CC BY
186
© В.А.Добронравов, О.В.Царькова, 2004 УДК 611.61:546.41.015.23
В.А. Добронравов, О.В. Царъкова
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В НЕФРОПРОТЕКЦИИ
V.A. Dobronravov, O.V. Tsarkova
CALCIUM CHANNEL BLOCKERS IN NEPHROLOGY
Кафедра пропедевтики внутренних болезней, научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.акад. И.П.Павлова, Россия
Ключевые слова: блокаторы кальциевых каналов, хроническая болезнь почек, нефропротекция. Key words: calcium channel blockers, chronic kidney disease, nephroprotection.
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) применяются в клинической практике в течение почти трех последних декад. Основами для применения БКК является важная роль внутриклеточного содержания Са2+ и Са2+_ каналов в контроле сосудистого тонуса, работе почек и ряде клеточных функций. Основой для рационального использования БКК в нефрологической практике являются накопленные к настоящему времени данные о физиологии клеточных механизмов транспорта Са2+, биологических эффектах, опосредованных Са2+-каналами и механизмов действия этой группы препаратов.
Внутриклеточный Са2+, Са2+- каналы и типы БКК
Внеклеточная концентрация Са2+ превышает внутриклеточную более чем в 12000 раз (1.25 ммоль У8 100 нмоль) из-за низкой проницаемости плазматической мембраны для Са2+ и наличия активных механизмов выделения Са2+ из клетки, таких как Са2+_АТФаза [1]. Эти структуры локализованы и на мембране клетки и в эндоплаз-матическом ретикулуме, откуда Са2+ поступает в цитоплазму [2]. Дальнейшее накопление Са2+ может происходить в митохондриях, захват которыми иона Са2+ происходит при его высокой внутриклеточной концентрации [1]. Управление потоками Са2+, таким образом, является решающим моментом в регуляции внутриклеточной концентрации Са2+, так как любое внезапное увеличение проницаемости плазматических мембран или мембран органелл может привести к резкому увеличению содержания цитоплазматического Са2+. Подобные ситуации могут произойти под действием ряда физиологических условий с изменениями внутрикле-
точного Са2+, как сигнального механизма [1]. Значительное количество Са2+-связывающих белков модифицируют свои функции через изменения внутриклеточной концентрации Са2+, активирующей или инактивирующей такие процессы, как соединение контрактильных протеинов, ионный транспорт, синтез белка, процессы секреции, синтез ДНК и апоптоз. Критическое повышение внутриклеточного Са2+ пожет приводить к повреждению клетки и ее гибели вследствие чрезмерной ее активации при недостаточном энергетическом обеспечении [3].
В настоящее время известно более трех десятков биологически активных веществ, которые могут опосредовать изменение внутриклеточной концентрации Са2+. Так, к повышению внутриклеточного Са2+ в гладкомышечных клетках приводят биогенные амины (катехоламины, гистамин, серотонин), пептидные гормоны (вазопрессин, ан-гиотензин II (АТ11)), простагландин Б2а, тромбоци-тарный фактор роста, тромбин, АТФ, АДФ и некоторые другие. Существует также большое число агонистов, препятствующих росту уровня внутриклеточного Са2+. К их числу относятся простагландин Ер простациклин, подавляющие повышение концентрации Са2+ в тромбоцитах, предсердный натрийуретический гормон, снижающий концентрацию Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов, дофамин, ингибирующий вход Са2+ в нервные клетки через потенциал-управля-емые каналы и другие агонисты. В некоторых случаях агонисты не вызывают увеличения внутриклеточной концентрации Са2+, но обладают способностью увеличивать чувствительность клеток к индукторам повышения внутриклеточной концентрации Са2+.
Диффузия ионов внутрь клетки происходит через каналы. Ионные каналы представляют собой макромолекулярные белки, которые рассекают фосфолипидный бислой клеточной мембраны. Са2+-каналы имеют некоторые особенности. Ток Са2+ в каналах, расположенных в миокарде, протекает намного медленнее, чем натриевый ток, поэтому они называются каналами медленного входящего тока; их порог активации начинается при потенциале мембраны около -50 мВ, тогда как натриевых около -70 мВ. Каждый канал пропускает около 30 000 ионов Са2+ в секунду, пик Са2+-тока наступает в течение 2-3 мс; константа времени инактивации равна 5-80 мс.
Са2+-каналы разделяются на четыре основных типа: L, T, N и Р. Два первых локализуются в основном в сердце и сосудах, два последних - в нервной системе, где выполняют важную роль в высвобождении нейромедиаторов [4]. L-тип канала (long-lasting) характеризуется медленной кинетикой, активируется при повышенной разности потенциалов и длительно сохраняется в этом состоянии. Именно этот тип Са2+-каналов регулирует вход Са2+ в гладкомышечные волокна, влияя на процесс их сокращения, инактивируется БКК, а активируется катехоламинами. L-тип Са2+-каналов, весьма распространенный в пределах сосудистой системы, был изолирован и клонирован [5]. Этот канал включает 5 субъединиц, обозначаемых как a1 a2 р y 8. al-субъединица является ответственной за открытие канала и его вольтаж-зависимость. Она имеет рецепторы связывания БКК. Данные рецепторы, имеющие разную локализацию в пределах канала, связывают препараты, которые относятся к различным типам БКК. Возможно, этим определяются некоторые особенности биологических эффектов БКК. Так, например, дилти-азем ингибирует митохондриальный №-Са2+обмен, что является уникальным свойством среди БКК [6]. Са2+-каналы имеют неравномерное распределение и различное связывание в пределах сердечно-сосудистой и нервной систем [7-9]. Более того, плотность мест связывания БКК с Са2+-каналом является непостоянной величиной. Так, показано, что плотность мест связывания БКК в сердце увеличивается с возрастом, при артериальной гипер-тензии, денервации, отравлении свинцом, гипертиреоидизме, употреблении алкоголя. К уменьшению плотности мест связывания приводит ишемия, гипотиреоз, прием резерпина, длительное лечение БКК (возможно, в связи с развитием толерантности). Теоретически с этими обстоятельствами, по крайней мере отчасти, может быть связана различная выраженность биологических
эффектов БКК в разных экспериментальных моделях и клинических ситуациях.
Са2+-каналам Т-типа свойственна более быстрая кинетика, возбуждение при небольшой разности потенциалов и быстрая дезактивация. Он и не блокируются органическими и большинством неорганических БКК, но блокируются никелем и тет-раметином. Са2+-каналы Т-типа широко распространены в узловых и эмбриональных кар-диомиоцитах, имеют место в СА и АВ узлах, клетках Пуркинье, но в отличие от Ь-типа их нет в нормальных вентрикулоцитах взрослых и они не играют значительной роли в регуляции сократимости миоцитов. В гладких мышцах сосудов Са2+ каналы Т-типа влияют на фармако-механические процессы и гладкомышечное сокращение, и таким образом поддерживают сосудистый тонус. Каналы Т-типа обнаруживаются в быстро пролифери-рующих и гипертрофированных клетках, что делает возможным их участие в клеточном росте и пролиферации, а их блокада может предотвратить чрезмерную пролиферацию ткани в условиях повреждения [10,11].
Выделяют неорганические и органические БКК. К неорганическим относятся ионы кобальта, никеля, лантана и марганца - из-за их токсичности используются только в лабораторных исследованиях. Они вызывают «физическую закупорку» Са2+-ка-налов, тогда как органические БКК, применяемые в клинической практике, изменяют только их функциональные свойства.
В современной клинической практике используют БКК Ь-типа. К ним относятся производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил, анипа-мил, девапамил и др.); производные дигидропири-дина (нифедипин, амлодипин, исрадипин, фелодипин, нисолдипин, нитрендипин, никардипин и др.); производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем и др.); производные флунаризина (циннаризин). Представителем БКК Т-типа является мибефра-дил. В терапевтических дозах он действует преимущественно на каналы Т-типа и только в более высоких дозах в одинаковой мере инактивирует каналы Т- и Ь-типа [12]. После экспериментальных исследований на этот препарат возлагали большие надежды, однако в настоящее время клиническое применение мибефрадила приостановлено из-за серьезных побочных эффектов, связанных с взаимодействием с другими лекарствами [13,14,15]. Существуют и относительно недавно разработанные БКК, обладающие приблизительно одинаковыми эффектами в отношении каналов Т- и Ь-типа - нивалдипин, аранидипин и эфониди-пин. Судя по предварительным эксперименталь-
ным данным, эти препараты могут быть более выгодны при использовании в целях нефропротекции, чем БКК Ь-типа. Сведений об использовании в клинической практике этих препаратов пока не представлено [16-18].
БКК первого поколения (нифедипин, верапамил и дилтиазем) характеризует быстрое начало действия, ведущее к нейрогуморальной активации, высокая скорость метаболизма и, как следствие, относительно короткий период полувыведения, необходимость многократного приема, а также значительные колебания между максимальными и минимальными концентрациями на протяжении междозового интервала. К препаратам второго поколения относятся амлодипин, исрадипин, фело-дипин, никардипин, нитрендипин, лацидипин, а также модифицированные лекарственные формы БКК первого поколения пролонгированного действия. Они обладают более длительным периодом действия, что сделало их гемодинамические эффекты более стабильными, а побочные эффекты, связанные с активацией симпатической нервной системы, значительно менее выраженными [19,20].
Таким образом, выраженная гетерогенность структурных и функциональных черт БКК создает основу для некоторых различий в действии препаратов данной группы в условиях клиники и эксперимента.
Биологические основы клинической эффективности
Нефропротективные эффекты БКК могут быть опосредованы влиянием на системное АД, почечную гемодинамику и гломерулярную гипертензию-гиперфильтрацию, уровень протеинурии, защиту клеток в условиях повреждения и клеточные механизмы гломеруло склероза. Следует отметить, что внутриклеточный Са2+ играет важную роль и в патофизиологии нефропатий, поскольку гемодина-мические и пролиферативные эффекты многих ци-токинов, включая АТ11, опосредованы увеличением содержания внутриклеточного Са2+ [21].
