CC BY
85
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ Биомедицинское значение селена
Н. О. Гудратов
Национальный центр онкологии, г. Баку, Азербайджанская Республика
Изучение биологических свойств селена ^е), открытого еще в 1817 г., началось лишь в XX в., а представления о его биологическом значении несколько раз менялись. Долгое время Se считали токсичным элементом и лишь в 1957 г. были опубликованы данные о том, что Se является необходимым микроэлементом. На протяжение последних 30 лет интерес к Se и содержащим его соединениям не угасает, а изучение его биохимических свойств и биомедицинской роли продолжается до сих пор.
Se широко распространен в земной коре, а соотношение количества Sе и серы, составляет 1:6000. Он активно метаболизируется живыми системами, а из-за химического сходства с серой в ряде случаев заменяет ее в серусо-держащих аминокислотах. В их составе Se накапливается в растениях и, далее, алиментарным путем попадает в организм животных и человека. В большинстве овощей и фруктов его количество, как правило, не превышает 0,01 мг/кг, исключая чеснок, грибы и редис, где содержание Se выше. В мясных продуктах Se достаточно много, в среднем, порядка 1,0-1,5 мг/кг [6, 23].
Около 60% Se находится в селенопротеине Р - транспортной и депо-форме Se. В организме Se находится в составе 21-й аминокислоты - се-леноцистеина [17, 41].
Соединения, которые являются участниками или продуктами метаболизма Se, представлены низкомолекулярными веществами (селеномети-онин, селеноцистин, селеноцистеин) и функционально селенозависимыми ферментами. Из известных ныне 30 Se-содеpжащих ферментов, наиболее изучены тиреодоксинредуктаза (катализирует восстановление тиреоиодоксина), ио-дотиреониндеиодониза (катализирует превращение протогормона тироксина Т4 в его активную форму Т3), глицинредуктаза, никотингидрок-силаза и, особенно, глутатионпероксидаза (ГПО), активный центр которой включает селен-цистеин [13, 25, 47, 53, 61, 63].
Изложенное выше и ряд других фактов предопределяют важную роль Se в метаболизме
и, соответственно, в жизнедеятельности теплокровных животных и человека. Если его количество в почве меньше 0,1 мг/кг, то это отражается не только на растениях, но и на здоровье домашнего скота и, соответственно, человека. Дефицит Se в организме животного приводит к некрозу печени, мышечной дистрофии, катаракте, нефрозу и снижению массы тела [42].
У жителей некоторых провинций Китая, отличающихся низким содержанием Se в почве, развивается кардиомиопатия (болезнь Кешана). Связанная с ней высокая ранняя смертность детей, успешно предотвращается добавлением в питьевую воду селенита натрия [20, 54]. Se принимает непосредственное участие в метаболизме тиреоидных гормонов: снижение количества Se и I может вести к развитию микседемы [14, 43].
Учитывая эти и другие обстоятельства, Комиссия по продуктам питания Национальной Академии наук США установила, что ежедневно потребление Se для взрослого человека должно составлять 50-200 мкг в зависимости от региона [51].
Важнейшей биологической ролью Se, по-видимому, следует признать его участие в функционировании специализированной мультикомпо-нентной биохимической системы антисвободно-радикальной и антиоксидантной защиты (САОЗ) организма, а также, прямо или опосредованно, сопряженных с ней процессах метаболизма гормонов и некоторых веществ, играющих важную роль в формировании иммунных реакций. Рассмотрению этих вопросов, в основном, и роли Se в процессах канцерогенеза и опухолевого роста, посвящен данный обзор.
АНТИОКСИДАНТНАЯ АКТИВНОСТЬ. Антиок-сидантные свойства Se были обнаружены в 1953 г., когда выяснилось, что Se способен предотвращать гибель свиней от некроза печени, развивающегося при дефиците в пище витамина Е (вЕ) и серусодержащих аминокислот и предупреждать эксудативный диатез птиц, вызванный дефицитом вЕ [24]. Подобная взаимозаменяемость вЕ и Se-содеpжащих веществ косвенно
указывала на наличие у Se антиоксидантных свойств.
