БИОМАРКЕРЫ СЕПСИСА: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ

Золотов А.Н.; Корпачева О.В.; Пальянов С.В.; Орлов Ю.П.

УДК 616.94:57

DO110.34822/2304-9448-2021-1-59-61

БИОМАРКЕРЫ СЕПСИСА: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ И ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ

А. Н. Золотов, О. В. Корпачева, С. В. Пальянов, Ю. П. Орлов

Омский государственный медицинский университет Минздрава РФ, Омск, Россия

Цель - провести обзор научной литературы, посвященной оценке диагностической ценности различных биомаркеров у пациентов с сепсисом. Материал и методы. Проведен поиск научной литературы в базах данных Web of Science, Scopus, MEDLINE, PubMed и РИНЦ по следующим ключевым словам: сепсис, биомаркеры. Глубина поиска - 10 лет. Результаты. Проанализированы данные последних лет об основных биомаркерах сепсиса, являющихся ценным диагностическим и прогностическим инструментом ведения и лечения пациентов данной категории. Объективно описаны современные наиболее широко используемые и перспективные биомаркеры. Всесторонняя оценка характеристик биомаркеров основывается на понимании патофизиологии сепсиса и дает возможность выбирать их оптимальные комбинации. Продемонстрированы также возможности рутинного использования биомаркеров, вытесненных в последние годы новыми, более эффективными, но и более дорогостоящими. Показаны возможности использования в диагностике сочетаний различных маркеров для решения проблемных вопросов ранней диагностики и динамического мониторинга течения сепсиса в процессе лечения.

Ключевые слова: сепсис, биомаркеры.

Шифр специальности: 14.03.03 Патологическая физиология.

Автор для переписки: Золотов Александр Николаевич, e-mail: azolotov@mail.ru

ВВЕДЕНИЕ

Сепсис - одна из самых распространенных и часто смертельных реакций организма, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Ежегодно в мире диагностируется 31,5 млн случаев сепсиса и 19,4 млн случаев септического шока, при этом ежегодно умирает около 5,3 млн человек [1]. Такая статистика объясняет сохраняющийся интерес к проблеме ранней диагностики сепсиса.

Неотъемлемая составляющая лабораторной диагностики этого патологического процесса - определе-

ние различных биомаркеров. Биомаркерами сепсиса могут быть различные медиаторы воспаления, продукты жизнедеятельности микроорганизмов и противовоспалительные медиаторы, освобождающиеся или вновь синтезируемые при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО - SIRS) и компенсаторном противовоспалительном синдроме (КПВС - CARS). Большое разнообразие перечисленных агентов обусловлено избыточностью иммунного ответа организма на инфекцию в случае развития сепсиса и объяс-

59

rN О rN

Л

5

а £

I-

U ф

со

BIOMARKERS OF SEPSIS:

PATHOPHYSIOLOGY AND DIAGNOSTIC POSSIBILITIES

A. N. Zolotov, O. V. Korpacheva, S. V. Palyanov, Yu. P. Orlov

Omsk State Medical University, Omsk, Russia

The study aims to analyze the publications on the diagnostic significance of different biomarkers in patients with sepsis. Material and methods. The search is conducted in the Web of Science, Scopus, MEDLINE, PubMed, and RSCI databases. The search depth is ten years. Results. The collected data about the main biomarkers of sepsis, which are valuable diagnostic and prognostic tools for the management and treatment of patients in this category, were analyzed. The modern, popular, and perspective biomarkers are objectively described. A comprehensive assessment of biomarkers' characteristics is based on an understanding of the pathophysiology of sepsis and makes it possible to choose the optimal combination of these biomarkers. The routine way of using inexpensive biomarkers that have been replaced recently by new, more effective, but also more expensive ones, is also demonstrated. The possibilities of using combinations of various markers in diagnostics for solving problematic issues of early diagnosis and dynamic monitoring of sepsis during treatment are shown.

Keywords: sepsis, biomarkers.

Code: 14.03.03 Pathophysiology.

Corresponding Author: Aleksandr N. Zolotov, e-mail: azolotov@mail.ru

60

rN О rN

Л

5

а

I-

U ф

со

няет разнообразие биомаркеров, использующихся в клинической практике.

