комплексом ^Е и аллергена вызывает их активацию и высвобождение гистамина, а также инициирует синтез метаболитов арахидоновой кислоты. Тучные клетки содержат протео-гликаны с широким спектром биологического действия - от роли поддерживающих структур для различных белков до влияния на дифференцировку и пролиферацию клеток, адгезию, подвижность клеток и тканевой морфогенез. Тучные клетки выделяют ряд цитоки-
нов - ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и ГМ-КСФ. Потенциальная способность к экстраклеточному высвобождению этих цитокинов повышает вероятность того, что тучные клетки вносят свой вклад как в острое, так и в хроническое аллергическое воспаление. У больных с астмой ингаляционные аллергены вызывают острую обструкцию дыха-
тельных путей вследствие освобождения из тучных клеток вазоактивных аминов, образования лейкотриенов и других медиаторов, которые вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов. Эта ранняя реакция обычно наблюдается в течение часа после контакта с аллергеном. Через 4-6 часов пролонгированная реакция поздней фазы с обструкцией дыхательных путей может развиться как результат действия цитокинов и хемо-кинов, выделяющихся резидентными воспалительными клетками (тучными, эпителиальными клетками, макрофагами), а также мигрировавшими в эту зону лимфоцитами и эозинофилами.
Известно, что эозинофилы являются непременными участниками аллергических процессов. Эозинофилопоэз начинается в костном мозге и регулируется ИЛ-3, ИЛ-5, ГМ-КСФ. ИЛ-5
вызывает окончательную дифференци-ровку незрелых эозинофилов. Зрелый эозинофил имеет плотные внутриклеточные гранулы, служит источником воспалительных белков, включая главный - основной протеин, пероксидазу и катионные белки. Так, основной белок способен прямо повреждать эпителий дыхательных путей, усиливать бронхоспастический ответ, ведет к дегрануляции базофилов и тучных клеток, что усиливает выраженность воспалительной реакции. Эозинофилы являются богатым источником лейкотриенов, особенно ЛТ-С4, который вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, повышает сосудистую проницаемость и может привлекать эозинофилы в дыхательные пути.
Функцию эозинофилов регулируют некоторые цитокины. Так, ИЛ-5 стимулирует миграцию эозинофилов в циркулирующую кровь, ткани и пролонгирует их выживание. Провокация аллергеном увеличивает в дыхательных путях локальную концентрацию ИЛ-5, которая коррелирует со степенью эозинофи-лии дыхательных путей. По современным данным, непосредственное ингаляционное введение ИЛ-5 вызывает у человека эозинофилию слизистой и усиление бронхоспастического ответа.
Для участия в аллергическом воспалении эозинофилы должны мигрировать из крови в дыхательные пути. Началом этого процесса является феномен кле-
точного качения, который опосредован Р-селектином на поверхности эозино-филов. Этот процесс активирует эози-нофилы и стимулирует экспрессию на их мембране интегринов бета-1 и бета-2. Взаимодействие бета-2-интегринов на эозинофилах с молекулами межклеточной адгезии-1 на сосудах является важным этапом в процессе трансэндотелиальной миграции эозинофилов.
