CC BY
135
^Сентябрь
2008 г.
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА И ИНФЕКЦИИ
Федосеев Г.Б* Трофимов В.ИЧ Ровкина Е.И„ Яковлева В.К.
Кафедра госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова
У 42-94% больных бронхиальная астма (БА) сочетается с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и хроническим бронхитом (ХБ). Течение БА у этих больных тесно связано с активностью инфекционного воспалительного процесса в органах дыхания, ЛОР-органах и, возможно, в желудочно-кишечном тракте. В качестве инфекционного агента у больных инфекционнозависимой БА в детском возрасте основную роль играют вирусы, у взрослых увеличивается влияние бактериальных возбудителей. Диагностика инфекционнозависимой БА необходима для установления вида инфекционного заболевания (ХБ, ХОБЛ, пневмония, ОРВИ, грипп, синуситы и др.) и определения необходимости антибактериальной терапии для максимальной эрадикации микробного возбудителя. Ключевые слова: бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, хронические
бронхиты, инфекция ЛОР-органов
у >
Спектр представлений об участии инфекции в формировании и развитии БА чрезвычайно широк — от отрицания участия патогена и предположения о протективном влиянии инфекции в отношении аллергии [1] до признания ведущей роли инфекции в развитии этого заболевания. Патогенетическая роль вирусов и грибов в возникновении БА признается практически всеми исследователями, бактериальной эрадикации в комплексном лечении больных БА уделяется меньше внимания.
В 1964 г. Булатов П.К. [2] указывал на то, что у 96% больных как в начале заболевания, так и в последующем, БА связана с причинами токсикоинфекционного характера, среди которых у 78,6% пациентов был грипп, у 78,2% — острый и обострения ХБ, у 36,8% — ангина и обострение хронического тонзиллита, у 56,4% — обострение хронической пневмонии, у 21,4% — бронхопневмония, у 9,4% — обострения прочих инфекционных заболеваний органов дыхания. По мнению Федосеевой В.Н. [3], инфекционно-аллергическая БА является наиболее распространенным аллергическим заболеванием у взрослых, составляя в разных регионах от 66% до 90% всех выявленных случаев БА.
Перенесенные матерью во время беременности инфекционные заболевания, включая ОРВИ, способствуют раннему воздействию аллергенов на новорожденного и возникновению аллергических заболеваний, в том числе атопического дерматита и синдрома бронхиальной обструкции [4]. Во время беременности антенатальной сенсибилизации плода способствует нарушение фетоплацентарного барьера вследствие перенесенной матерью ОРВИ. Высказано предположе-
Э
ние о том, что вирусная инфекция, перенесенная в раннем возрасте, является отправной точкой в развитии атопии. Повторные респираторные инфекции в раннем детском возрасте повреждают незрелую систему иммунитета ребенка в виде возможной активации клона Т-хелперов 2-го типа (Th2) и угнетения Т-хелперов 1 -го типа (Th1) [5]. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей могут способствовать гиперпродукции IgE, снижению синтеза интерферона-гамма, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. В результате 6-летнего наблюдения за 880 детьми было показано, что при наличии наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям вирусная инфекция может влиять на развитие аллергической сенсибилизации с увеличением общего уровня IgE и специфических lgE-антител. Таким образом, респираторная инфекция является фактором риска развития БА в детском возрасте [6].
В зависимости от возраста пациента установлены наиболее частые причины развития бронхообструктив-ного синдрома (БОС) [7]. Так, у детей до 2 лет основным заболеванием, приводящим к появлению свистящих хрипов в легких, является бронхиолит РС-вирусной этиологии. У детей старше 2 лет преобладающими возбудителями, обусловливающими развитие БОС, являются риновирусы, а основным фактором риска возникновения БОС при ОРВИ становится наличие аллергических заболеваний. Поданным, полученным в Екатеринбурге, каждый пятый вызов педиатрической бригады по поводу болезней органов дыхания осуществляется в связи с острой обструкцией дыхательных путей [8]. В этой группе из общего числа детей с
ИРЕПАРАТЫ
БОС 22% составили больные с обострением БА на фоне ОРВИ.