По этой же причине выбор лучшего маркера из имеющегося арсенала может вызывать затруднения. Клиническая значимость биомаркера зависит от его диагностической точности. Маркер становится более актуальным по мере увеличения его чувствительности, специфичности, положительно-прогностического и отрицательно-прогностического значения. К характеристикам, определяющим возможность использования биомаркера в клинической практике, относят также сроки появления его диагностических значений; доступность и простоту определения; возможность оценки концентрации биомаркера в малых объемах крови; «чуткость» реакции на проводимую терапию; влияние на уровень маркера сопутствующей патологии, используемых лекарственных средств и др.

Цель - провести обзор научной литературы, посвященной оценке диагностической ценности различных биомаркеров у пациентов с сепсисом.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведен поиск научной литературы в базах данных Web of Science, Scopus, MEDLINE, PubMed и РИНЦ по следующим ключевым словам: сепсис, биомаркеры. Глубина поиска - 10 лет.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Лабораторное подтверждение инфекции.

Бактериемия, являясь одним из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса, требует современных подходов к выявлению и идентификации возбудителя. Лучшим способом подтверждения бактериальной инфекции в крови сегодня признается использование автоматизированных систем, таких как система культуры ESP (TrekDiagnosticsInc, США), VITEK®2 (bioMrieux, США), BacT/Alert® (био-Мерио) и BACTEC FX (BD, США). Их использование повышает и скорость, и возможность определения возбудителя сепсиса.

Эффективным инструментом для раннего выявления инфекции считается использование полимераз-ной цепной реакции (ПЦР) для определения в крови бактериальных фрагментов ДНК. В настоящее время секвенирование генов 16S rRNA грамположительных и грамотрицательных бактерий и 18S rRNA Candida признано лучшим методом определения микроорганизмов [2].

Лактат. Особую роль в патогенезе сепсиса играет эндотелиальная дисфункция, приводящая к снижению тромборезистентности внутренней выстилки стенки сосуда и активации NO-синтазы [3], увеличению адгезивных свойств эндотелия по отношению к лейкоцитам, выделению эндотелием белков теплового шока. Перечисленные нарушения способствуют развитию гипоксии, митохондриальной дисфункции и усилению процессов анаэробного гликолиза [4], что, в свою очередь, приводит к повышению уровня лактата крови при сепсисе и септическом шоке.

Однако нормальные значения показателя одного лишь лактата не позволяют исключить жизнеугрожа-ющий сепсис. Пациенты с метаболическим ацидозом, обусловленным сочетанием низкого уровня бикарбонатов или высокого анионного интервала с нормальным уровнем лактата, имеют высокий риск как госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРиИТ), так и смертности. Данная

категория больных нуждается в ранней интенсивной терапии [5].

В исследовании S. M. Ryoo et al. [6] показано, что лактат и его клиренс являются полезными маркерами у пациентов с септическим шоком. Уровень лактата в сыворотке крови через 6 часов у пациентов с септическим шоком, которых лечили согласно протоколу, может быть простым и эффективным инструментом для прогноза течения заболевания. Показатель лактата в крови может являться ориентиром для начала реанимационных мероприятий при сепсисе, а снижение его концентрации - признаком относительно благоприятного развития событий после проведенной реанимации [7].

Тем не менее последние исследования по вопросу целесообразности использования лактата в качестве маркера сепсиса заставляют усомниться в «непогрешимости» этого метаболита в качестве показателя, отражающего степень перфузии и потребления кислорода на уровне тканей. В исследовании G. Hernandez et al. [8] рандомизировали 424 пациента с септическим шоком в течение первых восьми часов лечения по одной из двух стратегий инфузионной терапии: группа «периферической перфузии» и группа «лактата». В первой группе выбор стратегии инфузионной терапии основывался на оценке периферической перфузии с использованием проверки времени капиллярного наполнения, во второй - на основе клиренса лактата. Стратегия на основе лактата привела лишь к увеличению объема инфузионной терапии и большему использованию вазопрессоров, но не улучшила результаты лечения пациентов: 28-дневная смертность составила 34,9 % в группе «периферической перфузии» и 43,4 % - в группе «лактата» (95 % ДИ, 0,55-1,02; р = 0,06). Через 72 часа в группе «периферической перфузии» отмечалась меньшая органная дисфункция, о чем свидетельствовал средний балл по оценке шкалы SOFA через 72 часа - 5,6 против 6,6 (95 % ДИ, от -1,97 до -0,02; р = 0,045) [9].