Цитопротективный эффект БКК является одной из дополнительных особенностей возможной клинической эффективности данной группы препаратов. Есть два главных механизма, благодаря которым эти агенты могут осуществлять защитные функции в отношении клеток. Во-первых, противодействуя сужению сосудов, они увеличивают кровоток и доставку кислорода в поврежденные ткани. Это происходит, например, в случае индуцированной циклоспорином вазоконстрикции у трансплантированных больных [22], при сужении почечных артерий и применении рентгеноконтрас-
тных препаратов [23]. Во-вторых, БКК могут защищать клетку в условиях продолжительного повышения внутриклеточной концентрации Са2+. На самом деле, повышение концентрации Са2+, связанное с ишемическим, физическим или химическим повреждением плазматических мембран, способствует развитию повреждения ткани, приводя к апоптотической смерти клетки или некрозу. Показано, что перегрузка Са2+ митохондрий приводит к нарушению оксидативных процессов, ухудшая клеточное дыхание и усиливая повреждение клеток [23]. Это относится к таким состояниям, как острый тубулярный некроз и другим формам лекарственных нефропатий. Снижение загрузки клетки Са2+ через потенциал-зависимые каналы может иметь существенный защитный эффект в условиях истощения АТФ-зависимых механизмов удаления Са2+ из клетки вследствие гипоксии/ анок-сии. Также можно предположить, что поврежденные клетки с «дырявыми» мембранами, вероятно, теряют мембранный потенциал и деполяризируются с активацией потенциал-зависимых каналов. Эти предположения частично документированы в ряде экспериментальных работ, в которых БКК обладали цитопротективным эффектом в условиях начального повреждения почек [23]. Нифедипин и бенидипин снижали долю клеточных смертей, вследствие как некроза, так и апоптоза, вызываемых циклогексимидом или Т№-альфа [24]. Следовало бы подчеркнуть, что потенциал-зависимые каналы представляют собой только один из нескольких механизмов входа Са2+ в клетку, среди которых и пассивный вход катиона через поврежденную плазматическую мембрану. Поэтому ожидать эффекта БКК следует при отсутствии грубых изменений плазматической мембраны и при сохранном количестве функционирующих потенциал-зависимых каналов, экспрессируемых поврежденной тканью.
БКК и почечная гемодинамика. Эффекты БКК в отношении почечной гемодинамики в значительной степени связаны с влиянием на ауторегуляцию гломерулярного кровотока, поддерживаемого двумя основными механизмами. Один из них - сокращение афферентной артериолы в ответ на увеличение внутригломерулярного давления за счет активируемой растяжением деполяризации мембран гладкомышечных клеток и входа Са2+. Другой механизм более сложный и определяется каналь-цево-клубочковой обратной связью - сигнал об изменении состава канальцевой жидкости на уровне плотного пятна передается на афферентный сосуд и приводит к активации потенциал-зависимых Са2+-каналов [25]. Система ауторегуляции почеч-
ной гемодинамики отражает способность почки поддерживать скорость клубочковой фильтрации (СКФ) в широких пределах колебаний системного АД и регулировать перенос системного АД на капилляры клубочка, за счет коррекции тонуса афферентных сосудов клубочка.
Ауторегуляция почечного кровотока напрямую связана с сократимостью гладких мышц артери-ол, которая, в свою очередь, является Са2+-зави-симой. Если бы вход Са2+ в сосуды почечной микроциркуляции мог быть одновременно и полностью предупрежден в афферентных и эфферентных сосудах при применении БКК L-типа, то можно было бы ожидать резкого снижения почечного сосудистого сопротивления, ведущего к снижению давления в клубочке и нарушению фильтрации при сопутствующем падении системного АД. Однако, как показано микропункционны-ми исследованиями на крысах на фоне введения БКК, почечный кровоток и СКФ не снижаются вследствие релаксации преимущественно афферентной артериолы (при небольшом изменении сопротивления на уровне эфферентной артериолы) [26, 27]. В результате происходит увеличение притока крови к клубочку и повышение ультрафильтрации.
По степени влияния на механизм ауторегуля-ции почечного кровотока были продемонстрированы некоторые различия субклассов БКК L-типа, что немаловажно для понимания клинических эффектов обсуждаемой группы препаратов. Так, дигид-ропиридиновые БКК нарушают естественную способность почек поддерживать этот механизм, приводя к выраженной дилятации афферентной артериолы и таким образом - к линейной трансмиссии системного АД на капилляры клубочка [28-30]. Эти нарушения могут существенно усугубляться при одновременном действии ATII, в условиях активации системной или почечной ре-нин-ангиотензиновой системы (РАС), приводя к усугублению гломерулярной гипертензии - важного механизма прогрессирования хронической болезни почек (ХБП) [31]. С другой стороны, недигидропи-ридиновые БКК, так же как и ингибиторы (ИАПФ), в сравнении с дигидропиридиновыми БКК в меньшей степени нарушают ауторегуляцию клубочково-го кровотока, поскольку слабее влияют на тонус приносящей артериолы [29].
Неравнозначное влияние БКК L-типа на приносящие и выносящие сосуды клубочка может быть связано с наличием других механизмов повышения цитоплазматической концентрации Са2+ в гладких мышцах артериол клубочка (кроме Са2+-каналов), на которые не влияют БКК L-типа [32]. В одном из экспериментальных исследований было
показано, что только 50% почечной вазоконстрик-ции, вызванной ATII, может быть блокировано ни-федипином [16]. Вторая половина эффекта, вероятно, опосредована реализацией Са2+ из внутриклеточных депо. С другой стороны, нифедипин более чем на 90% блокировал развитие вазокон-стрикции потенциал-зависимых Са2+-каналов [33]. Таким образом, на сокращение гладкой мускулатуры артериол может оказывать влияние как приток Са2+ извне, так и другие токи Са2+, которые могут быть вызваны мобилизацией внутриклеточных депо [2, 34]. Подобного рода данные позволяют сделать важный вывод о том, что такие вазоконстрикторы, как ATII, вызывают функциональный ответ, который лишь частично опосредован потенциал-зависимыми Са2+-каналами -мишенью действия БКК L-типа. Таким образом, следует ожидать, что не все клеточные эффекты, опосредованные Са2+, включая и вазоконстрикцию, могут быть блокированы при применении данного класса лекарств.
Другим объяснением описанных особенностей действия БКК на гломерулярную гемодинамику является отсутствие равномерного распределения функциональных Са2+-каналов в почечной микроциркуляции. Поскольку БКК L-типа преимущественно влияют именно на афферентные артериолы [27], то возникло предположение, что Са2+-каналы L-типа функционально доминируют именно в этих сосудах [35, 36]. Эта гипотеза в дальнейшем была подтверждена функциональными и структурными данными на животных, основанными на определении экспрессии м-РНК для субъединиц каналов Т-типа (CaV3.1, Ca^.2) и для каналов L-типа (CaV1.2) в почечных сосудах различного типа и локализации. Потенциал-зависимые Са2+-каналы L- и T-типа обнаружены в кортикальных прегломеруляр-ных сосудах, в юкстамедуллярных эфферентных артериолах и в vasa recta наружного медуллярного слоя. Кортикальные эфферентные артериолы не проявляли никаких структурных или функциональных свойств, указывающих на наличие Са2+-кана-лов [37]. Небезынтересно и то, что мибефрадил (БКК с высоким и почти избирательным сродством к Са2+-каналам Т-типа) не привносил дополнительного эффекта в дилатацию афферентной артериолы после применения нифедипина или дил-тиазема (БКК L-типа). Однако мибефрадил, так же, как и NiCl2, существенно уменьшал вызванную ATII [38] и эндотелином [39] констрикцию афферентных и эфферентных артериол. В функциональном отношении блокада Са2+-каналов Т-типа мибефрадилом или пимозидом приводила к дилятации и афферентной и эфферентной артери-
ол в юкстамедуллярных нефронах, которая не усиливалась при введении дилтиазема. Однако, если последний блокировал индуцированную KCl потенциал-зависимую вазоконстрикцию, то применение БКК Т-типа к подобному эффекту не приводило [40]. В то же время БКК, одновременно влияющие на Са2+-каналы как L-типа, так и Т-типа, вызывают дилатацию и афферентных и эфферентных артериол клубочков. Это позволяет предотвратить повышение давления крови и ультрафильтрации в гломерулярных капиллярах и таким образом получить нефропротективный эффект [16, 18, 41, 42].
Таким образом, представленные особенности распределения Са2+-каналов в пределах почечной микроциркуляции и связанное с этим преимущественное действие БКК L-типа в отношении пре-гломерулярного сосудистого сопротивления позволит представить далее, почему ряд представителей этого класса препаратов не вполне подходят в качестве монотерапии для решения задач нефропротекции.
БКК, проницаемость гломерулярной базаль-ной мембраны и протеинурия. К настоящему времени определенно показано, что редукция про-теинурии отчетливо связана со снижением темпов прогрессирования гломерулосклероза и дисфункции почек [43-45]. Очевидно, что протеи-нурия является отражением увеличения проницаемости гломерулярной базальной мембраны (ГБМ), что, в свою очередь, ведет к увеличению пассажа макромолекул в мезангий и развитию тубуло-интер-стициальных изменений (ТИИ) [46]. В большинстве экспериментальных работ продемонстрировано, что снижение АД без сопутствующего снижения про-теинурии не приводит к замедлению прогрессиро-вания почечной патологии [44,45]. Значительный ряд клинических исследований показал отсутствие не-фропротективного эффекта препаратов, снижающих АД, но при этом не влияющих на протеинурию [44, 45,47-50]. В ряде проведенных метаанализов исследований, касающихся прогрессирования ХБП в эксперименте и клинических условиях, было продемонстрировано, что недигидропиридиновые БКК, так же как и ИАПФ (пока являющиеся «золотым стандартом» нефропротекции), обладали заметным антипротеинурическим эффектом. В то же время дигидропиридиновые БКК этими свойствами не обладали [43-45].