Представленные данные подтверждают ведущую роль инфекционного фактора в возникновении БОС у детей. Респираторные вирусы и бактерии создают в дыхательном тракте условия для формирования гиперреактивности бронхов. Наиболее значимыми в отношении патологии дыхательных путей больных БА детей являются вирусы парагриппа 1-3-го типов, гриппа, риновирусы, аденовирусы, PC-вирусы и др. Острая респираторная инфекция провоцирует обострение у подавляющего большинства больных БА детей [9]. Приступ БА на фоне респираторной инфекции у детей обусловлен:
• усилением аллергического воспаления бронхов за
счет респираторной инфекции;
• увеличением бронхиальной гиперреактивности;
• нарушением нейрогенной регуляции бронхоспазма;
• повреждающим действием вирусов на эпителий дыхательных путей [9].
Сенсибилизация к бактериальным аллергенам по данным кожных скарификационных проб была выявлена у 28% больных БА детей, из них у 30-40% определялись высокие титры специфических IgE к бактериальным аллергенам [9]. Сенсибилизация к грибам типа Candida albicans была обнаружена у 17% больных БА детей, к грибам Aspergillus — у 10,7%. Было установлено, что наличие очагов хронической инфекции, преимущественно в носоглотке, повышает степень сенсибилизации в связи с персистенцией респираторных вирусов в лимфоидной ткани [9]. Особое внимание заслуживает сочетание БАсХОБЛ, участие бактериальной инфекции в развитии и прогрессировании которой хорошо доказано [10]. Поданным Можиной Л.Н. с соавт. [12], у 94,7% больных БА имелся сопутствующий ХБ. Из их числа необструктивный бронхит зарегистрирован у 53,2% и ХОБЛ — у 46,8% больных.
В 1980 г. нами [11] был предложен термин «инфек-ционнозависимая бронхиальная астма» для больных, у которых возникновение и развитие БА тесно связано с инфекционным воспалением в органах дыхания.
При микробиологическом исследовании бронхиальных смывов у больных поздней эндогенной неаллергической астмой, условно-патогенная и сапрофитная микрофлора (S.pneumoniae, S.epidermidis, S.viridans, Neisseria) была выявлена с частотой 0,42 [13]. На фоне патогенного воздействия респираторной вирусной инфекции отмечается присоединение бактериальной микрофлоры и формирование вирусно-бактериальных ассоциаций, что приводит к более длительному и тяжелому течению БА.
Палеев Н. и Черейская Н. [14] считают, что в пожилом возрасте в значительной степени стирается грань между ХОБЛ и БА. Повседневная клиническая практика подтверждает правильность этого мнения. Сочетание БА с ХОБЛ формирует инфекционнозависимый клини-ко-патогенетический вариант БА. Полноценная эради-кация инфекционных агентов формирует длительную и полноценную ремиссию.
Большинство респираторных вирусов вызывают сходную картину воспалительных реакций и способны поражать практически все отделы респираторного тракта от верхних дыхательных путей до альвеол. Одна-
ко имеется преимущественная, излюбленная локализация каждого вируса: вирус гриппа — ринофарингит, ринофаринголарингит, трахеит, бронхит, пневмония; вирус парагриппа — ларингит; аденовирусы — ринофа-ринготонзиллит, ринофарингоконъюнктивит, тонзиллит, пневмония; респираторно-синцитиальный вирус — ринофарингит, бронхит, бронхиолит; риновирусы — ринит; герпес и цитомегаловирус — пневмония [15].
По мнению Дворецкого Л.И. [16], вирусы являются причиной обострения ХОБЛ и ХБ у 20-25% больных, у 50-60% обострения связаны с бактериями, а в 25-30% случаев обострения вызваны неинфекционными факторами.
Бактериальные патогены выявляются у 50-60% больных с обострением ХОБЛ. Наиболее часто выявляются три микроорганизма: Н.influenzae, S.pneumoniae и B.catarralis [17].
Бактерии являются причиной обострения ХОБЛ и ХБ у 50-60% больных. К основным бактериальным патогенам у этих больных принадлежат Н.influenzae, S.pneumoniae, B.catarrhalis, на долю которых приходится до 70% обострений [16]. Mycoplasma pneumoniae определялась у 6,0-8,7% больных ХОБЛ, Chlamydia — у 7,2% больных ХОБЛ [18].