В 1973 г. выяснилось, что Se входит в состав глутатионпероксидазы (ГПО), молекула которой содержит 4 идентичные субъединицы, каждая из которых содержит атом Se в форме селеноцис-теина (28).
ГПО - фермент, восстанавливающий перекиси и гидроперекиси в реакциях, в которых специфическим донором водорода является глу-татион (ГН). При этом, акцепторами водорода могут служить различные гидроперекиси (жирные кислоты, стероиды, простагландины, тими-дин и др. (1, 30).
Реакция, которая инициирует свобод-норадикальное окисление (СРО) начинается с образования супероксидного радикала (0), который реагируя с ионами водорода, образует перекись водорода. И (0), и перекисль водорода являются промоторами окисления полиненасыщенных фосфолипидов мембран. Еще более сильным инициатором СРО является и гидроксильный радикал (ОН), образующийся при взаимодействии (0) и перекиси водорода в присутствии трехвалентного железа (реакция Габера-Вейса). В данной реакции образование ОН-радикала предотвращается восстановлением, либо (0-радикала) супероксиддис-мутазой (СОД), либо перекись водорода - ГПО (1). Несмотря на то, что и каталаза восстанавливает перекись водорода, в нормальных физиологических условиях ее уровень в клетке регулируется ГПО. Эритроциты, как весьма чувствительные к перекисям клетки, содержат и катала-зу, и ГПО (61).
Селензависимая ГПО играет существенную роль в функционировании мультикомпонентной системы анти-свободнорадикальной и антиок-сидантной защиты (САОЗ) организма, представленной, в основном, ферментами суперок-сиддисмутазой, каталазой, пероксидазой, глута-тионредуктазой, а также ГН, вЕ, убихиноном и др. (39, 56). При этом, вЕ, являясь липофильным агентом и локализуясь в мембранных системах, инактивирует свободные радикалы (СР) и кислород, которые инициируют перекисное окисление липидов (ПОЛ). ГПО дополняет антиокислительную активность вЕ, инактивирующего перекиси и гидроперекиси жирных кислот, которые не могут быть субстратами ГПО.
Иначе говоря, ГПО и вЕ блокируют образование СР в различных стадиях ПОЛ (38).
Активность ГПО прямо зависит от количества Se, поступающего с пищей: дефицит Se (менее 0,1 мг/кг) резко снижает (вплоть до исчезновения) ее активность в крови, печени и других органах.
Такая засисимость позволяет считать, что антиоксидантная активность Se связана, в ос-
новном, с ферментом ГПО. При этом, повышая количество Se в рационе, можно добиться стабилизации активности ГПО. Это указывало, что у человека и животных имеет место насыщение ГПО селеном (62).
В 1976 г. был обнаружен еще один фермент, метаболизирующий гидроперекиси, но не являющийся селензависимым - глутатион^-трансфе-раза (ГТ). Хотя ГПО и ГТ выполняют аналогичные функции, они отличаются друг от друга. В частности, их активность "отвечает" на дефицит Se в пище реципрокно: если его низкое содержание угнетает активность ГПО в гепатоцитах, то активность ГТ, при этом, значительно возрастает, что, возможно, являет собой компенсаторную реакцию на снижение активности ГПО (35).
Изложенного выше достаточно для понимания того, почему и как дефицит Se может приводить к развитию патологии в организме. Очевидно, что важнейшим фактором при этом является нарушение нормального функционирования САОЗ, приводящее к накоплению в нем недо-окисленных метаболитов и, в частности, СР (1).
Известно, что длительная активация СРО может вести к вялости, гипотонии, повышению хрупкости стенок кровеносных сосудов, расстройству функций желудочно-кишечного тракта, аритмии, бесплодию и, даже, к преждевременному старению. Все эти и ряд других признаков характеризуют состояние, известное под названием "свободнорадикальной патологии". Оно может наступить как самостоятельно при недостатке в пищевом рационе биоантиок-сидантов, отравлениях кислородом и четырех-хлористым углеродом, под действием ультрафиолетового излучения, так и в виде заболеваний, сопутствующих авитаминозу С, психоэмоциональному стрессу, гипокинезии на фоне избыточного и несбалансированного питания (6).
