CC BY
22
© А.В. Пушкарев, В.А. Пушкарев, М.Г. Галеев, А.А. Измайлов, Н.И. Султанбаева, Ш.И. Мусин, А.Ф. Насретдинов, К.В. Меньшиков, А.В. Султанбаев, 2021
УДК [618.19-006.6:618.11-006.6]-033.2-07:575.224.2
ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЙ МЕТАХРОННЫЙ РАК, АССОЦИИРОВАННЫЙ С МУТАЦИЕЙ В ГЕНЕ BRCA-1 (СЛУЧАЙ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ)
А.В. Пушкарев1, В.А. Пушкарев1,2, М.Г. Галеев1, А.А. Измайлов1,2, Н.И. Султанбаева1, Ш.И. Мусин1, А.Ф. Насретдинов1, К.В. Меньшиков1,2, А.В. Султанбаев1
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, г. Уфа 2ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, г. Уфа
PRIMARY-MULTIPLE METACHRONIC CANCER ASSOCIATED WITH MUTATION IN THE BRCA-1 GENE (CASE IN CLINICAL PRACTICE)
A.V. Pushkarev1, V.A. Pushkarev12, M.G. Galeev1, A.A. Izmailov12, N.I. Sultanbaeva1, Sh.I. Musin1, A.F. Nasretdinov1, K.V. Menshikov1,2, A.V. Sultanbaev1
1Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa 2Bashkir State Medical University, Ufa
Пушкарев Алексей Васильевич — врач-онколог ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РБ, ORCID ID: 0000-0002-0931-997Х
450054, г. Уфа, пр. Октября, д. 73/1, e-mail: lesha-pushkaryov@mail.ru
Pushkarev Aleksey V. — oncologist of the Republican Clinical Oncology Dispensary, ORCID ID: 0000-0002-0931-997Х 73/1 Oktyabrya Ave., Ufa, 450054, Russian Federation, e-mail: lesha-pushkaryov@mail.ru
Реферат. Наследственные формы злокачественных опухолей, ассоциированных с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, представляют особый интерес в онкологической практике, как со стороны особенностей лечения уже развившегося рака, так и в плане профилактических мероприятий, способных предотвратить нежелательные исходы болезни. Важным является понимание особенностей и механизмов опухолевой прогрессии, полученное, в том числе, из клинического опыта ведения пациентов с наследственными онкозаболеваниями.
Основной задачей публикации стал разбор клинического случая лечения наследственного первично-множественного BRCA 1 ассоциированного рака молочной железы и рака яичников у пациентки Республиканского клинического онкологического диспансера (РКОД), анализ ведения и тактики лечения на основе данных медицинских карт амбулаторного и стационарного лечения.
Результаты. Носители мутаций генов BRCA 1 и BRCA 2 — это сложная группа пациентов, требующая особого подхода в лечении и оценке рисков прогрессирования болезни в течение всей жизни. Исследования мутаций в генах BRCA 1 и BRCA 2 дают возможность применять PARP ингибиторы, показавшие эффективность в лечении пациентов с наследственными формами злокачественных заболеваний. Сложность может представлять также дифференциальный диагноз манифестирующих патологий, при котором важно не допустить ошибку при формировании общей тактики лечения: паллиативной или радикальной.
Ключевые слова: первично-множественное злокачественное новообразование, рак молочной железы, рак яичников, наследственный рак, BRCA1, BRCA2, мутации, PARP ингибиторы.
Abstract. Hereditary forms of malignant tumors associated with mutations in the genes BRCA1 and BRCA2 are of particular interest in oncological practice, both in terms of the treatment of already developed cancer and in terms of preventive measures that can pre-vent undesirable outcomes of the disease. It is important to understand the features and mechanisms of tumor progression which are obtained also from the clinical experience of managing patients with hereditary oncological diseases. The main objective of the publication was to analyze a clinical case of treatment of hereditary primary multiple BRCA1 associated breast and ovarian cancer in a patient of the Republican Clinical Oncology Dispensary (RCOD), to analyze the management and tactics of treatment based on data from medical records of outpatient and inpatient treatment.