Выполненные еще в 90-х годах прошлого века исследования дают убедительные доказательства, что гиперлактатемия при сепсисе вряд ли связана с недостаточной доставкой кислорода, а попытки увеличить доставку кислорода могут быть вредными для пациента. Стремление снизить уровень лактата (какими бы ни были средства, принимая во внимание многочисленные возможные механизмы регулирования его уровня в крови) не имеет убедительных оснований с позиций гемодинамики, биоэнергетики или защиты тканей. Еще в 1994 г. M. Hayes et al. [10] выполнили рандомизированное контролируемое исследование, в котором пациенты, находящиеся в критическом состоянии, были разделены на две группы: «сверхнормальная доставка кислорода» и «обычное лечение». В «сверхнормальной» группе действительно наблюдалось значительное увеличение доставки кислорода, однако потребление кислорода оставалось неизменным, а смертность значительно увеличилась.

Результаты этих и других подобных исследований дают основания полагать, что гипоперфузия органов с недостаточной доставкой кислорода и, как следствие, анаэробная продукция лактата не являются очевидной причиной повышенного уровня последнего в крови при сепсисе. Не исключено существование альтернативного объяснения гиперлактатемии при сепсисе. Все больше фактов свидетельствуют о том,

что биоэнергетическая недостаточность при сепсисе первоначально определяется повреждением пируват-дегидрогеназного комплекса эндотоксином бактерий с нарушением экстракции кислорода и только потом - нарушениями транспорта кислорода [11]. В основе нарушений энергетического обмена лежит также ми-тохондриальная дисфункция с многочисленными нарушениями ферментов цикла Кребса и цепи переноса электронов [12].

Таким образом, современные данные свидетельствуют, что увеличение содержания лактата в крови у пациентов с тяжелым сепсисом большей частью не связано с недостаточной перфузией тканей и вряд ли будет реагировать на ятрогенные попытки увеличить доставку кислорода. Вероятно, принятая сообществом анестезиологов-реаниматологов современная концепция ROS-D (Rescue, Optimization, Stabilization, and De-escalation) [13] в данном случае абсолютно уместна и требует не только последовательной конкретизации выбора, но и правильной скорости введения ряда кровезаменителей, в качестве которых с точки зрения патофизиологии сепсиса оправдано использование инфузионных антигипоксантов, содержащих сукцинат [14-15].

Маркеры эндотелиальной дисфункции. У пациентов с сепсисом и септическим шоком обнаруживаются в крови маркеры эндотелиальной дисфункции, такие как тканевый ингибитор активации плазми-ногена (PAI-1) [16], ангиопоэтин-2, эндокан (ESM-1) [17], растворимые молекулы адгезии (ICAM-1), тром-боспондин-1 и винкулин (VCL) [18]. PAI-1 может являться предиктором 28-дневной смертности у пациентов с сепсисом [16]. Регистрируемые изменения в системе коагуляции как результат эндотелиальной дисфункции также отрицательно влияют на клиническое течение сепсиса, а наличие ДВС-синдрома повышает риск смертности [19].

Пресепсин. Пресепсин, по мнению ряда авторов [20-25], по специфичности и чувствительности заметно превосходит все остальные маркеры сепсиса, в том числе прокальцитонин (PCT) и С-реактивный белок (CRP). Пресепсин - белок, который присутствует в CD14. CD14 является рецептором для липополисаха-рид-связывающего белка (LBP). В присутствии инфекционных агентов, в частности липополисахарида (LPS) бактерий, CD14 активирует толл-подобный рецептор TLR4, что, в свою очередь, приводит к провоспали-тельному каскаду реакций и слиянию комплекса LPS-LBP-CD14, а плазменная протеаза затем генерирует растворимый подтип CD14, именуемый пресепсином. Его продукция индуцируется в процессе фагоцитоза в ответ на бактериальную инфекцию.

Выявление пресепсина позволяет достаточно рано обнаружить признаки тяжелой бактериальной инфекции, являясь 15-минутным тестом, что очень важно для реанимационных мероприятий первого часа при сепсисе [24]. У пациентов без ССВО и КПВС при полостных хирургических операциях повышение уровня пресепсина отмечалось в 8 раз реже, чем про-кальцитонина [20]. Пресепсин в диагностике сепсиса зарекомендовал себя маркером, отражающим реальную динамику течения сепсиса, чутко реагирующим на эффективную терапию. Он помогает в прогнозировании рецидивов сепсиса после ремиссии, в то время как клиническая картина сепсиса и уровень прокаль-цитонина временно нормализуются [21].