Большой интерес вызывает зависимость фертильности мужчин от деятельности САОЗ, в частности, от активности ГПО: показано, что активность одного из изоферментов ГПО в сперме инфертильных мужчин в 2 раза, а у мужчин с оли-гоазоспермией, в 3 раза ниже, чем у здоровых мужчин (36).
Антиоксидантные свойства Se весьма интересны и с точки зрения онколога, поскольку канцерогенезу и опухолевому росту сопутствуют прогрессирующие нарушения метаболизма и, в том числе, изменение деятельности системы, обеспечивающей антиокислительную защиту организма (2, 9).
Роль СРО в патогенезе злокачественных опухолей (ЗО) и лечебное действие различных био-антиоксидантов впервые систематически рассмотрено академиком Н.М.Эммануэлем. Сложность изучения этого вопроса, прежде всего, состояла в том, что интенсивность СРО в ЗО за-
висит от ряда факторов: скорости роста, гистогенеза и степени злокачественности неоплазм, а также от состояния САОЗ организма, пораженного опухолью. Известно, что чувствительность опухолевых клеток (ОК) к продуктам ПОЛ несколько снижена, так как САОЗ в тканях ЗО ослаблена. Однако, попытка положить этот факт в основу методов лечения онкологических заболеваний путем увеличения количества токсических СР не увенчалась успехом, поскольку активность ферментов, участвующих в их детоксика-ции оказалась неодинаковой.
Изложенное выше позволяет считать, что ан-тиоксидантная активность Se связана с ферментом ГПО, роль которой в опухолевом процессе неоднозначна и зависит от параметров ЗО и состояния САОЗ организма и ряда других факторов.
АНТИКАНЦЕРОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ. В 1943 г. появилось первое сообщение А^е^оп е1 а1. о том, что Se-содеpжащие соединения обладают канцерогенной активностью и способны вызывать развитие гепатомы. Уже в 1949 г. С.С1ау1"оп е1 а1. обнаружили, что некоторые его соединения, напротив, предотвращают возникновение опухолей. Долгое время истинное положение вещей в этом вопросе оставалось неясным.
Эпидемиологические исследования, проведенные в целом ряде стран в начале 70-хх гг., обнаружили в ряде регионов мира существование отрицательной корреляции между содержанием Se в почве и фураже и показателями смертности от ЗО. Было показано, что у людей, проживающих в регионах с повышенным количеством Se в почве, независимо от пола, смертность от рака тонкого и толстого кишечника, мочеполовой системы и почек ниже. В этих регионах мужчины меньше болели раком носоглотки, глотки, гортани и пищевода, а женщины - раком яичника, молочной железы и шейки матки. На основании весьма представительного эпидемиологического материала было предложено повысить пищевой рацион содержанием Se для понижения риска заболевания раком у человека [55].
В 1975 г. Международное Агентство по изучению рака (МАИР) заключило, что имеющиеся данные дают основание для оценки Se как микроэлемента, не обладающего канцероген-ностью для человека. В то же время, МАИР считало, что доказательства о существовании негативной корреляции между региональной смертностью от рака и уровнем Se неубедительны.
МАИР указало, что для подтверждения реальности существования данной корреляции, необходимо получить ответ на два вопроса: во-первых, влияет ли увеличение Se в рационе на частоту возникновения рака, и, во-вторых, мо-
жет ли низкое содержание Se стать причиной рака.
Все последующие эпидемиологические работы, проведенные в различных странах позволили ответить на первый вопрос положительно. По существу второго вопроса можно заключить, что низкое содержание Se не является непосредственной причиной возникновения ЗО, но, вместе с тем, оно увеличивает чувствительность организма к различным эндо- и экзогенным канцерогенным факторам.
В настоящее время считается, что уровень Se в крови может служить биохимическим индикатором наличия у пациентов ЗО. Так, обследование больных ЗО различных локализаций (ко-лоректальный рак, ЗО головы и шеи, рак простаты) показало, что у них концентрация сывороточного Se была примерно, в 2 раза ниже, чем у здоровых лиц [12, 26, 44, 45, 59]. Кроме того, показано, что низкий уровень Se в крови в 45 раз увеличивает риск возникновения рака простаты [16, 48).