Профессор Новиков Ю.К. [19] суммировал литературные данные о частоте участия бактерий в обострении ХБ (табл. 1).
У 90% больных острым бронхитом с затяжным течением, рецидивирующим бронхитом, имелась респираторная вирусная инфекция, которая в 81% случаев при наличии эндобронхита сочеталась с S.pneumoniae и в 13% — с Н.influenzae [20]. По мнению Дворецкого Л.И. [21], наиболее частыми возбудителями инфекции при обострениях ХОЗЛ являются пневмококк, гемофильная палочка, моракселла, вирусы (гриппа, парагриппа, риновирусы).
По данным Можиной Л.Н. с соавт. [12], среди 284 взрослых больных БА одним из главных факторов риска, способствовавших возникновению БА, у 94,7% больных была персистирующая бронхолегочная инфекция, у 31,7% — патология носоглотки (полипоз носа, хроническая риносинусопатия, искривления перегородки носа); 42,8% больных мужчин курили.
По нашим данным [22], полученным на основании многолетнего клинико-лабораторного и инструментального изучения 260 больных БА, у 24,2% лиц имелся инфекционнозависимый вариант течения болезни, у 17,7% инфекционнозависимый вариант сочетался с другими клинико-патогенетическими вариантами течения БА. Всего инфекционная зависимость отмечалась у 41,9% больных. Клинически инфекция органов дыхания была связана с ХБ, очагами инфекции в ЛОР-органах и респираторной вирусной инфекцией. Всем больным БА с наличием активной бактериальной инфекции в органах дыхания наряду с общепринятой терапией проводилось лечение антибактериальными препаратами с неизменно положительным результатом.
Среди больных БА с течением заболевания средней тяжести и тяжелым, лечившихся в клинике госпитальной терапии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова в 2006-2008 гг., у 84% имелась инфекционно-зависимая БА, сочетавшаяся с ХОБЛ или ХБ и другими клинико-патогенетическими вариантами течения БА.
2008 г.
По данным, полученным Чучалиным А.Г. с соавт. [23], у 78,9% больных БА в сыворотках крови были выявлены антигены Mycoplasma pneumoniae и у 31 % больных антитела к Chlamydia pneumoniae. Микст-инфекции были обнаружены у 87,5% больных с тяжелым обострением БА, при обострениях средней тяжести — у 63,6% больных.
Результаты исследований, проведенных Ровкиной в 2002 г., подтвердили инфицированность бронхов у больных БА и наличие иммунного ответа больных на инфекцию в бронхах (табл. 2).
По данным Хамитова Р.Ф. с соавт. [24], антитела к Chlamydia pneumoniae были выявлены у 37%, к Mycoplasma pneumonia — у 38% больных БА. Хлами-дийная клетка вырабатывает антилизосомальные ферменты. Это препятствует переваривающей активности фагосом, резко снижает эффективность фагоцитоза, что сопровождается внутриклеточным паразитирова-нием и выделением в пораженный орган большого количества медиаторов воспаления [9]. Колонизация микрофлорой бронхиального дерева часто сочетается с дисбактериозом кишечника [26].
Имеются данные о значимости Helicobacter pylori в возникновении и развитии аллергической патологии. Поданным, полученным Карельской и Игнатьевым [27], у 89,2% больных хронической крапивницей и БА выявлена инфекция Helicobacter, у 96,7% имелись нарушения микробиоценоза, а уровень общего IgE коррелировал с активностью аллергического процесса и уровнем антигеликобактерных антител. Была отмечена положительная динамика течения аллергической патологии при эрадикации возбудителя инфекции.
Воспалительные реакции организма при вирусной персистенции чрезвычайно разнообразны, вариабельны и зависят от многих факторов, связанных как с макро-, так и микроорганизмами [15]. Механизмы повреждающего действия респираторных вирусов у больных
Таблица 1
Этиология бактериального обострения хронического бронхита
Возбудители Частота встречаемости, %
Н. influenzae 25-58
S.pneumoniae 7-57
B.catarrhalis 8-22
H.parainfluenzae 20-30
P.aeruginoza 18
P.aeruginozae + Enterobacteriaceae 30-64
M.pneumoniae До 8
C.pneumoniae 7-22
Вирусы 20-30
БА приведены Чучалиным А.Г. [28], а отрицательное влияние бактерий как на этапе возникновения, так и в процессе развития ХОБЛ и БА изложено в обзоре Шмидт Е.И. и Тец В.В. [29].
