BRCA-АССОЦИИРОВАННЫЙ РАК ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. BRCA ИСТОРИЯ ОДНОЙ СЕМЬИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

brca-ассоциированныи рак предстательной

железы. brca история одной семьи

': oncovestnik.ru/archive/2021/2021-4/brca-associirovannyj-rak-predstatelnoj-zhelezy-brca-istoriya-odnoj-semi/

08.02.2022

© А.В. Султанбаев, А.А. Измайлов, К.В. Меньшиков, Ш.И. Мусин, А.Ф. Насретдинов, И.А. Меньшикова, Н.И. Султанбаева, В.С. Чалов, 2021

УДК 616.65-006.6-036

А.В. Султанбаев1, А.А. Измайлов1'2, К.В. Меньшиков1-2, Ш.И. Мусин1, А.Ф. Насретдинов1, И.А. Меньшикова2, Н.И. Султанбаева1, В.С. Чалов3

1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа

2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа

3ООО «Центр ПЭТ-Технолоджи» ОП «Центр ядерной медицины г. Уфа», г. Уфа

Султанбаев Александр Валерьевич — кандидат медицинских наук, врач-онколог, заведующий отделом противоопухолевой лекарственной терапии ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ

450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, тел. +7-905-002-22-95, e-mail: rkodrb@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0003-0996-5995

Реферат. В странах западной Европы рак предстательной железы является наиболее распространенной злокачественной опухолью среди ЗНО у мужчин. В онкологии благодаря молекулярно-генетическим исследованиям в последние годы были экспоненциально изучены генетические особенности этиологии и патогенеза развития РПЖ. В группе пациентов с РПЖ особую долю составляют больные с наследственными формами злокачественных опухолей, ассоциированных с мутациями в BRCA 1/2 генах. Важным этапом при обследовании пациентов со злокачественными новообразованиями является медико-генетическое консультирование. Данный этап позволяет выявить признаки наследственной формы заболевания. Выявление мутации в генах BRCA 1/2 позволяет персонифицировать подход к профилактике и лечению рака предстательной железы.

Мы приводим клиническое наблюдение пациента с РПЖ с семейным анамнезом и наличием мутации в гене BRCA 1. Следует отметить, что выявление мутаций в гене BRCA позволяет улучшить результаты раннего выявления злокачественных новообразований. Скрининговые мероприятия, направленные на поиск терминальных мутаций у здоровой популяции, могут улучшить раннюю выявляемость злокачественных новообразований. Применение олапариба при

выявлении мутаций в одном из генов гомологичной рекомбинации ДНК (HRRm) в лечении метастатического рака предстательной железы позволяет добиться увеличение продолжительности жизни пациентов при благоприятном профиле токсичности.

Ключевые слова: рак предстательной железы, наследственный рак, BRCA 1/2, олапариб.

Введение

В индустриально развитых странах рак предстательной железы остается наиболее распространенной злокачественной опухолью среди мужчин и находится на третьем месте по причине смертности [1-3].

В РФ у мужчин среди злокачественных новообразований рак предстательной железы (РПЖ) по числу пациентов состоящих на учете также занимает лидирующую позицию (6,6%) и находится на 2 месте в общей структуре заболеваемости. За 2009-2019 гг. в РФ отмечается тенденция увеличения распространенности РПЖ (с 68,1 по 176,3 чел. на 100 000 населения). Рост распространенности РПЖ в России связан с ростом доли активно выявленного рака предстательной железы, который в 2009 году составил 17,5%, в 2019 году — 33,3% [4].

В практической онкологии при развитии злокачественных новообразований, в том числе РПЖ особое внимание уделяется наследственным синдромам, которые в основном являются причиной развития злокачественных новообразований.

В онкоурологии благодаря молекулярно-генетическим исследованиям в последние годы были экспоненциально изучены генетические особенности этиологии и патогенеза развития РПЖ [5-10].

При РПЖ особое место занимают больные с наследственными формами злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в генах BRCA 1/2. Особый интерес в онкологической практике обусловлен как со стороны особенностей лечения уже имеющегося рака, так и в плане профилактических мероприятий, способных предотвратить нежелательные исходы болезни [9, 10]. При лечении пациентов со злокачественными новообразованиями важным является понимание особенностей и механизмов опухолевой прогрессии, полученное, в том числе из клинического опыта ведения пациентов с наследственными злокачественными новообразованиями. При этом генетические исследования в основном проводятся при метастатическом и кастрационно-резистентном раке предстательной железы.