Однако следует отметить, что на уровень пресепсина оказывает значительное влияние состояние функции почек, поэтому у пациентов с нефрологиче-скими заболеваниями рекомендуется использовать другие биомаркеры [23]. В работе M. Jereb et al. [25] отмечено, что статистически значимые различия показателей пресепсина и других биомаркеров сепсиса (PCT, CRP, лактат) у пациентов с грамположительной и гра-мотрицательной инфекцией отсутствуют. Результаты многих исследований продемонстрировали более высокую эффективность использования пресепсина в комбинации с РСТ и CRP [22].

Прокальцитонин. Весьма значимым в диагностике сепсиса признается определение содержания в крови биомаркера системного воспаления - про-кальцитонина (PCT). Прокальцитонин - прогормон кальцитонина, в норме вырабатывается парафоллику-лярными клетками щитовидной железы и нейроэндо-кринными клетками легких и кишечника, в патологии он вырабатывается не только указанными клетками, но и лейкоцитами. Эндотоксин грамотрицательных бактерий, цитокины и элементы разрушенных мембран клеток являются главными индукторами его синтеза и освобождения из поврежденных органов [26]. Нормальное значение РСТ составляет до 0,046 мкг/л, а уровень PCT менее 0,5 мкг/л является референтным для исключения сепсиса. Уровень РСТ увеличивается в течение 2-4 часов после начала сепсиса [26]. Исследования показали, что более высокий уровень PCT в день поступления в отделение интенсивной терапии связан с высоким риском прогрессирования инфекционного процесса, вплоть до сепсиса и септического шока [26].

Значения РСТ помогают в принятии решения о необходимости назначения антибиотиков и продолжительности антибиотикотерапии [27]. У пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии использование алгоритма на основе РСТ привело к снижению длительности курса антибиотиков и улучшению качества жизни при одновременном снижении затрат на госпитализацию, особенно у пациентов ОРиИТ с недифференцированным сепсисом [27-28].

Схожие результаты использования алгоритма определения продолжительности антибиотикотерапии у пациентов с сепсисом с учетом уровня про-кальцитонина получены в нескольких проспективных рандомизированных исследованиях, выполненных ранее и отраженных в обзоре Jeon K. et al. [27]. Снижение количества дней лечения антибиотиками составило в разных исследованиях от 1 до 3,5. При этом ни одно из исследований не показало увеличения числа побочных эффектов или частоты неэффективного лечения из-за меньшей длительности антибиотикотерапии. Исследование MOSES свидетельствует, что неспособность терапии снизить уровень РСТ более чем на 80 % между первым и четвертым днем является важным независимым предиктором повышенной 28-дневной смертности пациентов с сепсисом [29].

Таким образом, показано, что прокальцитонин может быть использован в качестве надежного диагностического теста, прогностического маркера, маркера тяжести сепсиса и связанной с ним смертности, а также для оценки реакции на лечение. По мнению D. Rinewalt et al. [30], РСТ даже превосходит CRP в выявлении и оценке тяжести сепсиса. Вследствие высокой диагностической значимости низкий уровень РСТ

61

rN О rN

Л

5

а

fr £

I-

U ф

со

62

rN О rN

Л

5

а

I-

U ф

со

позволяет исключить сепсис, высокий же уровень PCT помогает в его ранней диагностике, опережая диагностически значимое увеличение уровня CRP более чем на 1 сутки [30].

К недостаткам РСТ можно отнести ложноотрица-тельные результаты у пациентов с локализованной инфекцией, инфицированием нетипичными бактериями и пациентов, получающих стероиды. Уровень РСТ может возрастать после тяжелой травмы, хирургического вмешательства или после остановки сердца в рамках неизбежно формирующегося в данных ситуациях ССВО [31].

С-реактивный белок. Достаточно эффективным маркером сепсиса может быть С-реактивный белок -белок острой фазы, который вырабатывается в печени в течение 6 часов с момента инфицирования, а также в ответ на повреждение тканей. Период полураспада CRP составляет 19 часов, а пиковый уровень - от 36 до 50 часов. CRP широко используется в качестве маркера инфекции и сепсиса. Показано, что комплексное исследование CRP и PCT диагностически значимо для определения сепсиса и септического шока [32]. Однако при тяжелой печеночной недостаточности маркер теряет свою диагностическую значимость [33].

Исследование S. Pradhan et al. [34] показало полезность использования CRP в качестве маркера сепсиса в условиях, когда более современные биомаркеры, такие как прокальцитонин или интерлейкины, недоступны. Вследствие высокой чувствительности CRP к инфекции снижается риск несвоевременной диагностики сепсиса у пациентов с высоким риском смертности и появляется возможность относительно рано начать комплекс лечебных мероприятий [34].