У больных БА диагностируется микогенная аллергия. Сенсибилизация к грибам типа Candida albicans была обнаружена у 17% больных БА детей, к грибам Aspergillus —у 10,7% [9]. При микологических исследованиях мокроты и промывных вод из бронхов у больных ХБ, грибы рода Candida в диагностических титрах высевали у 24% и в недиагностических титрах — у 20% больных; грибы рода Pénicillium, соответственно, у 13% и 17% [31]. Колонизация микрофлорой бронхиального дерева часто сочетается с дисбактериозом кишечника [32], при этом возможно усиление выведения с фекалиями обладающего антигистаминным свойством лизоцима и снижение продукции поврежденной слизистой гистидазы, что приводит к повышению концентрации гистамина в крови [33]. Дисбиотические нарушения ведут к повышению проницаемости кишечной стенки для токсинов и аллергенов различного происхождения.
Хроническая дуоденальная непроходимость и дис-бактериоз кишечника могут рассматриваться как факторы патогенеза БА у больных с несостоятельностью илеоцекального клапана. По данным Клеменова А.В. и Мартынова В.Л. [34], у 86,8% больных БА при наличии хронической дуоденальной недостаточности имеется нарушение микробного пейзажа толстой кишки.
Установлено, что в формировании патологического процесса при паразитозах (гельминтозах и наиболее распространенной инвазии простейшими — лямблио-зе) большую роль играют аллергические реакции немедленного и замедленного типов, определяя стереотипность клиники и их сходство с аллергическими заболеваниями [35]. В инвазированном организме наблюдается lgE-зависимое воспаление. Происходит активация фагоцитоза, пролиферация эозинофилов, усиление активности бокаловидных клеток, т.е. каскад реакций, направленных на гибель и элиминацию паразита. Сенсибилизация организма хозяина в процессе взаимодействия с паразитом приводит к появлению аллергического воспаления во многих тканях, в том числе и в органах дыхания [36].
У больных БА выявлен высокий процент сопутству-щей паразитарной инвазии [12]. У 34,7% больных БА обнаружен описторхоз.
При сочетании с описторхозом БА характеризуется тяжелым, нестабильным течением, расширяется спектр аллергенов, отмечается рефрактерность к проводимой терапии. Лямблиоз был диагностирован у 52,7% больных БА детей. У 14,6% больных имелось сочетание описторхоза с лямблиозом. Таким образом, роль дисбактериоза кишечника и паразитозов в формировании воспаления при БА становится все более очевидной [35, 36].
По нашим данным [15], в результате исследования современными методами 208 больных с различными аллергическими заболеваниями, дисбактериоз кишечника был обнаружен у 66,3%, лямблиоз — у 44,2%, гельминтоз — у 6,3% больных.
Не вызывает сомнения роль наследственного предрасположения к формированию повреждений, присущих ХБ, ХОБЛ и инфекционнозависимой БА. К числу
го
БИО
ИРЕПАРАТЫ
врожденных биологических дефектов, наличие которых предрасполагает к ХОБЛ, относят дефицит альфа-1-антитрипсина и других антипротеолитических факторов, низкую активность антиоксидантной системы, дефекты мукоцилиарного клиренса, системного и местного иммунитета.
Одной из основных внешних причин возникновения ХБ и ХОБЛ является воздействие на бронхи вредных примесей к вдыхаемому воздуху и, в первую очередь, табачного дыма. Существенное патогенное влияние оказывают агрессивные производственные факторы (запыленность и загазованность рабочих мест), а также загрязненность воздушного бассейна. Все это способствует развитию внутрибронхиальной инфекции. В последующем патологический процесс в бронхах продолжает развиваться под воздействием как внешних агрессивных факторов, так и внутрибронхиальной инфекции на фоне врожденной предрасположенности к формированию этих изменений.