Results. Carriers of BRCA1 and BRCA2 gene mutations are a complex group of patients that requires a special approach in treatment and assessment of the risks of disease progression throughout life. Studies of mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes make it possible to use PARP inhibitors, which have been shown to be effective in the treatment of patients with hereditary forms of malignant diseases. Difficulty may also lie in the differential diagnosis of manifesting pathologies, in which it is important not to make a mistake in the formation of the general treatment tactics: palliative or radical.
Key words: primary-multiple malignancy, breast cancer, ovarian cancer, hereditary cancer, BRCA1, BRCA2, mutations, PARP inhibitors.
Введение
В настоящее время в мире наблюдается увеличение количества больных как с впервые установленными злокачественными новообразованиями (ЗНО), так и с первично-множественными злокачественными новообразованиями (ПМ ЗНО).
Так, на конец 2019 года в Российской Федерации число больных с ПМ ЗНО насчитывало 221 957 человек, что составляло 5,7% от общего количества пациентов, находящихся на диспансерном учете по поводу ЗНО (в 2018 году эта цифра составляла 5,4%; в 2017 году — 5,3%; в 2016 году — 4,7%) [1]. Данные заболевания являются ведущей причиной смерти и инвалидизации населения, ведут к значительной утрате трудоспособности части общества. Поэтому изучение этиологии и патогенеза развития первично-множественного рака является актуальным, имеет большое практическое значение и в клинической онкологии, и в профилактической медицине [1, 2].
Согласно статистическим данным наиболее часто из ПМ ЗНО встречаются рак молочной железы (РМЖ) в сочетании со ЗНО других органов (яичники, вторая молочная железа, эндометрий, толстая кишка, желудок) [2-5].
Развитие ЗНО, в том числе РМЖ и рака яичников (РЯ), обусловлено гетерогенной природой их развития. Важную роль в патогенезе этих заболеваний играют как соматические мутации, так и герминальные мутации у пробандов. В последние годы в практической онкологии при РМЖ и РЯ большое внимание уделяется наследственным синдромам [5], которые часто являются причиной развития ПМ ЗНО.
РМЖ в 5-10% случаев имеет наследственные факторы возникновения заболевания, из которых до 20-50% случаев развитие этой опухоли обусловлено наличием мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 [5-7]. Существенным является то, что у больных раком одной молочной железы при
наличии BRCA-мутации имеется высокий риск развития заболевания второй молочной железы [2, 5, 8], а также РЯ [2, 5, 9].
Носительницы мутаций BRCA1 и BRCA2 имеют пожизненный риск развития РМЖ от 50 до 85%, и РЯ от 15 до 65% [2, 5, 8-10].
Таким образом, ПМ ЗНО представляют сложную и многогранную проблему в онкологии. Одной из важных проблем при генерализованных формах этих заболеваний является сложность подбора системной лекарственной терапии, которой необходимо воздействовать на гистологические типы опухолевой ткани. При метастатических ПМ ЗНО при применении противоопухолевой лекарственной терапии возможно развитие резистентности опухоли, что приводит к прогрессированию болезни.
В случаях появления метастатических очагов, когда использованы имеющиеся методы лекарственной терапии, необходима биопсия опухолевой ткани для морфологической верификации опухоли. Исследования мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 позволили разработать PARP ингибиторы, показавшие эффективность в лечении пациентов с наследственными формами ЗНО, ассоциированными с данными мутациями [11-13].
На представленном нами клиническом случае показаны сложности диагностики и лечения больной с наследственной формой ПМ ЗНО РМЖ и РЯ.
Пациентка Ж., 65 лет, заболела в августе 1998 года, когда в возрасте 43 лет самостоятельно обнаружила у себя опухолевое образование в правой молочной железе. Через месяц обратилась в РКОД города Уфы, где в результате обследования — пункции патологического очага, получен цитологический ответ — цистаденокар-цинома. Был выставлен клинический диагноз: рак правой молочной железы ст. НА (Т2N0M0) гр. II. 30.09.1998 года произведена операция — радикальная мастэктомия по Маддену справа
(гистологическое заключение: медуллярный рак; в лимфоузлах — гиперпластический процесс). В дальнейшем находилась под наблюдением онколога по месту жительства в течение 15 лет.