Клинические исследования с применением исследования клиренса нейтральных декстранов и IgG показали, что недигидропиридиновые БКК, в отличие от дигидропиридиновых БКК, наряду со снижением экскреции белка приводили к существенному снижению проницаемости ГБМ, особен-
но к макромолекулам [51]. Небезынтересно, что подобные эффекты не зависели от снижения АД, которое было одинаково в сравниваемых группах больных. В связи с этим можно предположить, что «классовые» различия в действии БКК связаны с обсужденными выше влияниями на клубочковую гемодинамику и ограниченной способностью ди-гидропиридиновых БКК к блокаде эфферентных сосудов [28]. В этом случае увеличение внутри-клубочкового ультрафильтрационного давления нивелирует возможное положительное влияние дигидропиридиновых БКК на состояние ГБМ. Впрочем, есть и другие вероятные объяснения неспособности дигидропиридиновых БКК снижать клубочковую проницаемость. Среди них - различия в распределении Са2+-каналов, чувствительных к разным классам БКК на ГБМ и их активностью [52] и различными эффектами БКК на структурные компоненты ГБМ, такие как гепа-ран-сульфат [53]. В подтверждение последней версии опубликованы экспериментальные данные, полученные на модели СД у крыс и подтверждающие торможение снижения содержания гликозами-ногликанов в ГБМ и торможение продукции мезангиального матрикса на фоне применения не-дигидропиридиновых БКК [54, 55].
Антипролиферативныш эффект БКК. Про-лиферативные и гиперпластические процессы в ткани почек с последующим развитием гломеру-лосклероза, протекающие в почечной ткани, являются морфологической основой прогрессирования ХБП. Внутриклеточный Са2+ играет существенную роль в патофизиологии ХБП, поскольку пропроли-феративные эффекты многих цитокинов, включая АТ11, РВвБ, ТвБ-Г, опосредованы увеличением содержания внутриклеточного Са2+ [21, 56]. Пролиферация мезангиальных клеток человека, зависимая от цитокинов, сопровождается увеличением содержания Са2+ в цитозоле, которое, в свою очередь, определяют как процессы мобилизации внутриклеточного Са2+, так и увеличение входа этого иона в клетку [57].
С одной стороны, БКК могут оказывать анти-пролиферативный эффект в отношении клубочков за счет снижения системного АД и уменьшения механического стресса в отношении гломерулярных капилляров в условиях гломерулярной гипер-тензии. Однако в работах Ь.В.О'огкш и соавт., Ь.ваЪег и соавт. было продемонстрировано, что БКК, как и ИАПФ, способны снижать степень клу-бочковой гипертрофии независимо от их системного антигипертензивного эффекта и влияния на внутриклубочковое давление [58-62]. Известно, что агонисты Са2+-каналов стимулируют инкорпо-
рацию 3Н-тимидина в мезангиоциты, а БКК способны подавлять ее при стимуляции тромбином и PDGF, а также замедляют их митотическую активность [57]. Бенидипин (дигидропиридиновый БКК длительного действия) в значительной степени блокировал пролиферацию мезангиальных клеток in vitro и в G0/G1, и в G1/S фазах митотического цикла [63]. Также показано, что БКК различных классов (нифедипин, исрадиапин, верапамил, дилти-азем) могут снижать пролиферативную активность эндотелиоцитов, индуцированную p-FGF in vitro [64]. Фенилалкиламиновые и бензотиазепиновые БКК в культуре полностью блокировали пролиферацию крысиных мезангиальных клеток, индуцированную пероксидом водорода [65].
Не все клеточные эффекты БКК, однако, могут быть объяснены только предупреждением повышения Са2+ в цитозоле. Вероятно, что «цитостатическое» действие этой группы препар-тов опросредуется и другими, пока неизвестными, механизмами [66,67]. В частности, ингибирован-ная нифедипином и клинидипином стимулированная пролиферация мезангия и продукция матрикса (по включению меченых тимидина и пролина и снижению экспрессии м-РНК для TGF-p и фибронек-тина) сопровождалась супрессией связывания активирующего TGF- р белка (AP-1) с клеточным ядром [68]. В другом исследовании было показано, что БКК обладают ингибирующим эффектом в отношении NF-кВ, играющего ключевую роль в передаче внутриклеточного сигнала при действии цитокинов и гормонов [69]. Внутриклеточный транспорт липидов через регуляцию LDL-рецепто-ра может быть значимым механизмом прогресси-рования ХБП. БКК могут влиять на этот процесс. Так, показано, что добавление дилтиазема и вера-памила к культуре мезангиоцитов, в отличие от ни-федипина, вызывало увеличение промотерной активности LDL-рецептора, опосредованной каль-модулином, тирозинкиназой и протеинкиназой С [70].
Антипролиферативным эффектом в отношении мезангия in vitro обладают различные БКК, вне зависимости от длительности действия или субкласса [66, 68, 71]. Возможно, что негидропиридиновые препараты - верапамил и дилтиазем - более активны в отношении пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, чем дигидропиридиновые производные [67]. Мибефрадил при быстропрогрессирующем повреждении почек, вызванном деоксикортикосте-роном и NaCl у крыс, приводил к достоверному снижению протеинурии и выраженности клубочковых изменений в сравнении с амлодипином и контролем. При этом степень снижения как системного, так и гломерулярного давления была одинакова [72].
Клинические аспекты применения блокаторов кальциевых каналов в нефрологии
По современным представлениям связь между почками и АГ представляется в виде порочного круга, в котором почки являются одновременно причиной развития АГ и органом-мишенью ее воздействия. Краеугольное место системной АГ в развитии склеротических и сосудистых изменений в почечной паренхиме признается практически всеми исследователями [73-75], поэтому достижению целевого уровня АД принадлежит одно из главных мест в стратегии нефропротекции [76]. Данная тактика рассчитана на устранение системной АГ, как одного из факторов внутригломеруляр-ной гипертензии/гиперфильтрации и замедления прогрессирования почечной дисфункции [31,77].
Механизмы влияния системной артериальной гипертензии на почки достаточно хорошо изучены и связаны с активацией внутрипочечной РАС, нарушениями внутриклубочковой гемодинамики, состоящей в дилатации афферентной артериолы из-за нарушения ауторегуляции и спазма эфферентной артериолы на фоне повышения ее чувствительности к прессорным агентам -АТ11, норадреналину, вазопрессину [78,79]. Это, в свою очередь, приводит к повышению интрагломерулярного давления, гиперфильтрации [23]. Кроме того, увеличение механического давления на стенку капилляра клубочка вызывает увеличение синтеза просклероти-ческих факторов коллагена I и IV типов, ламинина, фибронектина, TGF-p, увеличение внеклеточного матрикса и развитие гломерулосклероза [80,81].
Основной механизм системного антигипертен-зивного действия БКК связан с расслаблением гладкомышечных клеток артериол вследствие торможения входа ионов Са2+ в клетку и снижением повышенного общего периферического сопротивления. БКК L-типа не без оснований являются одним из основных классов препаратов для лечения эссенциальной АГ. По своему антигипертензивно-му эффекту БКК не уступают другим классам ан-тигипертензивных средств, в частности p-блокаторам, диуретикам, ИАПФ [82-84], или даже их превосходят [85]. Кроме того, БКК имеют некоторые преимущества по сравнению с другими вазодилатирующими препаратами, они не вызывают задержки натрия и воды, и в отличие от ИАПФ не вызывают гиперкалиемию, а также таких осложнений, как кашель и ангионевротический отек [86]. В отличие от диуретиков БКК не вызывают неблагоприятных метаболических сдвигов (не влияют на уровень электролитов, липидов, мочевой кислоты, не вызывают нарушений метабо-
лизма глюкозы) [82, 87]. Помимо сосудистой активности БКК способны тормозить адгезию и агрегацию тромбоцитов, подавлять процессы атероматоза, снижать образование тромбоксана и простагландина Б2а, повышать продукцию эндогенных депрессорных простагландинов и эндотелиаль-ного релаксирующего фактора, а также в некоторой степени потенцировать фибринолиз [88 - 98]. Доказана также способность этих препаратов блокировать вазоконстрикторный эффект гормона эндотелия - эндотелина [31]. В ряде метаанали-зов показано, что БКК в сравнении с диуретиками и р-блокаторами снижают риск развития мозгового инсульта [82,99,100].
Одной из основных проблем при применении БКК является стимуляция симпатической активности [101-103]. Это касается, в первую очередь, короткодействующих дигидропиридиновых БКК, что ограничивает их применение при ИБС и СИ в сравнении с ИАПФ и р-блокаторами [104]. Иеди-гидропиридиновые БКК способствуют меньшему, по сравнению с дигидропиридиновыми производными, повышению уровня норадреналина в плазме крови [102]. Этот эффект также значительно менее выражен у препаратов длительного действия [105,106]. Следует также отметить, что длительный антигипертензивный эффект дигидропириди-новых и недигидропиридиновых БКК тесно связан с потреблением №С1. Высокое потребление соли уменьшает эффективность всех классов БКК [107]. В одном из исследований описан эффект на проте-инурию при применении нифедипина и дилтиазема в зависимости от потребления соли. При лечении нифедипином и дилтиаземом отмечено снижение уровня экскреции белка почками, только при низком потреблении соли [108,109].
БКК имеют и достаточную антигипертензив-ную активность при нефрогенной АГ, остро не угнетают почечные функции [110], а также эффективны у пациентов с почечной недостаточностью, которые зачастую являются резистентными к антигипертензивной терапии. Как правило, БКК дают сравнимое с ИАПФ (и другими препаратами) снижение АД при АГ на фоне ХБП.