Из литературных источников известно, что частота носителей мутаций BRCA 1/2 и ATM была значительно выше при распространенном РПЖ (6,07%), чем при локализованных формах РПЖ (1,44%), p=0,0007. С распространенным РПЖ отмечена значительная разница встречаемости мутаций в зависимости от возраста на момент смерти (10,00% — которые умерли в возрасте < 60 лет; 9,08% — 61-65 лет; 8,33% — 66-70 лет; 4,94 — 71-75 лет; 2,97% у пациентов, которые умерли в

возрасте старше 75 лет, p=0,046). Отличалось и время до смерти после постановки диагноза (12,26%, 4,76% и 0,98% у пациентов, которые умерли < 5 лет, 6-10 лет и > 10 лет после установления диагноза РПЖ, соответственно р=0,0006) [11]. Данные по выживаемости представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Данные по выживаемости пациентов с РПЖ в зависимости от наличия мутаций в генах BRCA 1/2 и ATM [11]

1 h W

1 I ч 1 i hi 1

Ij \v_

- — __— —

Из представленных графиков следует, что пациенты с драйверными мутациями относятся к особой группе, которая требует персонифицированного подхода к выбору противоопухолевых препаратов и профилактики рецидива.

Важным этапом при обследовании пациентов со злокачественными новообразованиями является медико-генетическое консультирование. Определение мутации в гене BRCA при раке предстательной железы позволяет определить возможность назначения персонифицированной терапии. Назначение PARP ингибиторов больным с РПЖ при наличии мутаций в генах BRCA 1/2 позволяет достичь улучшения как безрецидивной, так и общей выживаемости [12-14].

Организация исследований, которые будут направлены на поиск герминальной мутации, среди родственников пациентов позволит улучшить раннее выявление таких BRCA-ассоциированных злокачественных новообразований, как рак молочной железы, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, на ранних стадиях.

Нами на клиническом примере представлены результаты лечения пациента с BRCA-ассоциированным РПЖ.

BRCA-ассоциированный рак предстательной железы в реальной клинической практике

Мы приводим клиническое наблюдение пациента с наследственным раком. Жизнь с BRCA. Онкологическая родословная семьи.

На этапе обследования у уролога по поводу риска развития рака предстательной железы пациент А отмечал высокий уровень настороженности, что было обусловлено отягощенным семейным анамнезом. Из семейного анамнеза отмечено наличие злокачественных новообразований у родственников со стороны матери. У матери пациента был установлен первично множественный метахронный рак желудка и рак тела матки: в 60 лет манифестация рака желудка и в 67 лет манифестация рака тела матки. У двоюродного дяди пациента по материнской линии был выявлен рак желудка в 65 лет. У второго двоюродного дяди со стороны материнской лини в 68 лет манифестация рак желудка. У родного брата пациента в 67 лет констатирован рак прямой кишки. По результатам молекулярно-генетического тестирования родственников пробанда выявлено наличие мутации с.5266 dupC у его двоюродной племянницы, а так же троюродного племянника и племянницы. На рисунке 2 представлено генеалогическое древо пациента.

Рис. 2. Генеалогическое древо пациента

Примечание: — здоровые мужчины; — здоровые женщины; — здоровые мужчины с герминальными мутациями; — здоровые женщины с герминальными мутациями; — мужчины со злокачественными новообразованиями в анамнезе; — женщины со злокачественными новообразованиями в анамнезе; — пробанд

Клинически у пациент А., 1943 г.р., летом 2015 года в 72 года, когда начал отмечать единичные случаи дискомфорта при мочеиспускании, по поводу чего обратился к урологу.

При обследовании в РКОД получены результаты лабораторных обследований: ПСА от июля 2015 года — 3,0 нг/мл. По данным урофлоуметрии от 20.07.2015 года максимальный поток 21,2 мл/с, средний поток 12,5 мл/с, объем 440 см3.

В июле 2015 года по данным ТРУЗИ предстательная железа размерами 40х32х41 мм, объем 26,2 см3. По результатам биопсии от 31 июля 2015 года была получена морфологическая верификация: мелкоацинарная аденокарцинома предстательной железы, Глиссон 7 (4+3) в 2-х столбиках из 12. После дообследования установлен диагноз: рак предстательной железы ст II T2aN0M0.