В возрасте 58 лет повторно обратилась в РКОД с жалобами на одышку и слабость. На обзорной рентгенограмме от 30.10.2013 года — картина правостороннего плеврита. При развитии плеврита у больных РМЖ следует учитывать, что они возникают почти у 30% пациенток и имеют вторичный характер [14]. Для выбора схемы противоопухолевой лекарственной терапии необходима морфологическая верификация, что возможно при цитологическом исследовании плевральной жидкости [2]. Однако имеются определенные сложности цитологического распознавания выпота в серозные полости и вероятность ошибочных заключений [15].
Диагностическая эффективность цитологического исследования плеврального экссудата составляет от 15 до 50% и, ввиду отсутствия специфичности морфологии метастаза выявить органную принадлежность не представляется возможным [15, 16].
В представленном случае, с целью морфологической верификации процесса 06.11.2013 года выполнена плевральная пункция справа, было эвакуировано 2000 мл жидкости соломенно-желтого цвета. Цитологическое заключение — элементы хронического воспаления, выраженная пролиферация мезотелия. Проведено иммуно-гистохимическое исследование (ИГХ) послеоперационных микропрепаратов от 30.09.1998 года. Заключение — базальноподобный молекуляр-но-биологический подтип (РЭ, РП, Нег2 — отрицательные, №67 — 8%).
07.11.2013 года выполнено УЗИ ОМТ, на котором было выявлено объемное образование яичника размерами 4х5 см, не исключающее его первичное или метастатическое поражение.
Для пациенток, имеющих в анамнезе РМЖ, нельзя однозначно утверждать, что источником метастазирования в легкие или яичники является первичная опухоль. Тем не менее, для РМЖ и РЯ характерны особенности развития вторичных опухолей и относительно частая локализация в довольно ограниченном количестве тканей и органов [17]. Известно, что для РЯ наиболее характерно изолированное поражение плевры и кар-
тина плеврита, а для РМЖ диссеминированное поражение легочной ткани с очаговыми образованиями различных размеров с четкими контурами, располагающимися в легочной ткани [18]. Согласно данным разных авторов, метастатическое поражение легких при РМЖ составляет от 15 до 29,4% [19-23], а при РЯ — в 52% случаев наблюдается изолированное поражение плевры с развитием плеврита [24, 25]. Поэтому, несмотря на то, что спустя годы циркулирующие опухолевые клетки РМЖ могли дать картину метастатического поражения легких, манифестацию первичного РЯ однозначно исключить нельзя.
Необходимо отметить, что у пациентки Ж. через 15 лет после мастэктомии развились клинические и диагностические признаки, которые не исключали метастазирование РМЖ в яичники и легкие. Метастазы РМЖ в яичники по клиническим признакам соответствуют РЯ, что вызывает сложности дифференциальной диагностики [26-28]. Согласно данным разных авторов, в структуре РЯ метастатические опухоли составляют от 14,7 до 21,1% [17-19], причем РМЖ чаще других злокачественных новообразований мета-стазирует в яичники — до 20% [29-31].
Значение онкомаркеров в сыворотке крови от 06.11.2013 года составляли: СА-125 — 612 Ед/мл; СА-15.3 — 12 нг/мл. Учитывая наличие плеврита, а также давность развития РМЖ, первая линия противоопухолевой лекарственной терапии была выбрана с учетом чувствительности как РМЖ, так и РЯ. Со 02.12.2013 года по 14.04.2014 года проведено 6 курсов противоопухолевой лекарственной терапии по схеме ТР (Па-клитаксел 175 мг/м2 + Карбоплатин Аис 6, 1 раз в 21 день).
По данным КТ ОМТ от 24.04.2014 года — картина образования малого таза, исходящее из яичников. Онкомаркер СА 125 — 310.0 Ед/мл от 05.03.2014 года.