Образцы биопсии слизистой, полученные от пациентов, находящихся в состоянии приступа астмы после ингаляции аллергена, содержат лимфоциты, многие из которых экспрессируют поверхностные молекулы активации. Известно, что имеются два типа СД4+ клеток: ТЬ1, синтезирующие ИЛ-2 и гамма-интерферон, участвующие в реакциях клеточной защиты, и ТЬ2, продуцирующие интерлейкины-4, 5, 10, 13 и опосредующие аллергическое воспаление, связанное с ^Е-антителами. Существует взаимное ингибирование этих факторов, при котором ТМ-цитокины подавляют продукцию ТЬ2-цитокинов, и наоборот. В эпителиальном слое слизистой трахеи и бронхов присутствуют и С08+ Т-клетки, поступающие сюда из циркулирующей крови. Предполагается, что аллергическое воспаление при астме индуцируется ТЬ2-механизмом, что подтверждается обнаружением в образцах биопсии бронхов больных астмой высокой концентрации мРНК для фактора транскрипции, ассоциированного с ТЬ2. У больных с астмой большее число клеток лаважной жидкости содержит мРНК для интерлейкинов-3, 4, 5 и ГМ-КСФ, чем клетки лаважной жидкости здоровых. Для ИЛ-4 и ИЛ-5 мРНК были обнаружены в Т-клетках; напротив, количество клеток, содержащих мРНК, для гамма-интерферона в обеих группах было одинаковым. В образцах биопсии бронхов больных с симптоматической аллергической и неаллергической астмой отмечалась повышенная концентрация мРНК для ИЛ-4 и ИЛ-5. Очевидно, что бронхиальная слизистая больных с астмой содержит избыток активированных ТЬ2 клеток независимо от сенсибилизации больного. Но значит ли это, что иммунопатология аллергической и неаллергической астмы сходна? При оценке этих результатов важно помнить, что ИЛ-4 может
вносить свой вклад в аллергическое воспаление, используя и другие механизмы помимо регуляции синтеза IgE.
Для анализа роли и взаимоотношения Th1/Th2 системы Т-хелперных клеток в патогенезе БА мы в своих исследованиях использовали прямое определение уровня цитокинов как Th1-, так и Th2- направлений дифференцировки. Как показали наши исследования, у больных БА легкой и средней тяжести в межприступные периоды увеличивался уровень ведущего цитокина - регулятора формирования Th2 пути иммунного ответа - ИЛ-4 (см. табл). Достоверное увеличение выработки ИЛ-6 - противовоспалительного цитокина - подтверждает роль воспалительного процесса в патогенезе БА даже в межприступные периоды. Содержание же цитокинов, обеспечивающих формирование иммунного ответа по пути Th1, не изменялось. Это касалось уровня как ИЛ-12, так и гамма-интерферона.
Кроме того, у больных БА нами была проанализирована выраженность эффек-торных проявлений как гуморального иммунитета (Th2 тип ответа), так и выраженности реакций гиперчувствительности замедленного типа (Th1 тип ответа). Полученные результаты указывали на значительное повышение у больных уровня общего IgE, что подтверждало данные об увеличении синтеза ИЛ-4 и в целом соответствовало факту стимуляции Th2-зависимого пути иммунного ответа.
Выраженность гиперчувствительности замедленного типа у больных БА мы исследовали по способности их лимфоцитов к поздней (24-часовой) активации в культуре клеток под влиянием поликлонального активатора - фитоге-магглютинина. Уровень экспрессии поверхностных маркеров активации клеток проводили методом четырехцветного маркирования с помощью мкАТ CD25, меченных АРС, и HLA-DR, меченных РегСЗ на проточном цитофлюориметре “FACS Calibur” (USA). Полученные результаты свидетельствовали о достоверном снижении у больных БА уровня активации CD3 + клеток, несущих указанные маркеры. Если у здоровых добровольцев число CD25+ клеток увеличивалось (в %) с 2,52 0,98 до 15,12 1,78, то у больных активация оказалась менее
выраженной - с 1,98 0,36 до 10,23 1,96. Еще более значимыми были изменения уровня экспрессии HLA-DR маркера. У больных БА нами не было обнаружено достоверного увеличения числа HLA-DR^ клеток при культивировании с ФГА по сравнению с их уровнем в культурах клеток без ФГА. В то же время 24 -часовое культивирование лимфоцитов доноров с ФГА давало 2-кратный рост числа клеток, экспрессирующих маркер HLA-DR.
Таким образом, наши комплексные исследования указывали на смещение у больных БА регуляторных влияний в системе ТЫ/ТЬ2 в сторону увеличения активности ТЬ2 иммунного ответа. Подавление реакций гиперчувствительности замедленного типа без изменения уровней цитокинов гамма-интерферона и ИЛ-12 свидетельствовало, скорее всего, о прямом антагонистическом влиянии активированных ТЬ2 на функцию ТЫ.