В соответствии с полученными данными по результатам исследований пациент определен в промежуточную неблагоприятную группу риска: группа градации 3; менее 50% позитивных столбцов; ПСА — 3,0 нг/мл; первичная опухоль по категории Т — Т2а. С учетом группы риска составлен алгоритм обследования. По результатам обследования метастазы не определены: по данным ПЭТ КТ от августа 2015 года в предстательной железе определяется метаболически активный очаг, отдаленные метастазы отсутствуют.

С учетом благоприятного промежуточного прогноза и ожидаемой продолжительностью жизни, которая составляет около 10 лет, выбрана тактика активного наблюдения.

На период исследования уровень онкомаркеров оставался на одном уровне: от августа 2015 года ПСА — 3,10 нг/мл; сентябрь 2015 года ПСА — 3,10 нг/мл; октябрь 2015 года ПСА — 3,60 нг/мл; ноябрь 2015 года ПСА — 9,81 нг/мл. Клинически у пациента отмечались дизурические расстройства в виде частого мочеиспускания и чувства не полного опорожнения мочевого пузыря. По данным урофлоуметрии от 01.12.2015 года максимальный поток 17,8 мл/с.

Пациенту назначена стереотаксическая лучевая терапия на ЛУЭ «Кибер-нож». С 07.12.2015 г. по 11.12.2015 г. проведена стереотаксическая лучевая терапия тормозным излучением в режиме гипофракционирования на ЛУЭ «Кибер-нож» в соотствествии с планом. Подведено 5 сеансов СОД — 36,25 Гр по 84% изодозной линии, покрытие 95%. Пациент после завершения лучевой терапии в последующем находился на динамическом наблюдении.

На ПЭТ КТ от 03.07.2017 года (Радиофармпрепарат: 18F-Choline) данных за прогрессию заболевания нет. Состояние после стереотаксической лучевой терапии на ЛУЭ «Кибер-нож» с 07.12.2015 по 11.12.2015 по поводу рака предстательной железы, предстательная железа незначительно диффузно накапливает РФП. Данных за метаболически активных очагов нет.

По данным ПЭТ КТ от 21.05.2018 года (Радиофармпрепарат: 18F-Choline) определяются стабильный процесс. Данных за прогрессию заболевания нет.

По данным ПЭТ КТ от 24.10.2019 года (Радиофармпрепарат: 18F-Choline) данных за прогрессию заболевания нет.

Через 5 лет от манифестации заболевания, в августе 2020 года у пациента появились боли в подвздошной кости. Пациенту проведено обследование, при котором на ПЭТ КТ от 23.08.2020 года (Радиофармпрепарат: 18F-Choline) были выявлены метастатические очаги в печения, в костях: зона в переднем отрезке 5-го ребра справа до 8 мм, SUVmax2,5. Метаболически активный очаг подвздошной кости справа до 8 мм, SUVmax4,5. Застарелые переломы ребер 9, 10, 11 слева. Заключение: метастатические очаги в 5-м ребре и подвздошной кости справа (рис. 3а, б).

Рис. 3. ПЭТ КТ от 23.08.2020 года. МТС в кости, печень

с

По результатам лабораторного исследования уровень ПСА на август 2020 года составлял 8,81 нг/мл.

В связи с прогрессией заболевания пациенту с августа по ноябрь 2020 года проведено 3 курса терапии: золедроновая кислота в дозе 4,0 мг внутривенно 1 раз в 28 дней и энзалутамид в дозе 160 мг непрерывно ежедневно в комбинации с препаратом гозерелин в дозе 3,6 мг 1 раз в 28 дней. На фоне проводимой терапии какие-либо клинически значимые нежелательные явления, требующие редукции дозы препаратов или отмены терапии, не отмечены.

В октябре 2020 года пациент начал отмечать боли в костях и в правом подреберье. По данным сцинтиграфии костей скелета от 02.11.2020 года определяются множественные метастазы в костях. Имеются патологические очаги высокой и низкой интенсивности во всех отделах позвоночника, по ходу ребер, в грудине, во всех тазовых костях. По данным КТ ОГК, ОБП, ЗП, ОМТ, кости, мягких тканей от 05.11.2020 года определяются метастазы в печени, метастазы в 4 ребре справа, в телах позвонков, в подвздошных костях. По результатам лабораторного исследования уровень ПСА на ноябрь 2020 года составлял 25,90 нг/мл.