13.05.2014 года после предоперационной подготовки пациентке была выполнена операция — субтотальная гистерэктомия, резекция большого сальника, дренирование брюшной полости (гистологическое заключение — низ-кодифференцированная аденокарцинома яичников. Оценка степени лечебного патоморфоза опухоли не произведена). На основании проведенного лечения и обследований выставлен ди-
?
я. I р ?
V V
v*;
Рис. 1. ПЭТ КТ от 04.10.2016 года. Объемное образование левой молочной железы, метаболически активные лимфатические узлы в подмышечной области слева, в малом тазу рецидивная опухоль Fig. 1. PET CT from 04.10.2016. Volumetric formation of the left mammary gland, metabolically active lymph nodes in the axillary region on the left, recurrent tumor in the small pelvis
агноз: первично-множественный метахронный рак правой молочной железы ст. 11А (T2N0M0) гр. III, рак яичников ст. III (T3N0M0) гр. II.
С 05.06.2014 года по 24.07.2014 года проведено 3 курса адъювантной полихимиотерапии по схеме ТР (Паклитаксел 175 мг/м2 + Карбоплатин AUC 6, 1 раз в 21 день). Получен полный ответ после проведенной терапии.
В январе 2015 года выявлен рецидив заболевания. По данным МРТ ОМТ от 25.01.15 года диагностирована рецидивная опухоль яичника размерами 4,5x3,8 см. Уровень онкомаркера СА-125 от 22.01.15 года соответствовал 134.5 Ед/мл. Таким образом, на основании данных обследований у пациентки через 6 месяцев зарегистрирован первый платиночувствительный рецидив
РЯ. С 03.02.2015 года по 22.05.2015 год было проведено 6 курсов противорецидивной противоопухолевой лекарственной терапии по схеме ТР (паклитаксел 175 мг/м2 + карбоплатин Аис 6, 1 раз в 21 день).
По данным УЗИ ОМТ от 13.05.2015 года эхо-графически отмечалась положительная динамика — объемное образование в малом тазу не определялось; по данным МРТ ОМТ от 29.05.15 года отмечена полная резорбция опухолевой ткани. Таким образом, получен полный положительный ответ.
Согласно данным УЗИ ОМТ и ОБП от
25.11.2015 года эхографически выявлено объемное образование в малом тазу с инвазией в заднюю стенку влагалища, диффузные изменения в печени, жировой гепатоз. Уровень онкомаркера СА-125 от 25.11.2015 года равнялся 206,8 Ед/мл. По данным МРТ ОМТ от 01.12.2015 года диагностировано образование кистозно-солидной структуры позади культи шейки матки диаметром 43 мм. У пациентки зарегистрирован второй пла-тиночувствительный рецидив РЯ.
С 02.12.2015 года по 16.03.2016 года было проведено 6 курсов противоопухолевой лекарственной терапии по схеме ТР (Паклитаксел 175 мг/м2 + Карбоплатин Аис 6 + бевацизумаб 15 мг/кг, 1 раз в 21 день). По данным МРТ ОМТ от 27.06.2016 года отмечалось незначительное уменьшение размеров опухоли позади культи влагалища до 38 мм.
При МРТ ОМТ от 28.08.2016 года зарегистрировано уменьшение размеров образования в малом тазу до 28х30 мм. Таким образом, на данном этапе был получен частичный ответ опухоли на проведенную терапию.
При контрольном ПЭТ КТ обследовании от
04.10.2016 года выявлено объемное образование левой молочной железы размерами до 2 см, метаболически активные очаги в подмышечной области слева (|^б в лимфоузлы), рецидив в малом тазу (рис. 1).
В октябре 2016 года консультирована маммологом, пациентке выполнена трепанобиопсия. По данным гистологии констатирована адено-карцинома левой молочной железы, ИГХ исследование опухоли от 31.10.2016 года — базально-подобный молекулярно-биологический подтип (РЭ, РП, Нег2 — отрицательные, Ю67 — 30%).