Интересны и результаты экспериментальных исследований антиканцерогенной активности Se-содержащих соединений (селенид, селенит и селенат натрия, диоксид Sе, селенометионин, селендиглутатион и др.), осуществленных на моделях канцерогенеза, индуцированного различными химическими канцерогенами и некоторыми онкогенными вирусами. Оказалось, что в абсолютном большинстве случаев, независимо от органной и тканевой локализации индуцируемых ЗО, эти соединения проявили выраженную антиканцерогенную активность. При этом, в большинстве случаев, Se добавляли в питьевую воду или, реже, в пищу в дозе 0,5-6 ррт (раИ- per million). [13, 31, 33, 52, 57, 58). В наших исследованиях отчетливую антиканцерогенную активность проявили и Se-производ-ные урацила, введение которых животным, получавшим диэтилнитрозамин статистически достоверно снижало не только частоту возникновения опухолей, но и продолжительность латентного периода канцерогенеза [9].
Большой материал, накопленный в ходе обширных эпидемиологических наблюдений и многих экспериментальных исследований позволил Национальному институту рака США еще в 1980 г. причислить Se, наряду с витаминами А, Е и С, к антипромоторам канцерогенеза и для снижения риска заболевания раком и профилактики ЗО рекомендовать повысить содержание Se в пищевом рационе до 200-300 мкг в сутки.
Анализ имеющейся в литературе информации, позволяет считать, что антиканцерогенная активность Se не является органоспецифичной, а ее реализация не связана с вмешательством в метаболизм канцерогенов, поскольку, она
проявляется по отношению к канцерогенам различной химической природы и механизма действия (29, 32, 49). Кроме того, она проявляется при введении Se как во время, так и после введения канцерогена, что указывает на то, что Se влияет не только на стадии промоции, но и на стадии инициации канцерогенеза.
Механизмы реализации этой активности раскрыты лишь частично. Скорее всего, она связана с увеличением активности ГПО, обезвреживающей перекись водорода, органические гидроперекиси и другие СР и защищающей ДНК от токсического действия продуктов СРО. Интересны и данные о том, что Se ин-гибирует интеграцию канцерогенов в ДНК, провоцирующих инициацию канцерогенеза (56). Кроме того, Se-содержащие соединения могут участвовать в метаболизме основного эндогенного антиоксиданта - ГН, который, помимо де-токсикации СР, участвует в регуляции пролиферации и дифференцировке лимфоцитов: стимулируя активность макрофагов и естественных киллерных клеток (ЕКК), он может модулировать естественную противоопухолевую резистентность (ЕПР) (58).
Завершая этот раздел обзора, отметим, что способность Se-содеpжащих соединений активизировать СПОЗ организма, в большинстве случаев, предопределяет наличие у них ради-опротективных и антитоксических свойств. Это связано с тем, что патогенное действие ионизирующего излучения и развитие многих типов экзо - и эндотоксикозов неразрывно связано с повышением в организме количества биотоксичных СР (1).
К последнему примыкает и массив данных, касающихся успешного применения Se-со-держащих соединений для лечения токсических гепатитов (8). В частности, и в наших исследованиях нами показано, что применяя одно из Se-содержащих производных урацила удавалось ощутимо ослабить проявления токсической ге-патопатии, обусловленной введением тетрах-лорметана и диэтилнитрозамина и ее угнетающее влияние на ЕПР и рост перевивной опухоли (9, 10).
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ СВОЙСТВА. За минувшие, более чем 50 лет накоплен фактический материал, свидетельствующий о том, что ряд Se-содержащих органических соединений обладает противоопухолевой активностью: в экспериментах они угнетали рост как химически ви-русиндуцированных, так и перевивных ЗО. Более того, одно из них (селеногуанозин) уже давно используется в клинической онкологии (3).
Механизм их противоопухолевого действия, также, раскрыт лишь частично. Теоретически допускается существование нескольких механизмов обеспепчения противоопухолевой ак-
тивности Se-содержащих органических соединений. Так, увеличивая активность ГПО, они могут проявлять противоопухолевую активность путем нейтролизации свободных радикалов, образующихся в изобилии в организме, в котором растет ЗО. Возможно, что независимо от химической природы поступаемых Se-содержащих соединений, Se связывается с 2 молекулами ГН, образуя селенодиглутатион. Последний, блокируя фактор элонгации трансляции, является сильным ингибитором биосинтеза белка. Кроме того, известно, что Se, в больших количествах, может блокировать S-G2 фазу митотического цикла и подавлять синтез ДНК. Есть также и сведения о том, что соединения Se ингибируют ДНК-метилтранс-феразы, что также может играть не последнюю роль в реализации противоопухолевой активности этих соединений [3, 30].