Однако в случае сочетания АГ и ХБП важен не только антигипертензивный эффект этих препаратов, но и дополнительные нефропротективные свойства - торможение развития нефросклероза. Клинически эффективность применения антигипер-тензивных препаратов заключается в способности снижать протеинурию и замедлять прогрессирова-ние почечной дисфункции, поскольку экскреция белка, СКФ и системное АД у пациентов с ХБП весьма тесно связаны через формирование гломерулярной
гипертензии [73]. Выделение белка с мочой, с одной стороны, отражает тяжесть морфологических и гемодинамических изменений в клубочках. С другой стороны, протеинурия не только «невинный свидетель» поражения почек, но и один из механизмов прогрессирования ХБП. Определенно показано, что повышенное поступление белка в просвет канальца приводит к нарушениям систем внутриклеточного канальцевого катаболизма протеинов и развитию тубуло-интерстициальных изменений - важного предиктора прогноза ХБП [31, 46, 74, 75].
Взаимосвязи между гипертензией, протеинури-ей и прогрессированием почечной недостаточности клинически подтверждены целым рядом исследований, в том числе The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Скорость снижения клу-бочковой фильтрации тем выше, чем больше протеинурия и выраженность АГ. С другой стороны, целевое АД должно быть тем ниже, чем выше уровень экскреции белка с мочой. Так, для достижения максимального замедления прогрессирова-ния ХБП при протеинурии, превышающей 1 г/сутки, целевой уровень АД должен составлять 125/75 мм Hg [108, 111, 112].
Таким образом, достижение антипротеинури-ческого эффекта, наряду с эффективным контролем АД, при лечении ХБП является важнейшей целью в стратегии нефропротекции [111, 113, 114]. В настоящее время общепризнана роль ИАПФ как антигипертензивных препаратов, обладающих ан-типротеинурическим действием и способных замедлять прогрессирование как диабетической нефропатии, так и недиабетических поражений почек [115-118]. В этом аспекте представления об эффективности БКК далеко не однозначны, и здесь в первую очередь следует остановиться на применении различных классов антигипертензивных препаратов при диабетической нефропатии (ДН). Именно для этой почечной патологии характерны нарушения ауторегуляции гломерулярного кровотока, опосредованные Са2+-каналами L-типа, которые занимают одно из центральных мест в ее развитии и прогрессировании [119]. Группой J.Bakris и соавт. было показано, что недигидропиридиновые БКК (верапамил и дилтиазем) близки к ИАПФ (ли-зиноприлу) и значительно более эффективны, чем p-блокаторы по антипротеинурическому действию и замедлению темпов снижения СКФ при среднем периоде наблюдения 63±7 месяцев [120122]. В то же время исрадипин приводил к 50% росту протеинурии при ДН на фоне СД 2 типа [123]. Крупный метаанализ исследований, касающийся антипротеинурической эффективности антигипер-
тензивной терапии у пациентов с ДН, проведенный P.Weidmann, M.Schneider и L.Bohlen, выявил аналогичные закономерности: несмотря на одинаковую степень снижения АД, снижение протеинурии было более выраженным при применении ИАПФ (в среднем 45%) и БКК (за исключением нифеди-пина, в среднем 35%) [124]. Наконец, исследование The Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT) отчетливо продемонстрировало, что амлодипин в сравнении с плацебо не дает никаких преимуществ (но и не обладает отрицательными эффектами) в снижении риска прогрессирования ДН у инсулин-независимых больных. В то же время применение блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) приводило к 20%-му снижению риска наступления суммарных конечных пунктов прогноза (общей смертности, удвоения креатинина и развития терминальной стадии ХБП) [125].
Что касается применения БКК при недиабетических поражениях почек, то и в этом случае достаточно отчетливо прослеживаются аналогичные тенденции. Так, открытое рандомизированное исследование в группе пациентов с первичными гло-мерулонефритами, нефросклерозом и поликистозом почек показало, что терапия нифедипином GITS (n=127) была связана с достоверно более низкой «почечной» выживаемостью по сравнению с применением фосиноприла (n=112) за 3-летний период проспективного наблюдения [126]. Небезынтересно, что в этом же исследовании уровень протеину-рии увеличился на 7% в группе нифедипина и снизился на 57% в группе фосиноприла. В исследовании A.Remuzzi и соавт. было показано, что, несмотря на одинаковое снижение АД, нефропротективный эффект (уменьшение протеинурии и торможение темпа снижения СКФ) нит-рендипина был менее выражен, чем у лизиноприла [127]. Аналогичные данные были получены у больных с первичным нефросклерозом при сравнении амлодипина и рамиприла [128]. A.Blay и соавт. оценивали эффект нисолдипина на АД и прогрессиро-вание почечной недостаточности у пациентов с поликистозом почек и интерстициальным нефритом, у которых протеинурия не достигала высокого уровня. Было достигнуто снижение уровня креатинина сыворотки, однако дальнейший анализ показал, что этот эффект был опосредован снижением системного АД [129].
Метаанализ ряда значительного количества как контролируемых, так и неконтролируемых исследований эффективности антигипертензивной терапии при ХБП длительностью не менее 6 месяцев с применением множественной регрессии показал, что 10%-ное снижение АД от исходного приводит,
в среднем, к 14%-му снижению протеинурии. При этом применение ИАПФ и недигидропиридиновых БКК было ассоциировано с более выраженной редукцией протеинурии в сравнении с другими препаратами [43]. Степень снижения протеинурии была значительно больше при применении недигидропиридиновых БКК в сравнении с нифедипином (-21% и -8%), даже несмотря на меньшую выраженность антигипертензивного эффекта (-10% и -14%) [116]. Таким образом, антипротеинурический эффект не-дигидропиридиновых БКК по крайней мере отчасти независим от снижения АД. Результаты другого метаанализа применения БКК при диабетическом поражении почек и недиабетических нефропатиях свидетельствуют о том, что эффекты этого класса препаратов относительно протеинурии/альбуми-нурии зависят от исходного уровня экскреции белка, степени снижения АД и типа БКК [108]. При исходно низкой альбуминурии (< 500 мг/сутки) ди-гидропиридиновые БКК обладали некоторым антипротеинурическим эффектом (в среднем около -15%) без существенных различий между группами пациентов с диабетическими и недиабетическими нефропатиями. Аналогичный, но несколько более выраженный эффект был отмечен при применении верапамила (в среднем снижение протеинурии составило около 30%). С другой стороны, в исследованиях лиц с ХБП и высокой исходной альбуминурией (> 500 мг/сутки) дигид-ропиридиновые БКК не приводили к снижению протеинурии, а нифедипин даже несколько увеличивал экскрецию белка [108]. В то же время применение верапамила или дилтиазема приводило к значительному уменьшению протеинурии, вполне сравнимому с эффектом ИАПФ - «золотого стандарта» антипротеинурической терапии (около 40%). Вторичный анализ исследования The Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) также продемонстрировал отсутствие различий частоты «почечных смертей» среди пациентов, получавших недигидропиридино-вый БКК - дилтиазем, в сравнении с группой на терапии ИАПФ [111].
Помимо уже упомянутого выраженного влияния дигидропиридиновых БКК на ауторегуляцию внутриклубочковой гемодинамики, отсутствие явного антипротеинурического эффекта этих препаратов, несмотря на снижение системного АД, может быть связано и с другими механизмами. Среди них вероятное торможение канальцевой ре-абсорбции белка вместе с уменьшением проксимальной канальцевой реабсорбции натрия [130], поскольку в ряде исследований показано некоторое увеличение экскреции р2 - микроглобулина после приема нифедипина [131]. Кроме того,
нифедипин, в отличие от недигидропиридиновых БКК, способен усиливать протеинурию в вертикальном положении тела и при ходьбе, вероятно, за счет повышения синтеза катехоламинов [132].
Следует также упомянуть, что при длительном наблюдении снижение АД у больных ХБП, как правило, сопровождается стабилизацией СКФ. Применение дигидропиридиновых БКК у больных ДН может иметь обратный эффект [131]. Дело в том, что БКК вызывают дилатацию афферентной ар-териолы, поэтому даже при снижении системного АД гломерулярная гипертензия-гиперфильтрация может сохраняться. В результате СКФ в начале терапии БКК остается на достаточном уровне или даже увеличивается, но в дальнейшем снижение функции почек прогрессирует более быстрыми темпами и в экспериментальных, и в клинических условиях [28, 29, 43, 126, 128]. С позиций почечной гемодинамики более отчетливый нефропротектив-ный эффект недигидропиридиновых БКК частично можно объяснить меньшей степенью нарушения ауторегуляции кровотока в клубочке на фоне применения этого класса БКК [133].
Перспективы комбинированной терапии БКК и средств, блокирующих РАС. Обладая значительными потенциальными нефропротективны-ми свойствами, БКК пока могут иметь лишь ограниченное применение в нефрологии в качестве монотерапии из-за специфических эффектов в отношении почечной гемодинамики, сопряженной с риском усугубления внутриклубочковой гипертен-зии и неблагоприятным влиянием на темпы про-грессирования ХБП [128, 134-137]. С другой стороны, отрицательные гемодинамические эффекты БКК можно компенсировать одновременным снижением постгломерулярного сосудистого сопротивления. В этом аспекте перспективным представляется применение БКК L- и Т-типа, которые пока находятся в стадии экспериментальных исследований [16,18, 41, 42].
Есть и другой путь для компенсации отрицательных гемодинамических эффектов БКК в отношении почечной микроциркуляции. Он заключается в сочетанном применении БКК L-типа с ИАПФ или БРА. Веским основанием для применения данной комбинации препаратов является центральная роль активации почечной РАС в прогрессировании ХБП [138]. В то же время основные биологические эффекты АТП на клетки нефрона и гладкие мышцы опосредованы изменением концентрации внутриклеточного Са2+[139]. Поэтому обсуждаемое сочетание лекарств теоретически позволяет одновременно снизить локальную продукцию АТП (за счет действия ИАПФ/
БРА) и уменьшить эффекты этой молекулы на по-стрецепторном уровне за счет действия БКК. В результате подобного сочетания могут быть нивелированы отрицательные эффекты БКК в отношении увеличения внутриклубочкового давления крови, поскольку ИАПФ/БРА обладают более выраженным эффектом в отношении эфферентной артериолы, приводя к снижению постгломерулярно-го сопротивления и ультрафильтрационного давления. Кроме того, комбинированная терапия ИАПФ и БКК имеет хорошие перспективы и может привести к усилению нефропротективного эффекта за счет потенцирования антипролиферативного эффекта, блокады действия эндотелина, снижения проницаемости ГБМ и протеинурии, торможению ТИИ. Немаловажное значение имеет и усиление системного антигипертензивного эффекта, который часто необходим при нефрогенной АГ [136,137,140].