В дальнейшем пациентка проходила лечение с диагнозом: ПММ рак левой молочной железы ст. IV (T2N1M1); рак правой молочной железы ст. IIA (T2N0M0); рак яичников ст. III (T3N0M0).
С учетом клинического течения заболевания пациентке 23.05.2017 года проведено обследование на наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 методом полимеразной цепной реации (ПЦР). Выявлено наличие герминальной мутации c.5382 insC в гене BRCA1 (геномные координаты: chr17:41209079 T>TG). Генеалогические исследования не проведены в связи с отсутствием контактов пациентки с кровными родственниками.
В период с 08.11.2016 года по 14.06.2017 года проведено 11 курсов ПХТ по схеме: гемцитабин 1000 мг/м2 +карбоплатин AUC5.
По ПЭТ КТ обследованию от 27.06.2017 года отмечена умеренно положительная динамика: снижение метаболической активности очагов в левой молочной железе, подмышечных лимфоузлах, малом тазу (рис. 2). Констатирован частичный ответ.
Далее c 25.06.2017 года по март 2019 года пациентке назначена терапия олапарибом. Терапия назначена в соответствии с клиническими рекомендациями RUSSCO с учетом:
1) серозной карциномы высокой степени злокачественности;
2) патогенной мутации c.5382 insC в гене BRCA1;
3) объективного эффекта в результате последней платиносодержащей ХТ, назначенной по поводу платиночувствительного рецидива.
На фоне терапии олапарибом у пациентки клинически значимые побочные явления не отмечены.
По данным ПЭТ КТ в динамике от 20.10.2018 года отмечена стабилизация заболевания.
В последующем, на фоне лечения олапари-бом в течение 20 месяцев, в марте 2019 года у пациентки появились жалобы на слабость, распадающуюся опухоль в области левой груди, отмечался болевой синдром. В связи с прогрессией заболевания терапия олапарибом отменена. С марта по май 2019 года больная находилась на симптоматической и поддерживающей терапии с функциональным статусом ECOG — 3 балла. В мае 2019 года пациентка скончалась.
Рис. 2. ПЭТ КТ от 27.06.2017 года. Снижение метаболической активности очагов в левой молочной железе, подмышечных лимфоузлах, рецидивной опухоли в малом тазу Fig. 2. PET CT from 27.06.2017. Decreased metabolic activity of foci in the left mammary gland, axillary lymph nodes, recurrent tumors in the small pelvis
Таким образом, на момент постановки диагноза рака правой молочной железы возраст пациентки составил 43 года, РЯ был установлен в возрасте 58 лет, рак левой молочной железы диагностирован в возрасте 61 год. Согласно данным литературы, при мутациях в гене BRCA1 кумулятивный риск развития РМЖ к возрасту 70 лет составляет 55%, РЯ — 39%. При этом средний риск манифестации РМЖ с 40 до 50 лет составляет 20%, с 60 до 70 лет — 19%, а средний риск манифестации РЯ в возрасте c 50 до 60 лет составляет 15% [32].
Эти показатели доказывают необходимость расширить применения профилактических ме-
роприятий в виде двусторонних мастэктомий и овариэктомий, тем самым снизить риск развития ассоциированных с мутациями в генах ВРСА1 и ВРСА2 злокачественных опухолей в течение жизни пациента [33, 34].
Заключение
Носители мутаций в генах ВРСА1 и ВРСА2 — это сложная группа пациентов, требующих особого подхода к лечению и оценке рисков про-грессирования болезни в течение всей жизни. Сложность представляет также дифференциальный диагноз манифестирующих патологий, при котором важно не допустить ошибку при формировании общей тактики лечения: паллиативной или радикальной.
Одним из необходимых этапов при обследовании пациентов со злокачественными новообразованиями является медико-генетическое консультирование. Данный этап позволяет выявить признаки наследственной формы заболевания. Выявление ВРСА-ассоциированного РМЖ и РЯ позволяет персонифицировать подход к лечению. Применение РАРР ингибиторов улучшает результаты как безрецидивной, так и общей выживаемости у этой группы пациенток.