Ведущим звеном в развитии ХБ и ХОБЛ является нарушение эскалаторной функции мукоцилиарного аппарата. Гиперсекреция слизи (один из ранних признаков ХБ) сочетается с изменением реологических свойств бронхиального секрета, который становится более вязким и плотным. Известно, что респираторные вирусы, бактерии, токсические вещества имеют тропность к реснитчатым клеткам и клеткам Клара [37] и повреждают их, формируя мукоцилиарный стаз. Хронический воспалительный процесс в бронхах протекает с развитием дисбаланса в системах «протеиназы-ингибиторы протеиназ» и «оксиданты-антиоксиданты». В результате местного истощения антипротеазного потенциала и оксидативного стресса разрушаются структурные элементы альвеол и формируется центриаценарная эмфизема, нарушается целостность соединительнотканного каркаса и микроциркулярного русла, уменьшается чис-
Таблица2
Результаты посевов смывов из бронхов и показатели 1дЕ к бактериям в сыворотке крови больных БА
Бактерия Получен рост микробов, % Определены антитела, %
S.pneumoniae 22,4 23,1
S.aureus 10,4 69,2
S.epidermitis 13,8 0
Н.influenzae 1,7 7,7
Neisseria perflava 29,3 85,7
по эпителиальных реснитчатых клеток, происходит замещение их бокаловидными клетками, гиперплазия слизистых желез, изменение состава слизи, снижение эскалаторной функции ресничек, уменьшение содержания сурфактанта и др. При обострении ХБ и ХОБЛ, которые часто сочетаются с инфекционнозависимой БА, обостряется инфекционный воспалительный процесс. Воспалительный процесс и другие особенности патогенеза ХБ, ХОБЛ и инфекционнозависимой БА (гиперсекреция, сенсибилизация, бронхоспазм, обструкция бронхов и др.) нарушают клиренс микроорганизмов и аллергенов, что способствует персистенции и прогрессированию инфекции [37], наиболее частыми возбудителями которой являются респираторные вирусы, пневмококки и Н.influenzae. Частота и тяжесть бактериальных инфекций коррелирует с тяжестью БА.
Обострению инфекционнозависимой БА обычно предшествует инфекционный эпизод в виде острой респираторной вирусной инфекции, острого бронхита, пневмонии, обострения ХБ, ХОБЛ, синусита [22].
Все варианты воспаления органов дыхания, вызванного инфекцией, можно разделить на две группы:
• клинические состояния, при которых происходит обострение БА, вызванное клинически выраженным активным инфекционным воспалительным процессом (ОРВИ, обострение ХОБЛ и ХБ, пневмония и
др);
• клинические состояния, при которых инфекционное воспаление проявляется обострением БА, а какие-либо признаки клинически выраженного активного инфекционного процесса отсутствуют. Диагностика инфекционной зависимости у больных БА в данном случае затруднена. Инфекционнозависимый вариант БА чаще встречается у больных старше 35-40 лет. У больных с этим вариантом БА протекает более тяжело, чем у больных атопической БА.
Рентгенологически по мере прогрессирования заболевания у больных появляются признаки повышенной воздухонаполненности легких: усиление прозрачности легочных полей, уплощение диафрагмы.
При наличии активного инфекционного воспалительного процесса в органах дыхания при исследовании крови может регистрироваться лейкоцитоз, увеличение СОЭ и ЦРБ, повышение содержания а- и у-глобулинов. Может появляться мокрота гнойного характера. При цитологическом исследовании мокроты подтверждается ее гнойный характер по преобладанию в мазке нейтрофилов и альвеолярных макрофагов. Характерны также эозинофилия крови и наличие эозино-филов в мокроте.
По мнению Шмелева Е.И. [38], решающее значение в купировании обострения ХОБЛ имеет антибиотикоте-рапия; Появление гнойных элементов в мокроте при обострении ХОБЛ считается достаточным аргументом для начала антибактериальной терапии. Как и при других инфекциях дыхательных путей, антибактериальная терапия изначально назначается до выяснения причинного фактора, т.е. эмпирически. Обоснованность такого подхода была доказана в крупном рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании 372 случаев обострения ХОБЛ [39].
Решение вопроса об антибактериальной терапии только по наличию гнойной мокроты представляется
2008 г.
весьма сложным. При тяжелом обострении ХОБЛ и БАу больных с острой дыхательной недостаточностью наблюдается не увеличение выделения мокроты, а ее задержка, что делает невозможным проведение микробиологической оценки мокроты.