В подтверждение этой гипотезы получен ряд экспериментальных данных, указывающих на эффективность комбинации ИАПФ и БКК, включая даже короткодействующий нифедипин, в отношении развития структурных и функциональных изменений почек [141-143]. Немаловажно, что сочетание лизиноприла и бензотиазепинового БКК приводило к более выраженному снижению проте-инурии в сравнении с монотерапией этими препаратами, несмотря на отсутствие дополнительного эффекта в отношении системного АД [144]. По крайней мере, нефропротективный эффект комбинации ИАПФ/БКК (трандалаприл и верапамил) отчасти был независим от снижения системного АД. Редукция протеинурии и торможение развития гломерул о склероза происходит даже при использовании неантигипертензивных доз этих препаратов в условиях эксперимента [145].
В настоящее время мы располагаем результатами только небольшого количества работ по сравнительному анализу эффекта комбинированной терапии БКК/ИАПФ и монотерапии этими препаратами у больных с ХБП. Тем не менее эти исследования позволяют сделать предварительный вывод о потенцировании эффектов и усилении не-фропротективного действия сочетания препаратов, блокирующих вход Са в клетку и снижающих активность РАС. Так, сочетание ИАПФ/БКК эффективно для контроля АД при использовании более низких доз препаратов [146,147]. Последнее обстоятельство немаловажно, поскольку это снижает риск побочных эффектов от высоких доз препаратов при монотерапии и уменьшает стоимость лечения наряду с потенцированием желательных эффектов [148]. Есть сведения и о снижении риска острого развития дисфункции почек на фоне тера-
пии ИАПФ у пожилых людей при одновременном применении БКК [149].
Предварительные, но достаточно определенные результаты комбинированной терапии ИАПФ/ БКК получены при ДН. Сочетание лизиноприла и верапамила было более эффективно в редукции протеинурии и темпов снижения СКФ, чем монотерапия каждым препаратом, при одинаковой степени снижения системного АД [150]. Открытое проспективное исследование, проведенное в группе больных ДН при СД 2-го типа, показало, что антипротеинурический эффект сочетания транда-лаприла и верапамила в уменьшенных наполовину дозах достоверно больше в сравнении с монотерапией этими препаратами [133]. Полученные одним из авторов статьи данные также свидетельствуют о достоверно более выраженном снижении протеинурии при совместной терапии верапамилом и периндоприлом в сравнении с монотерапией ИАПФ у больных с тяжелой ДН на фоне СД 1-го типа. Комбинированная терапия также приводила к более быстрому и достоверному увеличению линейной и объемной скорости кровотока во внутрипочечных сосудах при снижении системного АД, что свидетельствует о более значительном снижении постгломерулярного сопротивления [151]. В открытом рандомизированном проспективном исследовании нами также было показано, что совместное применение ИАПФ и верапамила приводит к достоверному улучшению 3-летней «почечной» выживаемости в этой категории больных в сравнении с монотерапией ИАПФ [152].
Пока представлено ограниченное число клинических исследований, касающихся сравнительной эффективности комбинации ИАПФ и БКК и монотерапии при недиабетических нефропатиях. В двух работах были использованы дигидропиридиновые производные БКК. При среднем сроке проспективного наблюдения около 2 лет комбинация фелоди-пина и рамиприла привела к достоверно более выраженному снижению протеинурии и замедлению темпов снижения СКФ в сравнении с монотерапией фелодипином. Различий между монотерапией ИАПФ и комбинированной терапией не обнаружено [153]. Двойное слепое рандомизированное сравнение спираприла и исрадипина по отдельности и в сочетании показало замедление темпов прогрессирования в группе комбинированной терапии. Однако различия не достигали уровня достоверности из-за больших вариаций СКФ и малого количества наблюдений [154]. В исследовании РЯОСОРА также была выявлена тенденция к усилению антипротеинурического эффекта комбинации верапамила и трандалаприла при первич-
ных нефропатиях. Через 6 месяцев терапии в группе больных, получавших верапамил и трандалап-рил, снижение экскреции белка с мочой составило 48.5% (95% CI, 31.7-64.3%), а при монотерапии трандалаприлом - 40.2% (24.3-56.2%) [155].
Ряд обсуждаемых вопросов, вероятно, позволяет разрешить результаты крупных многоцентровых сравнительных исследований эффективности комбинированной терапии ИАПФ и БКК. Исследование BENEDICT посвящено применению вера-памила-SR и трандалаприла при ДН в отношении предотвращения развития микроальбуминурии у больных с исходной нормальной мочевой экскрецией альбумина[156]. Исследование VVANNTT преследует цель сравнения эффективности сочетания ИАПФ с дигидропиридиновыми и недигид-ропиридиновыми БКК при недиабетических нефропатиях [157].
БКК и сердечно-сосудистые риски у пациентов с ХБП. Кратко следует остановиться на другом весьма важном аспекте применения БКК, в том числе и в комбинации с ИАПФ/БРА, при ХБП. Речь идет о внепочечных эффектах этих препаратов. Больные ХБП, как известно, относятся к группе высокого риска сердечно-сосудистой смерти [139,158], поэтому профилактика и коррекция изменений сердечно-сосудистой системы занимает существенное место в стратегии нефропротекции [139]. Пролонгированные формы дигидропириди-новых БКК (амлодипина) уменьшают степень гипертрофии левого желудочка [159]. БКК обладают выраженной антиатеро склеротической активностью, независимой от их гипотензивного эффекта [160,161], а комбинация БКК со статинами и ИАПФ приводит к улучшению функции эндотелия [162]. В ряде проведенных метаанализов показано, что БКК в сравнении с диуретиками и ß-блока-торами снижают риск развития мозгового инсульта [82, 99].
Есть и данные, что применение дигидропири-диновых БКК в популяции может ухудшать прогноз у лиц с инфарктом миокарда и нестабильным коронарным кровообращением [163-165], а у пожилых пациентов с АГ увеличить риск желудочковых аритмий [166]. Однако данные крупного исследования United States Renal Database System Dialysis Morbidity and Mortality Study Wave II (USRDS DMMS II), включавшего 3716 больных с терминальной стадией ХБП на диализе показали отчетливый благоприятный эффект от применения БКК. Среди пациентов на терапии БКК уровень смертности был 169,8 на 1000 человек в год, по сравнению с 225,6 на 1000 человек в год среди не использовавших БКК. Использование ИАПФ, бета-
блокаторов, аспирина существенно не влияло на уменьшение риска смертности, в то время как, БКК отчетливо снижали риск в этой категории больных. Использование любого вида БКК связано со снижением риска смерти на 26%, при использовании дилтиазема - на 38%, в то время как при применении нифедипина короткого действия снижения риска смертности не отмечено [167].
В аспекте кардиопротекции у почечных больных сочетание ИАПФ/БРА и БКК также может давать дополнительные преимущества в виде усиления гемодинамического, антипролиферативного, антиатеросклеротического действия на компоненты сердечно-сосудистой системы [167].
В заключение следует отметить, что БКК представляют собой группу препаратов с широким потенциальным спектром биологических эффектов, которые могут быть использованы в целях нефро-и кардиопротекции у больных с ХБП. Экспериментальные и клинические исследования позволили установить некоторые различия в выраженности действия различных классов БКК на почечную патологию. Недигидропиридиновые представители БКК в большей степени проявляют нефропро-тективный эффект, по крайней мере в отношении больных с ДН. При этом существует ряд ограничений для применения БКК в качестве монотерапии, в первую очередь связанных с особым действием этой группы препаратов на почечную микроциркуляцию и возможностью усугубления интрагломерулярной гипертензии. Данные ограничения касаются в основном дигидропиридиновых БКК, особенно короткого действия.
Значительно более перспективным аспектом применения БКК с целью нефропротекции является их комбинация с лекарственными средствами, блокирующими РАС (ИАПФ/БРА). Подобное сочетание, с одной стороны, дает возможность уменьшить или избежать неблагоприятного влияния БКК на клубочковый кровоток. С другой стороны, существующие экспериментальные и клинические данные позволяют ожидать, что в условиях длительной комбинированной терапии ИАПФ/БРА и БКК будет происходить усиление нефропротективного действия за счет синергизма гемодинамических и клеточных эффектов [168].