Скрининговые мероприятия, направленные на поиск носителей данных мутаций у родственников пациентки, в частности ее детей, в свою очередь могут улучшить выявляемость таких злокачественных новообразований, как РМЖ, РЯ на ранних стадиях.
Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература
1. Каприн А.Д., Старинский В.В, Шахазадовой А.О.
Состояние онкологической помощи населению
России в 2019 году. — МНИОИ им. П.А. Герцена,
2020. — 239 с.
2. Сакаева Д.Д., Султанбаев А.В., Попова Е.В., Сул-
танбаева Н.И. Первично-множественный рак мо-
лочной железы и рак яичников: диагностика и лечение // Эффективн. фармакотерап. — 2019. — 15 (3). — С. 10-17.
3. Morris C.R., Perkins C.I., Wright W.W., et al. Impact of inclusion of subsequent primary cancer on estimates of rise of developing cancer // J. Natl. Cancer. — 1996. — 88. — P. 452-456.
4. Van Leewen F.E., Rookus M.A., Benraadt J. et al. Risk Factor forcontralateral brest cancer. Dir. On-going Cancer epidemiology. — 1992 IARC, DKFZ. — P. 241-242. — Lyon, 1992.
5. Пушкарев А.В., Султанбаева Н.И., Пушкарев В.А., и др. Спектр и частота мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2 и RAD50 у пациенток с раком молочной железы в Республике Башкортостан // Казанский медицинский журнал. — 2020. — Т. 101, №5. — С. 691-697.
6. Бочкова Н.П., Гинтер Е.К., Пузырева Е.П. Наследственные болезни. Национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. — 936 с.
7. Онкология / под ред. Д. Касчиато. — М.: Практика, 2008. — 1039 с.
8. Сытенкова К.В. и др. Аллельные варианты в генах BRCA1, BRCA2, TP53, ассоциированные с развитием рака молочной железы // Современная онкология. — 2011. — №3. — С. 22-26.
9. Акуленко Л.В. О наследственном раке молочной железы, яичников и эндометрия (клиническая лекция) // Проблемы репродукции. — 2004. — №6. — С. 20-27.
10. Новикова Е.И., Снигирева Г.П., Телышева Г.Н. и др. Молекулярно-генетическая диагностика наследственного рака молочной железы и рака яичников. В кн.: Опухолевые маркеры: молекулярно-генети-ческие и клинические аспекты. — Новосибирск: Новосибирский нац. исслед. гос. ун-т, 2019. — С. 39-41.
11. Farmer H., Cabe N., Lord C.J. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy // Nature. — 2005. — 434. — 7035. — P. 917-921. DOI: 10.1038/nature 03445.
12. Robson M., Seock-Ah Im., Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation // N. Engl. J. Med. — 2017. — 377. — P. 523-533. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450.
13. Turk A.A., Wisinski K.B. PARP inhibitors in breast cancer: Bringing synthetic lethality to the bedside // Cancer. — 2018 Jun 15. — 124 (12). — P. 2498-2506. doi: 10.1002/cncr.31307. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29660759; PMCID: PMC5990439.
14. Волобуев А.В. Видеоторакоскопия в диагностике опухолевых заболеваний легких и плевры: авто-реф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2006. — 24 с.
15. Григорук О.Г., Лазарев А.Ф., Богатырев В.Н. Дифференциальная цитологическая диагностика плевритов: монография. — Барнаул: Алтай. филиал ФГБУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, 2012. — 258 с.
16. Переводчикова Н.И., Алексеева Т.Р. Опухолевые плевриты: диагностика и выбор терапевтической тактики // Международ. мед. журн. — 2003. — №4. — С. 88-93.
17. Fidler I.J., Yano S., Zhang R.D., Fujimaki T., and Bucana C.D. // Lancet Oncol. — 2002. — 3. — P. 53-57.
18. Друзина И.Г. Метастатические опухоли легких // Главный врач юга России. — 2016. — №3 (50). — С. 52-54.