Цель антибиотикотерапии при инфекционных обострениях ХОБЛ и БА заключается в эрадикации возбудителя. Выявлена четкая зависимость между степенью эрадикации и клинической эффективностью антибиотиков у больных ХОБЛ [40]. Необходимость эрадикации возбудителя с помощью антибактериальной терапии отвечает количественной гипотезе «падения и подъема», согласно которой воспалительный процесс дыхательных путей вызывается большим числом микроорганизмов (высокая бактериальная нагрузка), концентрация которых превышает определенный количественный порог. При достижении порогового количества микроорганизмов происходит клиническая манифестация обострения. В случаях полной эрадикации возбудителя время, требующееся для последующего достижения количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывается более длительным, что обеспечивает более продолжительную ремиссию. Особое внимание нужно обратить на причины отсутствия эффекта антибактериальной терапии больных ХОБЛ. Отсутствие эффекта от проводимой антибактериальной терапии может быть связано со следующими причинами [41]:
• выбор неадекватного антибактериального препарата;
• не достигнута полная эрадикация;
• резистентность возбудителей к антибиотику;
• недостаточный контакт между врачом и больным;
• ошибочный диагноз.
Лечение антибактериальными препаратами показано больным БА только при наличии инфекционнозави-симого варианта течения болезни. Обострению инфек-ционнозависимой БА предшествует инфекционный эпизод в виде острой респираторной вирусной инфекции, острого бронхита, пневмонии, обострения ХБ, ХОБЛ, синусита, отита.
Инфекционно-зависимый вариант БА может формироваться самостоятельно или на фоне атопического и других клинико-патогенетических вариантов БА, но в любом случае должен быть поставлен диагноз того заболевания, которое у данного больного БА формирует инфекционную зависимость и для лечения которого требуется применение антибиотиков [42, 43].
Подводя итог изложению проблемы о роли инфекции в возникновении и развитии БА, следует отметить, что мнение по этому вопросу А.Д. Адо и П.К. Булатова, сформулированное в созданной ими в 1969 г. классификации, в которой указаны инфекционно-аллергичес-кая и атопическая формы БА, в настоящее время подтверждается.
Литература
1. Cookson W., Hoeffatt М.//Asthma: Science. — 1997. — 275 (5296)-P. 41-42.
2. Булатов П.К.//Бронхиальная астма. — 1964. — Медицина, Л-д. — 325с.
3. Федосеева В.Н.//Российский аллергологический журнал. - 2005. - № 3. — С. 3-11.
4. Куличенко Т.В., Климанская Е.В., Лукина О.Ф., Баян-дина Г.Н.//Российский вестник перинаталогии и педиатрии. — 2000. — № 6. — С. 25-29.
5. Зайцева О.В.//Пульмонология. — 2007. — № 4. — С.106-111.
6. Faroogi I.S., Hopkin J.//Thorax. — 1998. — 53. — P. 927-932.
7. Царькова С.А., Лещенко И.В.//Пульмонология. — 2007. — № 4 — С. 96-99.
8. Царькова С.А., Тарина Т.В., Вайсов Ф.Д., Бушуев А.В.//Скорая медицинская помощь. — 2004. — № 1. — С. 45-47.
9. Зайцева О.В.//Пульмонология. — 2007. — № 4.— С.106-111.
10. Шмелев Е.И.//Consilium medicum. — 2002. — № 4(9). — P. 493-497.
11. Федосеев Г.Б., Гембицкая Т.Е., Турина Г.П. и др.//В сб.: Клинико-функциональная характеристика бронхита и бронхиальной астмы. — Л., 1980. — С. 81-88.
12.Можина Л.Н., Манжилеева Т.В., Сидорова Л.Д. и др.//Проблемы клинической медицины. — 2005. — №1.—С. 53-58.
13.Собченко С.А., Счетникова О.С., Яковлева Н.В.//Пульмонология. — 2005. — № 1. — С. 53-57.
14. Палеев Н., Черейская Н.//Врач. — 2005. — № 10. — С. 8-13.
15. Яковлева Н.В.//Респираторные вирусы. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия. — СПб.: Нордмедиздат. — 1998. — С. 25-67.