Блоки микропрепаратов опухолевой ткани направлены на определение мутаций в одном из генов гомологичной рекомбинации ДНК (HRRm).

В связи с прогрессией заболевания пациенту с ноября 2020 года по январь 2021 года проведено 4 курса следующей лини противоопухолевой лекарственной терапии: доцетаксел в дозе 75 мг/м2 внутривенно в комбинации с преднизалоном в дозе 10 мг внутрь, 1 раз в 21 день. Продолжена терапия золедроновой кислотой в дозе 4,0 мг внутривенно 1 раз в 28 дней. На фоне проводимой терапии пациент начал отмечать нарастание отечности нижних конечностей и прибавку массы тела на 5 кг. Периферические отеки начинались с нижних конечностей прибавкой массы тела, по результатам исследования венозных сосудов патологии не выявлено. Задержка жидкости характеризовалась кумулятивным нарастанием (увеличивалась при повторных курсах терапии доцетакселом). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения артериального давления. В январе 2021 года ввиду задержки жидкости и развития лейкопении 3 степени и нейтропении 3 степени лечение доцетакселом было отменено. Пациентку проведен комплекс мероприятий по коррекции лабораторных показателей.

По результатам лабораторного исследования уровень ПСА на январь 2021 года составлял 38,14 нг/мл.

На период восстановления общего состояния и лабораторных показателей пациента пришли результаты молекулярно-генетического исследования. Проведение исследований опухолевой ткани пациента методом секвенирования «нового поколения» — NGS позволило определить мутацию с.5266 dupC в гене BRCA1. Определение в крови мутации с.5266 dupC в гене BRCA1 позволило подтвердить наследственный характер злокачественного новообразования. Наличие герминальной мутации у пациента явилось показанием для направления кровных родственников больного на определение мутации с.5266 dupC в гене BRCA1.

В качестве PARP ингибитора при лечении BRCA-ассоциированного пациенту с января 2021 года по настоящее время применяются таблетки олапариба в дозе 600 мг. На фоне терапии олапарибом продолжается терапия золедроновой кислотой в дозе 4,0 мг внутривенно 1 раз в 28 дней. На фоне проводимой терапии какие-либо побочные эффекты, связанные с приемом препаратов не отмечены.

По данным контрольного КТ ОГК, ОБП, ЗП, ОМТ, кости, мягких тканей от 05.11.2020 года определяются метастазы в печени, метастазы в 4 ребре справа, в телах позвонков, в подвздошных костях — стабилизация заболевания (рис. 4а-г). В настоящее время пациент лечение продолжает.

Рис. 4. КТ от 05.11.2020 года. Отмечена стабилизация заболевания

Результаты анализа BRCA-ассоцированных злокачественных новообразований у одной семьи показали, что скрининг мутаций BRCA % может иметь решающее значение для раннего выявления злокачественных новообразований. Исходя из выше изложенного, родственникам пациента было предложено пройти молекулярно-генетическое тестирование на наличие мутации с.5266 dupC в гене BRCA1. Среди кровных родственников пробанда у 3 выявлено носительство герминальной мутации с.5266 dupC в гене BRCA1, которым даны рекомендации по профилактике и скринингу злокачественных новообразований.

По результатам тестирования отмечены несколько факторов мотивации, которые побуждали людей проходить генетический скрининг: забота о своих детях явилась основным мотивом для прохождения скрининга; опасение по поводу передачи мутантного гена дочерям; риск развития рака и его выявления на запущенных стадиях. В результате генетического исследования у 2 здоровых родственников пациента выявлена мутация с.5266 dupC в гене BRCA1. Здоровым родственникам даны рекомендации по обследованию и первичной профилактике развития ЗНО.

Заключение

Выявление мутаций в гене BRCA позволяет улучшать результаты раннего выявления злокачественных новообразований и персонифицировать подходы к лечению пациентов.

Скрининговые мероприятия, направленные на поиск носителей данной мутации у родственников пациента, а в данном случае детей и других кровных родственников, могут улучшить выявляемость злокачественных новообразований на ранних стадиях.