19. Атанасян Л.А., Рыбакова Н.И., Поддубный Б.К. Метастатические опухоли легких. — М.: Медицина, 1997. — С. 57-61.
20. Запиров Г.М. Лучевая диагностика и лечение слитарных метастазов в легкие. — М.: Медицина, 2001. — С. 21-25.
21. Gale K.E., Anderson J.W. Hormonal treatment for metastatic breast cancer // Cancer. — 2006. — Vol. 16. — P. 12-13.
22. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения. Вопросы лечения, прогнозирования и реабилитация больных с метастатическими опухолями. — Ташкент: Медицина, 1985. — 351 с.
23. Ахмедов Б.П. Метастатические опухоли. — М.: Медицина, 1984. — 188 с.
24. Berek J.S., Bertelsen K., du Bois A. et al. Advanced epithelial ovarian cancer: 1998 consensus statements // Ann. Oncol. — 1999. — Vol. 10, №1. — P. 87-92.
25. Мелько А.И. Прогностическое значение локализации отдаленных метастазов при раке яичников IV стадии // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. — 2006. — Т. 17, №1. — С. 26-28.
26. Антошечкина Е.Т. Особенности клиники и факторы прогноза при злокачественных опухолях яичников у женщинмолодого возраста. В кн.: Диагностика и лечебная тактика при ранних
формах злокачественных опухолей яичников. — М., 1984. — С. 121-124.
27. Alvarado-Cabrero I., Rodrnguez-Gymez A., Castelan-Pedraza J., Valencia-Cedillo R. Metastatic ovarian tumors: a clinicopatholog ic study of 150 cases // Anal Quant Cytopathol Histpathol. — 2013 Oct. — 35 (5). — P. 241-8. DOI: 10.1109/chicc.2006.4347343. PMID: 24282903.
28. Yada-Hashimoto N., Yamamoto T., Kamiura S. et al. Metastatic ovarian tumors: a review of 64 cases // Gynecol Oncol. — 2013. — 89 (2). — P. 314-7. DOI: 10.1016/s0090-8258(03)00075-1.PMID: 12713997.
29. Sokalska A., Timmerman D., Testa A.C. et al. Diagnostic accuracy of transvaginalultrasound examination for assigninga specific diagnosis to adnexal masses // Ultrasound Obstet Gynecol. — 2009 Oct. — 34 (4). — P. 462-70. DOI: 10.1002/uog. 6444. PMID: 19685552.
30. Sung-Jong Lee, Jeong-Hoon Bae, A-Won Lee et al. Clinical Characteristics of Metastatic Tumors to the Ovaries // J. Korean Med Sci. — 2009. — Feb. 24 (1). — P. 114-119. DOI: 10.3346/jkms. 2009.24.1.114. PMID: 19270823.
31. Kondi-Pafiti A., Kairi-Vasilatou E., Iavazzo C. et al. Metastatic neoplasms of the ovaries: a clinicopathological study of 97 cases // Arch Gynecol Obstet. — 2011. — 284 (5). — P. 1283-8. DOI: 10.1007/ s00404-011-1847-4. PMID: 21311903.
32. Chen S., Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance // Journal of Clinical Oncology. — 2007. — Vol. 25. — P. 1329-33. doi:10.1200/JGD.2006.09.1066.
33. Jakub J.W., Peled A.W., Gray R.J., et al. Oncologic Safety of Prophylactic Nipple-Sparing Mastectomy in a Population With BRCA Mutations: A Multi-institutional Study // JAMA surgery. — 2018. — 153 (2). — P. 123-129. https://doi.org/10.1001/ jamasurg.2017.3422.
34. Ludwig K.K., Neuner J., Butler A., Geurts J.L. & Kong A.L. Risk reduction and survival benefit of prophylactic surgery in BRCA mutation carriers, a systematic review // American journal of surgery. — 2016. — 212 (4). — P. 660-669. https://doi.org/10.1016/j. amjsurg.2016.06.010