16.Дворецкий Л.И.//РМЖ, пульмонология. — 2005. — № 4.—С. 917-922.
17. Авдеев С.Н.//РМЖ, пульмонология. — 2003. — №4. — С. 182-188.
18.Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska В. et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1999. — 160. — P. 349-353.
19. Новиков Ю.К.//РМЖ, болезни дыхательных путей. — 2006. — № 22.— С. 1615-1619.
20. Кокосов А.Н.//Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. — 2000. — № 4. — С. 34-38.
21. Дворецкий Л.И.//В мире лекарств. — 2000. — № 1. — С. 22-28.
22.Федосеев Г.Б., Хлопотова Г.П.//Бронхиальная астма. —Л.: Медицина. — 1988. — С. 270.
23.Чучалин А.Г., Оспельникова Т.П., Осипова Г.Л. и др.//Пульмонология. — 2007. — № 5. — С. 14-18.
24.Хамитов Р.Ф., Новожилов В.Г., Пальмова Л.Ю. и др.//Пульмонология. — 2003. — № 2. — С. 31-34.
25.Калинина Е.П., Колчанова H.A., Фурман Н.Е. и др.//Пульмонология. — 1994. — № 4. — С. 37-42.
26. Полосухина В.А., Ужегова Е.Б., Бабаджанова С.С./Дер. архив. - 1989. - № 3. - С. 110-113.
27. Карельская И.А., Игнатьев В.К.//Клин. мед. — 2005. — № 83(3). —С. 58-61.
28. Чучалин А.Г./Дер. архив. — 2001. — № 73(3). — С. 5-9.
29. Шмидт Е.И., Тец В.В.//Роль бактерий в аллергии. Аллергология (под ред. Г.Б. Федосеева). Т. 1. Общая аллергология. — СПб.: Нордмедиздат. — 2001. — С. 51-78.
30. Вишнякова Л.А.//Тер. архив. — 1990. — № 63(11). — С. 59-62.
31. Соболев A.B., Васильева Н.В.//Микогенная аллергия. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И. Бронхиальная ас-
БИО
ПРЕПАРАТЫ
тма. — СПб.: Нордмедиздат. — 2006. — С. 106-117.
32. Калинина Е.П., Колчанова H.A., Фурман Н.Е. и др.//0 сочетанном поражении слизистых оболочек бронхов и желудочно-кишечного тракта при атопическом синдроме и крапивнице. — Пульмонология. — 1994. — № 4. — С. 37-42.
33. Полосухина В.А., Ужегова Е.Б., Бабаджанова С.С.// Тер. архив. — 1989. — № 3. — С. 110-113.
34. Клеменов A.B., Мартынов В. Л .//Аллергология. — 2003. — № 1. —С. 23-26.
35.0зерецковская Н.Н.//Мед. паразитол. — 1970. — №5.— С. 515-525.
36.Куропатенко М.В., Желенина Л.А., Безушкина H.A. и др.//Аллергология. — 2006. — № 3. — С. 22-28.
37. КопьеваТ.Н., БарминаГ.В.,СвищевА.В., Макарова О.В.// Архив патологии. — 1989. — № 7. — С. 83-87.
38. Шмелев Е.И.//Применение кларитромицина при ХОБЛ. РМЖ, болезни дыхательных путей. — 2006. — №7. — С. 518-520.
39. Авдеев С.Н., Чучалин А.Г.//РМЖ. — 1997. — Т. 5,17. — С.1105-1114.
40. Дворецкий Л.И.//Инфекции и антибактериальная терапия. — 2005. — Т. 7. — № 1. — С. 5-10.
41. Дворецкий Л.//Врач 2007; спец. выпуск. — С. 19-20.
42. Федосеев Г.Б., Трофимов В.И.//Бронхиальная астма. — СПб.: Нордмедиздат. — 2006. — 308 с.
43. Ноников B.E.//Consilium med. — 2002. — Т. 4, 9. — С. 506-510.
44. Ад о А. Д., Булатов П.К.//В сб.: Материалы к V межобластной научной конференции терапевтов «Этиология, патогенез, клиника и лечение заболеваний органов дыхания». — Л. — 1969. — С. 258-265.
(Е