Представление о том, что аллергическое воспаление при астме связано с дисбалансом ТЫ и ТЬ2 сконцентрировало внимание на цитокине - гамма-интерфероне, подавляющем синтез IgE и дифференцировку предшественников ТЬ2. Отсутствие гамма-интерферона позволяет ТЬ2-цитокинам поддерживать аллергическое воспаление. Однако результаты исследований in vivo при астме делают это предположение спорным. В частности, количество гамма-интерферона повышено в сыворотке больных тяжелой астмой во время острого приступа, в супернатантах от культур не-стимулированных и стимулированных клеток из лаважной жидкости и в самой лаважной жидкости после провокации аллергеном. Более того, гамма-интерферон повышает экспрессию не только CD69, HLA-DR, но и молекул межклеточной адгезии-1 (все они являются маркерами клеточной активации) на эозинофилах, а также определяет жизнеспособность эозинофилов. Эти и другие данные дают основание предполагать, что гамма-интерферон активирует эозинофилы и может усиливать воспаление. В связи с этим оценка аллергического воспаления при астме только как ТЬ2-зависимого заболевания может оказаться несколько неполной. Тем не менее этот дисбаланс вносит свой вклад
в причины и механизмы развития атопических заболеваний, включая астму. Положение о раннем начале и высокой частоте БА у детей, полностью подтвердившееся в наших исследованиях, на сегодня также объясняется смещением баланса функциональной активности ТЬ1/ТЬ2 клеточных популяций в сторону последней. Скорее всего, это явилось следствием воздействия трофических факторов из плаценты, формирующих популяцию Т-клеток новорожденного с преимущественно ТЬ2 активностью. Выраженность дисбаланса ТЬ1/ТЬ2 по степени уменьшения продукции гамма-интерферона в неонатальном периоде может быть важным фактором в прогнозе и последующем развитии аллергических заболеваний и астмы или того и другого. Для снижения риска астмы и аллергии в детстве важно, чтобы новорожденные или дети раннего возраста в группе риска были подвержены стимуляции, которая активирует ТМ-опосре-дованные ответы, для восстановления баланса в критическом периоде развития иммунной системы. На основе изложенных фактов появилась так называемая гигиеническая гипотеза развития аллергической патологии и БА в частности. Основная ее идея заключается в подтверждении того, что иммунная система новорожденного смещена в сторону ТЬ2 и требует своевременного и должного стимулирования для формирования сбалансированного иммунного ответа.
Факторы, которые усиливают ТМ-опосредованный иммунный ответ, способны привести к снижению частоты аллергии и астмы. Сюда включается возможное естественное инфицирование определенным спектром бактерий и вирусов, оказывающих пробиотическое влияние на характер течения БА через восстановление баланса ТЬ1/ТЬ2 клеточных популяций. Однако восстановление баланса ТЬ1/ТЬ2 может быть затруднено вследствие частого применения антибиотиков и сопутствующего изменения кишечной флоры, но пока это лишь предположение, хотя оно и не лишено основания.
Значение для астмы сенсибилизации к экзоаллергенам подтверждается развитием и особенностями заболевания в позднем детском возрасте. Действитель-
но, многие дети с астмой имеют положительные кожные реакции на аллергены постельного клеща, домашней пыли, шерсти домашних животных. Очевидно, генетический фон дает основания для цитокинового дисбаланса, что ведет к формированию ^Е-ответа, а аллергены конкретного окружения диктуют специфичность антител. В конечном итоге сенсибилизация к неинфекционным аллергенам может увеличивать риск развития БА, а также более тяжелого течения заболевания, а контакт с аллергеном провоцирует приступы астмы.
Длительная персистенция хронического аллергического воспаления в стенке бронхиального дерева способствует кумуляции в тканях клеток с выраженным цитотоксическим потенциалом, повышенной концентрации провоспа-лительных цитокинов и медиаторов длительного действия. С течением времени эти факторы в значительной степени меняют структуру эпителиального слоя дыхательных путей. Отложение коллагена под базальной мембраной, развитие гиперплазии слизистых желез, гипертрофия гладкой мускулатуры, пролиферация сосудов, потеря эластических волокон - эти морфологические изменения структуры ткани становятся необратимыми.