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Berridge MJ. Inositol trisphosphate and calcium signaling. Nature 1993; 361: 315-325
2. Clapham DE. Calcium signaling. Cell 1995; 80: 259-268
3. Brady HR, Brenner BM, Lieberthal W. Acute Renal Failure. In: Brenner BM (ed.) The kidney. Vol. 2, 5th ed.Saunders WB, Philadelphia e.a.;1996:1213-1214
4. Tsien RW, Hess P, McCleskey EW et al. Calcium channels: Mechanisms of selectivity, permeation and block. Ann Rev
Biophys Biophys Chem 1987; 16: 265-290
5. Nayler WG. Calcium channels and their involement in cardiovascular disease. Biochem Pharmacol 1992; 43(1) : 39-46
6. Schwartz A. Molecular and cellular aspect of calcium channel antagonism. Am J Cardiol 1992; 70: 6f-8f
7. Walsh KB, Bryant RE, Schwartz A. Effect of calcium antagonst drugs on calcium currents in mammalian skeletal muscle fibers. J Pharmacol Exp Ther 1986; 236(2): 403-407
8. Finkel MS, Patterson RE, Roberts WC et al. Calcium channels binding characteristics in the human heart. Am J Cardiol 1988; 62(17): 1281-1284
9. Walker B. Evidence for uneven distribution of L-type calcium channels in rat pulmonary circulation. Am J Physiol 1995; 269: H2051-H2056
10. Katz AM. Molecular biology of calcium channels in the cardiovascular system. Am J Cardiol 1997; 80(9A): 17I-22I
11. Lijnen P, Petrov V. Proliferation of human peripheral blood mononuclear cells during calcium entry blockade. Role of proteinkinase C. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21(4): 253-259
12. Triggle DJ. Pharmacologic and therapeutic difference among calcium channel antagonists: Profile of mibefradil, a new calcium antagonist. Am J Cardiol 1996;78 [Suppl 9A]: 7-12
13. Riley J, Wilton LV, Shakir SA. A post-marketing observational study to assess the safety of mibefradil in the community in England. Int J Clin Pharm & Ther 2002; 40(6): 241-248
14. Siepmann M, Kirch W. Drug-drug interactions of new active substances: mibefradil example. Eur J Clin Pharmacol 2000; 56(3): 273
15. Levine TB, Bernink PJ, Caspi A et al. Effect of mibefradil, a T-type calcium channel blocker, on morbidity and mortality in moderate to severe congestive heart failure: the MACH-1 study. Mortality assessment in congestive heart failure trial. Circulation 2000; 101(7): 758-764
16. Arima S, Ito S, Omata K et al. Diverse effects of calcium antagonists on glomerular hemodynamics. Kidney Int 1996; 49 [Suppl 55]: S132-S134
17. Ozawa Y, Hayashi K, Nagahama T et al. Renal afferent and efferent arteriolar dilation by nilvadipine: studies in the isolated perfused hydronephrotic kidney. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 243-247
18. Nakamura A, Hayashi K, Fujiwara K et al. Distinct action of aranidipine and its metabolite on renal microvessels with special reference to renal protection. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35: 942-948
19. Pitt B. Diversity of calcium antagonists. Clinical Therapeutics 1997; 19 [Suppl A]: 3-17
20. Kleinbloesem CH, Van Brummelen P, Danhof M et al. Rate of increase in the plasma concentration of nifedipine as a major determinant of its hemodynamic effects in humans. Clin Pharmacol Ther 1987; 41: 26-30
21. Kramer HJ, Meyer-Lehnert H, Mohaupt M. Role of calcium in the progression of renal disease: experimental evidence. Kidney Int 1992; 36[Suppl]:S2-S7
22. McNally P G, Feehally J. Pathophysiology of cyclosporin A nephrotoxicity: Experimental and clinical observations. Nephrol Dial Transplant 1992; 7: 791- 804
23. Anderson S, Rennke HG, Brener BM. Nifedipine versus fosinopril in uninephrectomised diabetic rats. Kidney Int 1992; 41(4): 891-897
24. Shike T, Tashiro K, Gohda T et al. Effect of calcium channel blockers, nifedipine and benidipine, on death of cultured mouse mesangial cells. Kidney Blood Press Res 2000; 23(2): 126-132
25. Navar LG. Integrating multiple paracrine regulators of renal microvascular dynamics. Am J Physiol Renal Physiol 1998; 274(3): F433 - 444
26. Zanchi A, Brunner HR, Waeber B et al. Renal hemodynamic and protective effects of calcium antagonists in hypertension. Hypertens 1995; 13: 1363-1375
27. Fleming JT, Parekh N, Steinhausen M. Calcium antagonists preferentially dilate preglomerular vessels of hydronephrotic kidney. Am J Physiol. 1987; 253: F1157-F1163
28. Griffin KA, Picken MM, Bidani AK. Deleterius effects of calcium channel blockade on pressure transmission and glomerular injury in rat remnant kidneys. J Clin Invest 1995; 96: 793-800
29. Kvam FI, Ofstad J, Iverson BM. Effects of antihypertensive drugs on autoregulation of RBF and glomerular capillary pressure in SHR. Am J Physiol 1998; 275: F576-F584
30. Griffin KA, Picken MM, Bakris GL et al. Class differences in the effects of calcium channel blockers in the rat remnant kidney model. Kidney Int 1999; 55: 1849-1860
31. Brenner B, Mackenzie H. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Int 1997; 52 [Suppl 63]: 124-127
32. Fellner SK, Arendshorst WJ. Capacitative calcium entry in smooth muscle cells from preglomerular vessels. Am J Physiol Renal Physiol 1999; 277(4): F533 - 542
33. Ruan X, Arendshorst WJ. Calcium entry and mobilisation signaling pathway in ANG II- induced renal vasoconstriction in vivo. Am J Phiol 1996; 270: f398-f405
34. Berridge MJ. Capacitative calcium entry. Biochem J 1995; 312: 1-11
35. Loutzenhiser R, Hayashi K, Epstein M. Divergent effects of KCl-induced depolarization on afferent and efferent arterioles. Am J Physiol 1989; 257: F561-F564
36. Carmines PK, Fowler BC, Bell PD. Segmentally distinct effects of depolarization on intracellular [Ca2+] in renal arterioles. Am J Physiol 1993; 265: F677-F685
37. Hansen PB, Jensen BL, Andreasen D et al. Differential expression of T- and L-type voltage-dependent calcium channels in renal resistance vessels. Circ Res 2001; 89(7): 630 - 638
38. Ozawa Y, Hayashi K, Nagahama T et al. Effect of T-type selective calcium antagonist on renal microcirculation studies in the isolated perfused hydronephrotic kidney. Hypertension 2001; 38: 343
39. Hermsmeyer K, Miyagawa K. Protein kinase C mechanism enhances vascular muscle relaxation by the Ca2+ antagonist, Ro 40-5967. J Vasc Res 1996; 33: 71-77
40. Feng M-G, Li M, Gabriel L. T-type calcium channels in the regulation of afferent and efferent arterioles in rats. Am J Physiol Renal Physiol 2004; 286: F331-F337
41. Ozawa Y, Hayashi K, Nagahama T et al. Renal afferent and efferent arteriolar dilation by nilvadipine: studies in the isolated perfused hydronephrotic kidney. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33: 243-247
42. Fujiwara K, Hayashi K, Kanno Y et al. Renal protective effects of efonidipine hydrochloride in subtotally nephrectomized spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Hypertens 1998; 23: 295-312
43. Maki DD, Ma JZ, Louis TA et al. Long-term effects of antihypertensive agents on proteinuria and renal function. Arch Intern Med 1995; 155: 1073-1080
44. Remuzzi A, Ruggenenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int 1997; 51: 215
45. Perna A, Remuzzi A. Abnormal permeability to protein and glomerular lesions a: meta-analysis of experimental and human studies. Am J Kidney Dis 1996; 27(1): 34-4124
46. Giuseppe D'Amico, Claudio Bazzi. Pathophysiology of proteinuria. Kidney Int 1996; 63(3): 809-825
47. Bakris GL, Mehler P, Schrier R. Hypertension and diabetes. In: Schrier RW, Gottschalk CW (eds.) Disease of the Kidney. 6th ed. Little Brown and Company; 1996: 1455-1464
48. Bakris GL. Hypertension in diabetic patients: An overview of interventional studies to preserve renal function. Am J Hypertens 1993; 6(4): 104s-147s
49. Baleris GL. Calcium channel blockers: are they all created equally with regard to slowing progression of diabetic nephropathy? In: Epstein M (ed.) Calcium Antagonists in Clinical Medicine. 2nd ed. Hanley & Belfus, Philadelphia;1996
50. Hebert LA, Bain RP, Verme D et al. For the Collaborative Study Group. Remission of nephrotic range proteinuria in type I diabetes. Kidney Int 1994; 46: 1688-1693
51. Smith AC, Toto R, Bakris GL. Differential effects of
calcium channel blockers on size selectivity of proteinuria in diabetic glomerulopathy. Kidney Int 1998; 54: 889-896
52. Tarif N, Bakris GL. Preservation of renal function: the spectrum of effects by calcium channel blockers. Nephrol Dial Transplant 1997; 12(11): 2244-2250
53. Perez-Reyes E, Schneider T. Molecular biology of calcium channels. Kidney Int 1995; 48: 1111-1124
54. Jyothirmayi GN, Reddi AS. Effect of diltiazem on glomerular heparan sulfate and albuminuria in diabetic rats. Hypertension 1993; 21(6 pt 1): 795-802
55. Gaber L, Walton C, Brown S et al. Effects of different antihypertensive treatments on morphologic progression of diabetic nephropathy in uni-nephrectomized dogs. Kidney Int 1994; 46: 161-169
56. Sweeney C, Shultz P, Raji L. Interactions of the endothelium and mesangium in glomerular injury. J Am Soc Nephrol 1990;1[Suppl]:S13-S20
57. Schultz P, Raij L. Inhibition of human mesangial cell proliferation by calcium channel blockers. Hypertension 1990; 15 [Suppl 2]: 176-180
58. Dworkin LD, Levin RI, Benstein JA et al. Effects of nifedipine and enalapril on glomerular injury in rat with deoxycorticosterone-salt hypertension. Am J Physiol 1990; 259: 598-604
59. Dworkin LD, Benstein JA, Parker M et al. Calcium antagonists and converting enzyme inhibitors reduce renal injury by different mechanisms. Kidn Int 1993; 43: 808-814
60. Gaber L, Walton C, Brown S et al. Effects of different antihypertensive treatments on morphologic progression of diabetic nephropathy in uninephrectomized dogs. Kidn Int 1994; 46:161-169
61. Dworkin LD, Feiner HD, Parker M et al. Effects of nifedipine and enalapril on glomerular structure and function in uninephrectomized SHR. Kidney Int 1991; 39: 1112-1117
62. Dworkin LD. Effects of calcium antagonists on glomerular hemodynamics and structure in experimental hypertension. Am J Kidney Dis 1991; 17: 89-93