Основным недостатком CRP как биомаркера сепсиса является его низкая специфичность. Уровень CRP будет высок при выраженном воспалительном процессе в организме, однако дифференцировать сепсис с другими инфекционными процессами с помощью CRP практически невозможно. Тем не менее доступность и простота его определения в крови позиционируют CRP как надежный маркер для диагностики и прогноза исхода у пациентов с сепсисом наряду с PCT [32].

Цитокины. Хотя синдром системного воспалительного ответа может быть обусловлен воздействием инфекционных или неинфекционных факторов (инфекции, лекарственные препараты, токсины, недостаточность надпочечников, травмы, ожоги, ишемия, панкреатит и др.), при сепсисе он связан с наличием инфекционного фактора и вторичен по отношению к бактериальному, грибковому или вирусному инфекционному агенту [30].

Провоспалительные цитокины являются маркерами гипервоспалительной фазы сепсиса. К числу хорошо изученных провоспалительных цитокинов, имеющих прогностическую значимость, относятся фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-8) и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1) [30]. В то же время у пациентов с сепсисом может повышаться уровень противовоспалительных цитокинов в рамках формирующегося КПВС. Причем известно, что чем сильнее признаки КПВС, тем сложнее протекает сепсис. По данным Moliehi Potjo et al. [35], у пациентов с сепсисом значительно повышался уровень противовоспалительных цитокинов IL-1RA и IL-10 в сравнении с группой пациентов с системным воспа-

лительным ответом, что можно объяснить интенсивным противодействием нарастающему системному воспалительному ответу, наблюдаемому при сепсисе. Исследование PCT, CRP, IL-1RA, IL-10 и уровня тромбоцитов может быть полезно для диагностики сепсиса и прогноза летальности [35].

Заслуживает внимания фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF), - цитокин, который способствует миграции и накоплению лейкоцитов в очаге воспаления и инфекции. MIF может играть важную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции при сепсисе, способствуя MIF-индуцируемой аутофагии. Блокирование MIF в эксперименте значимо уменьшает индуцируемую тромбином аутофагию и повышенную проницаемость, снижая смертность у мышей с эндотоксемией [36]. При использовании в сочетании с другими биомаркерами MIF имеет большую ценность. Высокие уровни MIF и РСТ у пациентов коррелируют со смертельным исходом, помогая оценить прогноз выживаемости [37].

Биомаркеры метаболизма железа. Заслуживают внимания клиницистов биомаркеры анемического синдрома, нередко развивающегося на фоне сепсиса (так называемая анемия воспаления).

В недавнем обзоре Y. Jiang et al. [38] отмечено, что такие биомаркеры, как плазменный эритропоэ-тин, гепсидин, ферритин, IL-6, растворимый рецептор трансферина/log (ферритин), были достоверно связаны с 28-дневной смертностью. При этом плазменный гепсидин может иметь более высокую прогностическую ценность с высокой специфичностью по сравнению с другими параметрами, связанными с анемией воспаления. Прогностическая ценность гепсидина (25-аминокислотного пептида, вырабатываемого в печени) объясняется его участием в метаболизме железа: гепсидин препятствует доступу микроорганизмов к железу, в связи с чем получил название «антимикробный пептид».

Белки острой фазы воспаления. Сывороточный амилоидный белок (SAA), образующийся в печени в острую фазу, увеличивается в 1 000 раз к 8-24 часу после начала инфекции. Мониторинг уровней SAA и сывороточного оксида азота совместно со шкалой APACHE II лучше отражает тяжесть сепсиса в сравнении с традиционными биомаркерами (например, CRP) и может быть использован для прогноза у пациентов с сепсисом [39].

Сывороточный проадреномедуллин (MR-proADM), как установлено, обладает мощным вазодилатирую-щим и бактерицидным потенциалом [40]. В исследовании J. Baldira et al. [41] показано, что комбинация PCT и MR-proADM может помочь идентифицировать признаки сепсиса у пациентов после неотложной медицинской помощи или до хирургического вмешательства, а MR-proADM и SOFA показали хорошие результаты в прогнозировании 28- и 90-дневной смертности. MR-proADM продемонстрировал также высокую связь с показаниями к переводу в ОРиИТ. MR-proADM не подвергается разрушению ферментами, однако лекарственные препараты существенно влияют на метаболизм этого маркера.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обоснование клинического использования широкого спектра биомаркеров для ранней диагностики и прогнозирования сепсиса, а также определения так-

тики ведения пациентов, выбора терапии и оценки ее эффективности основано на понимании патофизиологии этого жизнеугрожающего процесса.