Длительный период наблюдения за больными БА в различные периоды их жизни, на разных этапах развития заболевания со всеми вариантами тяжести его течения позволили нам проанализировать практически все виды эффективной терапии больных БА, прежде всего атопического генеза. Среди ведущих направлений эффективной терапии необходимо выделить прежде всего полноценную элиминацию аллергена. Эффективным является прекращение контакта, например, с источником эпидермальных аллергенов (домашние животные - кошки, собаки, хомяки, кролики, морские свинки; сюда следует отнести меры по контролю за присутствием в жилых помещениях мышей, крыс, тараканов). Поскольку одним из важнейших источников антигенов в составе аллергена домашней пыли является постельный клещ, во всем мире широко применяются акарицидные средства для обработки постельных при-
надлежностей, уничтожающие популяцию клещей.
Следующее направление связано с проведением аллергенспецифической иммунотерапии (АСИТ). Этот метод лечения атопических заболеваний применяется около 100 лет. С помощью АСИТ достигается снижение повышенной чувствительности к конкретному аллергену. В числе механизмов, лежащих в основе положительного эффекта, - образование блокирующих антител (^С), стимуляция синтеза ИЛ-2 и гамма-интерферона, активация ТЫ, супрессия продукции ^Е. При атопической астме лечение чаще проводится аллергеном домашней пыли. Используется парентеральный метод АСИТ в классическом варианте или по ускоренным схемам. Пути повышения эффективности АСИТ связаны с адекватным отбором пациентов и разработкой новых форм лечебных аллергенов. АСИТ может и должна шире проводиться у детей начиная с 5 лет и старше. У лиц старше 50 лет АСИТ практически не применяется. Целесообразно использовать период физиологической функциональной активности иммунной системы.
В качестве средств, позволяющих эффективно контролировать активность воспаления мы применяли базисную противовоспалительную терапию. Нами использовались как препараты кромо-глициевой кислоты, так и кортикостероиды с топическим или системным действием в зависимости от тяжести заболевания. Личный опыт по применению антилейкотриеновых препаратов также позволяет нам рекомендовать их для более широкого назначения у больных БА.
Контроль бронхиальной проходимости обеспечивается препаратами различных фармакологических групп. Так, в более ранних исследованиях нами проводилась отработка доз теофиллина путем суточного мониторирования его концентрации в сыворотке крови. Применялись антихолинергические средства, вносящие свой вклад в устранение обструкции дыхательных путей. В настоящее время успешно применяются симпатомиметики - селективные
Р2-агонисты короткого и длительного действия с использованием различных рациональных и удобных средств доставки (дозированные ингаляторы, спей-серы, небулайзеры). Адекватность брон-холитической терапии контролируется и врачом, и пациентом на основании клинической динамики и функциональных показателей. Следует отметить, что успешное лечение больных БА должно базироваться на взаимопонимании и сотрудничестве врача, пациента, а также членов его семьи. Немаловажную роль играет осведомленность больного в этом заболевании. С этой целью издается специальная литература и в соответствии с программой проводятся занятия в “Астма-школе”.
В заключение следует отметить, что в целом концепция механизмов развития астмы за последние 10 лет существенно изменилась с признанием того факта, что иммунологически опосредованные ответы (особенно вовлекающие ^Е-зависимые механизмы) тесно связаны с характером воспаления в дыхательных путях и тяжестью этого заболевания. Современные лечебные программы направлены на обеспечение контроля за активностью хронического воспалительного процесса. Вновь появился интерес к разработке новых методов лечения. Есть надежда на дальнейший прогресс в исследованиях в этой области по мере того, как будут открываться гены, связанные с астмой. Их функция будет уточняться, а результаты приведут к более специфическому индивидуальному выбору терапии для каждого пациента. Ввиду роста распространенности астмы эти разработки становятся надеждой для миллионов больных.
Выражаю благодарность всему коллективу кафедры клинической иммунологии и аллергологии КГМУ, принимавшему активное участие в исследованиях на различных этапах реализации научных и лечебных задач по программе “Бронхиальная астма”. Особо отмечаю значимость личного высокопрофессионального участия в работе доктора медицинских наук, доцента Р.Ф. Хакимовой и доктора медицинских наук, доцента О.В. Скороходкиной.