63. Ono T, Liu N, Kusano H et al. Broad antiproliferative effects of benidipine on cultured human mesangial cells in cell cycle phases. Am J Nephrol 2002; 22(5-6): 581-586
64. Zeitler H, Ko Y, Glodny B et al. Cell-cycle arrest in G0/ G1 phase of growth factor-induced endothelial cell proliferation by various calcium channel blockers. Cancer Detect Prev 1997; 21(4): 332-339
65. Duque I, Rodriguez PM, Ruiz P et al. Calcium channel blockers inhibit hydrogen peroxide-induced proliferation of cultured rat mesangial cells. Pharmacol Exp Ther 1993; 267(2): 612-616
66. Orth SR, Nobiling R, Bonisch S et al. Inhibitory effect of calcium channel blockers on human mesangial cell growth: evidence for actions independent of L-type Ca2+ channels. Kidney Int 1996; 49(3): 868-879
67. Ahmed A, Kobayashi S, Shikasho T et al. Differential effects of Ca2+ channel blockers on Ca2+ transients and cell cycle progression in vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 1998; 344(2-3): 323-331
68. Sugiura T, Imai E, Moriyama T et al. Calcium channel blockers inhibit proliferation and matrix production in rat mesangial cells: possible mechanism of suppression of AP-1 and CREB activities. Nephron 2000; 85(1): 71-80
69. Hayashi M, Yamaji Y, Nakazato Y et al.The effects of calcium channel blockers on nuclear factor kappa B activation in the mesangium cells. Hypertens Res 2000; 23(5): 521-525
70. Ruan XZ, Varghese Z, Fernando R et al. LDL receptor gene expression in human mesangial cells under the influence of calcium channel blockers. Clin Nephrol 1999; 51(5): 263-271
71. Baylis C, Qiu C, Engels K. Comparison of L-type and mixed L- and T-type calcium channel blockers on kidney injury caused by deoxycorticosterone-salt hypertension in rats. Am J Kidney Dis 2001; 38(6): 1292-1297
72. Agrotis A, Little PJ, Saltis J et al. Dihydropyridine Ca2+ channel antagonists inhibit the salvage pathway for DNA synthesis in human vascular smooth muscle cells. Eur J Pharmacol 1993; 244(3): 269-27
73. Brazy PC, Stead WW, Fitzwillian JF. Progression of renal insufficiency: Role of blood pressure. Kidn Int 1989;35(2):670-674
74. Klahr S. Prevention of progression of nephropathy. Nephrol Dial Transplant 1997;12 [Suppl 2]:63-66
75. Klahr S. Role of dietary protein and blood pressure in the progression of renal disease. Kidney Int 1996;49(6):1783-1786
76. Brenner BM. The history and future of renoprotection. Kidney Int 2003; 64(4): 1163
77. Locatelli F, Carbarns I, Maschio G et al. Long-term progression of chronic renal insufficiency in the AIPRI Extension Study. Kidney Int 1997; 52 [Suppl 63]: 63-66
78. Anderson S, Rennke HG, Garcia DL et al. Short and long-term effects of antihypertensive therapy in the diabetic rat. Kidney Int 1989; 36: 526-536
79. Bakris GL. Abnormalities of calcium and the diabetic hypertensive patients: Implications for renal preservation. Calcium antagonists in clinical medicine. Ed . M. Epsteun. Philadelfia: Hanley & Belfus; 1992: 367-389
80. Cortes P, Riser BL, Zhao X et al. Glomerular volume expansion and mesangial cell mechanical strain mediators of glomerular pressure injury. Kidney Int 1994; 45[Suppl]: 811-816
81. Malec AM, Gibbons GH, Dzau VJ et al. Fluid shear stress differentially modulates expression of genes encoding basic fibroblast growth factor and platelet derived growth factor B chain in vascular endotheline. J Clin Invest 1993; 92: 2013-2021
82. Blood pressure lowering treatment trialists 'Collaboration: Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood pressure-lowering drugs; result of prospectively designed overviews of randomized trials. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists 'Collaboration Lancet 2000; 356: 1955-1964
83. Zannad F, Boivin JM, Lorraine. General Physician Investigators Group. Ambulatory 24-h blood pressure assessment of the felodipine-metoprolol combination versus amlodipine in mild to moderate hypertension. J Hypertens 1999; 17:1023-1032
84. Jick H, Derby LE, Gurewich V et al. The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug treatment in persons with uncomplicated essential hypertension. Pharmacotherapy 1996; 16: 321-326
85. Singh V, Christiana J, Frishman WH. How to use calcium antagonists in hypertension: putting the JNC-VI guidelines into practice. Joint National Committee for the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Drugs 1999; 58(4): 579-587
86. Haisa S, Norii T, Takatori E et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor (alacepril) and calcium antagonist (nicardipine) in hypertensive non-insulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria. J Diabet Compl 1991; 5:162164
87. Rosenthal T. Role of calcium channel blocker in the future, in view of the INSIGHT Study. Kidney Int 2002; 62 [Suppl 82]: 32-37
88. Stassen JA, Fagard R, Thijs L et al. Randomized doubleblind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 754-764
89. Tan LB, Murray RG, Littler WA. Felodipine in patients with chronic congestive heart failure. Discrepant haemodynamic and clinical effects. Br Heart J 1987;58:122-128
90. Packer M. Calcium antagonists in chronic heart failure. Circulation 1990;82:2254-2257
91. Han P, Boatwright C, Ardlie N. Effect of the calcium-entry blocking agent nifedipine on activation of human platelets and comparison with verapamil. Thromb Haemost 1983; 50: 513-517
92. Bernini F, Fantoni M, Corsini A et al. «In vitro» inhibition of arterial myocyte growth and stimulation of low density lipoprotein metabolism by SIM 6080, a new calcium antagonist. Pharmacol Res 1990; 22: 27-35
93. Pauletto P, Scannapiesco G, Vescovo G et al. Atherosclerosis in cholesterol-fed, nifedipineptreated rabbits: «in vivo» and «in vitro» studies. In: Hypertension and Atherosclerosis. Rome: CIC Edizioni Internationale;1988: 29-36
94. Rostagno C, Prisco D, Paniccia R et al. Effects of calcium channel blockers on platelet aggregation and thromboxane A2 formation: an in vivo double blind randomized study. Thromb Res 1990; 59: 531-539
95. Nakashima Y, Kawashima T, Nandate H et al. Sustained release nifedipine (nifedipine - L) suppresses plasma thromboxane B2 and 6-keto-prostaglandin F1± both young male smokers and non smokers. Am Heart J 1990; 119: 1267-1273
96. Weiss K, Fitscha P, O'Grady J et al. Isradipine: a potent calcium blocker with beneficial effects on platelet function and vascular prostacyclin production. Thromb Res 1989; 54:311317
97. Busse R, Mulsch A, Fleming I et al. Mechanisms of nitric oxide release from the vascular endothelium. Circulation 1993; 87 [Supp V]: V18-V25
98. Sengelov H, Winther K. Effects of felodipine, a new calcium antagonists, on platelet function and fibrinolytic activity at rest and after exercise. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 453457
99. Pahor M, Psaty BM, Alderman MH et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: meta-analysis of randomized control trials. Lancet 2000; 356: 1949-1954
100. Grossman E, Golbourt U. Meta-analyses of antihypertensive therapy: are some of them misleading. Curr Hypert Rep 2001; 3: 381-386
101. Magometschnigg D, Hortnagel H, Rameis H Dilthiazem and verapamil: functional antagonism of exogeneous noradrenaline and angiotensin II in man. Eur J Clin Pharmacol 1984; 26: 303-307
102. Hjemdahl P, Wallen N. Calcium antagonist treatment, sympathetic activity and platelet function. Eur Heart J 1997; 18 [Suppl A]: A36-A50
103. Leenen F, Holliwell D. Antihypertensive effect of felodipine associated with persistent sympathetic activation and minimal regression of left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol 1992; 69: 639-645
104. Sabbah HN, Kono T, Stein PD et al. Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure. Am J Physiol 1992; 263:H266-H270
105. Wallen N, Held C, Rehnqvist N et al. Platelet aggregability in vivo is attenuated by verapamil but not by metoprolol in patients with stable angine pectoris. Am J Cardiol 1995; 75: 1-6
106. Katzman P, Henningsen N, Fagher B et al. Renal and endocrine effects of long-term converting enzyme inhibition as compared to calcium antagonism in essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15: 360-364
107. Heinmch JK, Amanda JB, Frans TH et al. Antihypertensive treatment of patients with proteinuric renal diseases: Risks or benefits of calcium channel blockers? Kidney Int 1998; 53(6): 1559-1570
108. Cappuccio FP, Markandu ND, MacGregor GA. Calcium antagonists and sodium balance: Effect of changes in sodium intake and the addition of a thiazide diuretic on the blood pressure lowering effect of nifedipine. J Cardiovasc Pharm 1987; 10 [Suppl 10]: 57-60
109. Redon-Mas J, Abellan-Aleman J, Arandra-Lara P et al. Antihypertensive activity of verapamil: Impact of dietary sodium. J Hypertens 1993; 11: 665-671
110. Tobe S, Epstein M. The use of calcium antagonists in the treatment of hypertensive persons with kidney disease. Cur Hyper Rep 2002; 4(3): 191-194
111. Peterson JC, Sharon A, Burkart JM et al. For the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) Study Group: Blood pressure control, proteinuria and the progression of renal disease. The modification of diet in renal disease study. Ann Int Med 1995 ; 123:754-762
112. Klahr S, Levey AS, Beck GJ et al. For the modification of diet in renal disease study (MDRD) group: The effects of
dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. N Eng J Med 1994; 330: 877-884
113. Gansevoort RT, Dezeeuw D, Dejong PE. Long-term benefits of antiproteinuric effect of angiotensin converting enzyme inhibition in nondiabetic renal disease. Am J Kidney Dis 1993; 22: 202-206
114. Rossing P, Hommel E, Smidt UM et al. Reduction in albuminuria predicts a beneficial effect on diminishing the progression of human diabetic nephropathy during antihypertensive treatment. Diabetologia 1994; 37: 511-516