И, наконец, Se обладает способностью стимулировать иммунопоэз и, в частности, известно, что синтез простогландинов и лейкотриенов, играющих важную роль в регуляции иммунитета, сопряжен с ГПО, в состав которой входит Se (30).
Противоопухолевая активность Se может быть косвенно связана с ГН, который активизируя макрофаги и ЕКК, стимулирует ЕПР. Только этот факт, уже сам по себе, мог бы удовлетворительно объяснить противоопухолевое действие Se-содержащих соединений (11, 15, 18, 19, 21, 22, 27, 34, 37, 40, 46, 50, 60).
Исследуя механизм противоопухолевой активности двух Se-содержащих производных урацила (7), мы показали, что они не влияют на интенсивность ситеза ДНК (т.е., не являются истинными антиметаболитами). Поэтому, используя модуляторы ГН (4), мы установили, что в основе их противоопухолевой активности лежит опосредованная ГН реализация их иммуномоду-лирующих свойств и, в частности, способность стимулировать цитотоксичность ЕКК (3).
Подводя итоги, необходимо подчернуть, что изложенные в обзоре данные лишь частично отражают современные представления об исключительно важных биомедицинских аспектах общенаучного значения селена и его соединений. Нашей же скромной целью было, не претендуя на представление исчерпывающей информации о селене в небольшом обзоре, лишь возбудить к нему и его соединениям внимание, не искушенного в этой области, читателя.
ЛИТЕРАТУРА
1.Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. 2.Гудратов H.O. - В кн: Тезисы конф., посвященной 100-летию открытия рентгеновских лучей. Баку, 1995, c.18. З.Гудратов H.O. - Здоровье (Баку), 1997, N 9, c.22. 4.Гудратов H.O., Мамедов М.К. - Патол. физиология и экс-пер. терапия, 1991, N4, с.36. 5.Гудратов H.O., Мамедов М.К. -Здоровье (Баку), 2002, N.8, с.13. б.Гудратов H.O., Мамедов М.К., Зейналов P.C. Рак и питание. Баку: Азернешр, 1991. 7.Гудратов
H.O. и др. - Химиотерапия опухолей в СССР, 1990, N56, с.200. 8.Кудрин A.H., Левшин Б.И., Мехтиев М.А. Фармакотерапия препаратами селена экспериментального гепатита. Баку: Элм, 1982. 9.Мамедов В.Т., Гудратов H.O. - В кн.: Пробл. онкологии и мед. радиологии. Баку, 1991, т.1, с.193. 10.Семененко Т.А., Гудратов H.O. - В кн.: Мат-лы конф., посвященной 75-ти летию А.Т.Аббасова. Баку, 2003, с.33. 11.Alaejos M., Dias Romero F. -Nutrition, 2000, v.16, р.376. 12.Backovie D. et al. - Biol.Trace Elem.Res., 1999, v.67, р.55. 13.Batcioglu K. et al. - Eur.J.Cancer Prev., 2002, v.11, р.57. 14.Berggren M. et al. - Biochem.Pharmacol., 1999, v.57, р.187. 15.Bergman K., Slanina P. - Anticancer Res., 1986, N.6, р.785. 16.Brooks J. et al.- J.Urol., 2001, v.166, р.2034. 17.Brown K., Arthur J. - Public Health Nutr., 2001, v.4, р.593. 18.Buell D. -Seminars in Oncology, 1983, v.10, р.311. 19.Burk R. - Curr.Opin. Gastroenterol., 2001, v.17, р.162. 20.^^ P., Chen S.- New Eng.J.Med., 1981, V.304, р.1304. 21.Combs G. - Med. Klin., 1999, v.94, р.18. 22.Combs G. et al. - Biofactors, 2001, v.14, р.153. 23.Couning D.