Клинически наиболее значимым биомаркером сепсиса, хотя и с некоторыми ограничениями, является PCT. При этом использование различных комбинаций биомаркеров (например, РСТ в комбинации с CRP, пресепсин в комбинации с РСТ и CRP и другие сочетания маркеров) существенно расширяет диагностические возможности лабораторной диагностики сепсиса. Раннее подтверждение инфекции, комплексное ис-

пользование в диагностике разнообразных маркеров, в том числе таких, как лактат, помогают своевременно принять решение о мероприятиях первого часа при сепсисе, что может способствовать снижению смертности при сепсисе и септическом шоке. Использование мониторинга маркеров сепсиса в процессе лечения способствует своевременной коррекции лечения и, как следствие, увеличивает вероятность благоприятного исхода этого тяжелого заболевания.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЛИТЕРАТУРА

REFERENCES

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

1. Fleischmann C., Scherag A., Adhikari N. K. et al. Assessment of Global Incidence and Mortality of Hospitaltreated Sepsis - Current Estimates and Limitations // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2016. Vol. 193, Iss. 3. P. 259-272.

2. Singhal N., Kumar M., Kanaujia P. K., Virdi J. S. MALDI-TOF Mass Spectrometry: an Emerging Technology for Microbial Identification and Diagnosis // Frontiers in Microbiology. 2015. Vol. 6. P. 791.

3. Spiller F., Formiga R. O., da Silva Coimbra J. F., Alves-Filho J. C., Cunha T. M., Cunha F. Q. Targeting Nitric Oxide as a Key Modulator of Sepsis, Arthritis and Pain. Review // Nitric Oxide - Biology and Chemistry. 2019. Vol. 89, Iss. 1. P. 32-40.

4. Sun J., Zhang J., Tian J., Virzi G. M., Digvijay K., Cueto L., Yin Y., Rosner M. H., Ronco C. Mitochondria in Sepsis-Induced AKI. Review // Journal of the American Society of Nephrology. 2019. Vol. 30, Iss.7. P. 1151-1161.

5. Mitra B., Roman C., Charters K. E., O'Reilly G., Gantner D., Cameron P. A. Lactate, Bicarbonate and Anion Gap for Evaluation of Patients Presenting with Sepsis to the Emergency Department: A prospective Cohort Study // EMA - Emergency Medicine Australasia. 2020. Vol. 32, Iss. 1. P. 20-24.

6. Ryoo S. M., Lee J. B., Lee Y. S. et al. Lactate Level Versus Lactate Clearance for Predicting Mortality in Patients with Septic Shock Defined by Sepsis-3 // Critical Care Medicine. 2018. Vol. 46, Iss. 6. P. E489-E495.

7. Jones A. E. Lactate Clearance for Assessing Response to Resuscitation in Severe Sepsis // Academic Emergency Medicine. 2013. Vol. 20. P. 844-847.

8. Hernandez G., Ospina-Tascon G. A., Damiani L. P. et al. Effect of a Resuscitation Strategy Targeting Peripheral Perfusion Status Vs Serum Lactate Levels on 28-day Mortality Among Patients with Septic Shock: The Andromeda-Shock Randomized Clinical Trial // JAMA. 2019. Vol. 321, Iss. 7. P. 654-664.

9. Marik P. E. Lactate Guided Resuscitation - Nothing is More Dangerous than Conscientious Foolishness // Journal of Thoracic Disease. 2019. Vol. 11, Sup. 15. P. S1969-S1972.

10. Hayes M. A., Timmins A. C., Yau E. H., Palazzo M., Hinds C. J., Watson D. Elevation of Systemic Oxygen Delivery in the Treatment of Critically Ill Patients // The New England Journal of Medicine. 1994. Vol. 330, Iss. 24. P. 1717-1722.

11. Tapia P., Soto D., Bruhn A., Alegria L., Jarufe N., Luengo C., et al. Impairment of Exogenous Lactate Clearance in Experimental Hyperdynamic Septic Shock is not Related to Total Liver Hypoperfusion // Critical Care. 2015. Vol. 19. URL: https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/ s13054-015-0928-3 (дата обращения: 10.12.2020).