115. Lewis EJ, Hunsicker LG, Raymond PB et al. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N Engl J Med 1993; 329: 1456-1462
116. Gansevoort RT, de Zeeuw D, de Jong PE. Long-term benefits of the antiproteinuric effect of ACE inhibition in non-diabetic renal disease. Am J Kidney Dis 1993; 2: 202-206
117. Maschio G, Alberti D, Janin G et al. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group: Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. N Engl J Med 1996; 334: 939-945
118. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia): Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet 1997; 349: 1857-1863
119. Carmines PK, Ohishi K, Ikenaga H. Functional impairment of renal afferent arteriolar voltage-gated calcium channels in rats with diabetes mellitus. J Clin Invest 1996; 98(11): 2564 - 2571
120. Bakris G, Copley J, Vicknair N et al. Calcium channel blockers versus other antihypertensive therapies on progression of NIDDM associated nephropathy. Kidney Int 1996; 50(5): 1641-1650
121. Bakris G, Mangrum A, Copley J et al. Effect of calcium channel or beta-blockade on the progression of diabetic nephropathy in African Americans. Hypertension 1997; 29(3): 744-750
122. Slataper R, Vicknair N, Sadler R et al. Comparative effects of different antihypertensive treatments on progression of diabetic renal disease. Arch Intern Med 1993; 153: 973 980
123. Guash A, Parham M, Zayas CF et al. Contrasting effects of calcium channel blockade versus converting enzyme inhibition on proteinuria in African Americans with non-insulin-dependent diabetes mellitus and nephropathy. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 793-798
124. Weidmann P, Schneider M, Bohlen L. Therapeutic efficacy of different antihypertensive drugs in human diabetic nephropathy: An updated metanalysis. Nephrol Dial Transplant 1995;10 [Suppl 9]: 39-45
125. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851-860
126. Marin R, Ruilope L M, Alijama P et al. A random comparison of fosinopril and nifedipine GITS in patients with primary renal disease. J Hypertens 2001; 19: 1871-1876
127. Remuzzi A, Imberti O, Puntorierei S et al. Dissociation between antiproteinuric and anti-hypertensive effect of angiotensin converting enzyme inhibitors in rats. Am J Physiol 1994; 267: F1034-F1044
128. Agodoa LY, Appel L, Bakris GL et al. Effect of ramipril vs amlodipine on renal outcomes in hypertensive nephrosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285: 2719-2728
129. Blau A, Herzog D, Shechter P et al. Calcium channel blocker nisoldipine in chronicn renal failure. Ren Fail 1990; 12: 113-119
130. Wetzels JF, Wiltink PG, Hoitsma AJ et al. Diuretic and natriuretic effects of nifedipine in healthy persons. Br J Clin Pharm 1988; 25: 547-553
131. Hartmann A, Luno K, Holdaas H et al. Contrasting short-term effects of nifedipine on glomerular and tubular
functions in glomerulonephritic patients. J Am Soc Nephrol 1994; 5: 1385-1390
132. Kloke HJ, Wetzels JF, Koene RA et al. Effects of low dose nifedipine on urinary protein excretion rate in patients with renal disease. J Hypert 1997; 15 [Suppl 4]: 75-78
133. Bakris GL, Weir MR, DeQuattro V et al. Effects of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. Kidney Int 1998; 54(4): 1283-1289
134. Benstein JA, Feiner HD, Ohsumi F et al. Impact of salt restriction and calcium antagonists on renal hypertrophy, function and sclerosis in rats with remnant kidneys (RK) and established injury. J Am Soc Nephrol 1992; 3: 734
135. Velussi M, Brocco E, Frigato F et al. Effects of cilazapril and amlodipine on kidney function in hypertensive NIDDM patients. Diabetes 1996; 45(2): 216-222
136. Ruggenenti P, Perna A, Benini R et al. Effects of dihydropyridine calcium channel blockers, angiotensin-converting enzyme inhibition, and blood pressure control on chronic, nondiabetic nephropathies. J Am Soc Nephrol 1998; 9: 2096-2101
137. Bakris GL, Williams M, Dworkin L et al. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am J Kidney Dis 2000; 36: 646-661
138. Hernan R, Balakuntalam S, Kasinath et al. About Angiotensin II and growth factors in the pathogenesis of diabetic nephropathy. Kidney Int 2002; 62(82): 8-15
139. Kim S, Iwao H. Molecular and cellular mechanisms of angiotensin II -mediated cardiovascular and renal diseases. Pharmacol Rev 2000; 52(3): 11-34
140. Locatelli F, Vecchio DL, Andrulli S et al. Role of combination therapy with ACE inhibitors and calcium channel blockers in renal protection. Kidney Int 2002; 62 (82): 53-58
141. Ritz E, Orth SR, Strzelczyk P. Angiotensin converting enzyme inhibitors, calcium channel blockers, and their combination in the treatment of glomerular disease. J Hypertens Suppl 1997; 15(2): 21-26
142. Wenzel UO, Helmchen U, Schoeppe W et al. Combination treatment of enalapril with nitrendipine in rats with renovascular hypertension. Hypertension 1994;1: 114-122
143. Amann K, Тщ-nig J, Nichols C et al. Effect of ACE inhibitors, calcium channel blockers and their combination on renal and extrarenal structures in renal failure. Nephrol Dial Transplant 1995;10 [Suppl 9]: 33-38
144. Brown S, Walton C, Crawford P et al. Long term effects of different antihypertensive regimens on renal hemodynamics and proteinuria. Kidney Int 1993; 43: 1210-1218
145. Mbnter K, Hergenr^er S, Jochims K et al. Individual and combined effects of verapamil or trandolapril on attenuating hypertensive glomerulopathic changes in the stroke-prone rat. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 681-686
146. De Leeuw PW, Kroon AA. Fixed low-dose combination of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel blocker drug in the treatment of essential hypertension. J Hypertens 1997;15 [Suppl 2]: S39-S42
147. Hemmelder MH, de Zeeuw D, de Jong PE. Antiproteinuric efficacy of verapamil in comparison to trandolapril in non-diabetic renal disease. Nephrol Dial Transplant 1999; 14(1): 98-104
148. Messerli FH. Complementary actions and risk reduction: the rationale for combination of an angiotensin converting enzyme inhibitor with a non-dihydropyridine calcium antagonist. J Hypertens 1997;15 [Suppl 2]: S35-S38
149. Zuccala G, Onder G, Pedone C et al. Use of calcium antagonists and worsening renal function in patients receiving angiotensin-converting-enzyme inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 2003; 58(10): 695-669
150. Bakris GL, Barnhill BW, Sadler R. Treatment of arterial hypertension in diabetic man: Importance of therapeutic selection. Kidney Int 1992; 41: 898-906
151. Dobronravov V, Karpov A. Effect of perindopril and its combination with verapamil on arterial renal blood flow velocity and proteinuria in type I diabetic patients with overt nethropathy. XVII Int Congress of Nephrology, Berlin, 2003
152. Добронравов ВА. Современные подходы к диаг-
ностике и лечению диабетической нефропатии (пособие для врачей). Нефрология 2003; (2): 93-100
153. Boner G, Bernheim J, Chanard J et al. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros Study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(11): 2158-2165
154. Petersen LJ, Petersen JR, Talleruphuus U et al. A randomised and double-blind comparison of isradipin and spirapril as monotherapy and in combination on the decline in renal function in patients with chronic renal failure and hypertension. Clin Nephrol 2001; 55: 375-383
155. PROCOPA Study Group. Dissociation between blood pressure reduction and fall in proteinuria in primary renal disease: a randomized double-blind trial. J Hypertens 2002; 20(4): 729-737
156. The BErgamo NEphrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT): design and baseline characteristics.Control Clin Trials. 2003; 24(4): 442-461
157. Boero R, Rollino C, Massara C et al. Verapamil versus amlodipine in proteinuric non-diabetic nephropathies treated with trandolapril (VVANNTT study): design of a prospective randomized multicenter trial. J Nephrol 2001; 14(1): 15-18
158. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis 1998; 32[Suppl]: 112-119
159. Islim IF, Watson RD, Ihenacho HN C et al. Amlodipine: effective for treatment of mild to moderate essential hypertension and left ventricular hypertrophy. Cardiology 2001; 96: 1018-1025
160. Mancini GB. Antiatherosclerotic effects of calcium channel blockers. Prog in Cardiovasc Dis 2002; 45(1): 1-20
161. Simon A, Levenson J. Effects of calcium channel blockers on atherosclerosis: new insights. Acta Cardiologica 2002; 57(4): 249-255
162. The ENCORE Investigators Effect of nifedipine and cerivastatin on coronary endothelial function in patients with coronary artery disease: the ENCORE I Study (Evaluation of Nifedipine and Cerivastatin On Recovery of coronary endothelial function). Circulation 2003; 107(3): 422-428
163. Opie LH, Yusuf S, Kubler W. Current status of safety and efficacy of calcium channel blockers in cardiovascular diseases: a critical analysis based on 100 studies. Prog Cardiovasc Dis 2000; 43: 171—196
164. Pepine CJ, Faich G, Makuch R. Verapamil use in patients with cardiovascular disease: an overview of randomized trials. Clin Cardiol 1998; 21: 633—641
165. Steffen HM. Amlodipine in heart failure: first results from the PRAISE Study. Herz 1996; 20 [Suppl 2]: 3-4
166. Eguchi K, Kario K, Shimada K. Differential effects of a long-acting angiotensin converting enzyme inhibitor (temocapril) and a long-acting calcium antagonist (amlodipine) on ventricular ectopic beats in older hypertensive patients. Hyper Research - Clin & Exper 2002; 25(3): 329-333
167. Kestenbaum B, Gillen DL, Sherrard DJ et al. Calcium channel blocker use and mortality among patients with endstage renal disease. Kidney Int 2002; 61(6):2157-2164
168. Ruschitzka FT, Noll G, Luscher TF. Combination of ACE inhibitors and calcium antagonists: a logical approach. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31 [Suppl 2]: S5-S16
Поступила в редакцию 17.10.2003 г.