- Nutr.Bull., 1991, N.16, р.36. 24.Dam H. et al. -Acta.Physiol.Scand., 1957, N.41, р.149. 25.Early D. et al. -Am.J.Gastroenterol., 2002, v.97, P.745 . 26.Fernandez-Banares F. et al.- Ibid. р.2103. 27.Fleming J., Ghose A.- Nutr.Cancer., 2001, v.40, р.42. 28.Flohe L. - Curr.Top.Cell., 1985, N.27, р.487. 29.Garberg P., Hogberg J. - Biochem. Pharmacology, 1987, v.36, р.1377. 30.Gudratov N. - Int. Islamic medical J., 1997, N 1-2, v.2, р. 67. 31.1р.С. - Ann. Clinical Res., 1986, N.18, р.22. 32.1р C., Herry T. -J.Nat.Cancer Inst., 1989, v.81, р.839. 33.1р C. et al. - Anticancer Res., 1999, v.19, р.2875. 34.Ip C. et al. - Cancer Metastasis Rev., 2002, v.21, P.281. 35.Jackhy W. - Ad.Enr., 1977, N.46, р.383. 36.Keskes-Ammmar L. et al. - Arch. Androl., 2003, v.49, р.83. 37.Kim Y., Milner J. - Nutr.Cancer, 2001, v.40, р.50. 38.Van Lieshout E. et al. -оп^^р., 1998, v.5, р.959. 39.Leist M. et al.- Biol.Trace Elem.Res., 1999, v.68, р.159. 40.Medina D. et al.- Cancer Res., 1983, N 43, р. 2460. 41.Moschos M. - Cell Mol.Life Sci., 2000, v.57, р.1836.
42.Moxon A., Olson O. Selenium. NY: Van Nostrand, 1974.
43.Mustacich D., Powis G.- Biochem.J., 2000, N.346, р.1.
44.Navarrete M. et al. - Biol.Trace Elem.Res.,2001, v.79, р.97.
45.Navarro-Alarcon M., de la Serrana H. - Sci.Total Environ., 1998,
v.212, p.195. 46.Navarro-Alarcon M., Lopez-Martinez M.C. - Ibid., 2000, N 249, p.347. 47.Newland L. Selenium.- In: Handbook of environmental chemistry.Ed.O.Hutzinger. Springer-Verlag, 1982, v.3, p.45. 48.Nomura A. et al. - Cancer Epid. Biomarkers Prev., 2000, v.9, p.883. 49.Peleg I. et al.,- Med.Oncol & Tumor Pharmacother.,
1985,V.2, N.3, p.157. 50.Rayman M. - Lancet, 2000, N 356, p.233. 51.National Research Council Food and Nutrition Board USA. 1980, 9-th ed. p.162. 52. Reid M. et al.- Cancer Epid. Biomarkers Prev., 2002, v.11, p.1285. 53.Saito Y., Takahashi K. - Eur.J.Biochem., 2002, v.269, p.5746. 54.Salonen J., Huttunen J. - Ann. Clin.Res.,
1986, V.18, p.30. 55.Shamberger R. Biochemistry of selenium. NY: Plenum Press, 1983. 56.Shen H. et al.- Free Radicals Biol.Med., 2000, v.28, p.1115. 57.Thirunavukkarasu C., Sakthisekaran D. - J.Cell Biochemm., 2003,v.88, p.578. 58.Thirunavukkarasu C., Singh J.- Cell Biochem.Funct., 2001, v.19, p.265. 59.Thompson F. et al. - Cancer Causes Control, 2002, v.13, p.517. 60.Ullrey D. - J.Anim.Sci., 1987, N.65, p.1712. 61.Whitin J. et al.- Mol.Genet.Metab., 1998, v.65, p.238. 62.Zhang Z. et al. - Biol.Trace Elem.Res., 2000, v.73, p.67. 63. Zimmermann M., Kohrle J. - Thyroid, 2002, v.12, p.867.
SUMMARY
Biomedical significance of selenium N.Gudratov
The review contains brief summarized information about the biomedical significance of selenium and its chemical compounds.
The author presents modern views to antioxidative, anticarcinogenic, antitumour and some other biological activities of selenium and its compounds and describes main known mechanisms of its realization.
Поступила 22.01.2003