В лечении больных раком предстательной железы понятия мутации и PARP-ингибиторы являются опцией современного метода. Каждый онколог, заинтересованный в сфере химиотерапии, при консультировании пациентов обратит внимание на эти аспекты, зная, что таким образом сможет в большей степени повлиять на исходы болезни. В лечении пациента Олапариб показал себя как препарат с безопасным профилем токсичности.

Финансирование

Исследование не имело спонсорской поддержки Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов Литература

1. Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. Cancer Statistics, 2017 // CA Cancer J. Clin. — 2017. — 67. — P. 7-30. [PubMed] [Google Scholar]

2. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int. J. Cancer. — 2015. — 136. — P. E359-E386. [PubMed] [Google Scholar]

3. Arnold M., Karim-Kos H.E., Coebergh J.W., et al. Recent trends in incidence of five common cancers in 26 European countries since 1988: analysis of the european cancer observatory // Eur. J. Cancer. — 2015. — 51. — P. 1164-1187. [PubMed] [Google Scholar]

4. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахазадовой. —М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2020. — 239 с.

5. Benafif S., Kote-Jarai Z., Eeles R.A. PRACTICAL Consortium. A review of prostate cancer genome-wide association studies (GWAS) // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. — 2018. — 27. — P. 845-857. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

6. Schumacher F.R., Al Olama A.A., Berndt S.I., et al. Australian Prostate Cancer BioResource (APCB); IMPACT Study; Canary PASS Investigators; Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium (BPC3); PRACTICAL (Prostate Cancer Association Group to Investigate Cancer-Associated Alterations in the Genome) Consortium; Cancer of the Prostate in Sweden (CAPS); Prostate Cancer Genome-wide Association Study of Uncommon Susceptibility Loci (PEGASUS); Genetic Associations and Mechanisms in Oncology (GAME-ON)/Elucidating Loci Involved in Prostate Cancer Susceptibility (ELLIPSE) Consortium. Association analyses of more than 140,000 men identify 63 new prostate cancer susceptibility loci // Nat. Genet. — 2018. — 50. — P. 928-936. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Cancer Genome Atlas Research Network. The molecular taxonomy of primary prostate cancer // Cell. — 2015. — 163. — P. 1011-1025. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

8. Kumar A., Coleman I., Morrissey C., et al. Substantial interindividual and limited intraindividual genomic diversity among tumors from men with metastatic prostate cancer // Nat Med. — 2016. — 22. — P. 369-378. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

9. Sultanbaev A., Menshikov K., Izmailov A., et al. Local features of penetrant mutations incidence in patients with prostate cancer in Republic of Bashkortostan // European Urology Open Science. — 2021. — Vol. 33, Suppl. 3. — P. S263. https://doi.org/10.1016/S2666-1683(21)03123-2

10. Sultanbaev A., Izmailov A., Menshikov K., et al. Screening for prostate cancer in a healthy population with hereditary syndrome // European Urology Open Science. — 2021. — Vol. 33, Suppl. 2. — P. S157. https://doi.org/10.1016/S2666-1683(21)02733-6

11. Rong Na, S Lilly Zheng, Misop Han, et al. Germline Mutations in ATM and BRCA1/2 Distinguish Risk for Lethal and Indolent Prostate Cancer and are Associated with Early Age at Death. // Eur. Urol. — 2017 May. — 71 (5). — P. 740-747. doi: 10.1016/j.eururo.2016.11.033. Epub 2016 Dec 15.

12. Farmer H., Cabe N., Lord C.J. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy // Nature. — 2005. — 434. — 7035. — P. 917-921. DOI: 10.1038/nature 03445.

13. Robson M., Seock-Ah Im, Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation // N. Engl. J. Med. — 2017. — 377. — P. 523-533. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450.

14. Turk A.A., Wisinski K.B. PARP inhibitors in breast cancer: Bringing synthetic lethality to the bedside // Cancer. — 2018 Jun 15. — 124 (12). — P. 2498-2506. doi: 10.1002/cncr.31307. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29660759; PMCID: PMC5990439.

15. Султанбаев А.В., Меньшиков К.В., Султанбаева Н.И., Мусин Ш.И. Организация скрининга рака предстательной железы у носителей герминативных мутаций в генах BRCA 1/2 // Онкоурология. Материалы XV международного конгресса российского общества онкоурологов.--С. 52-53.