Сепсис в интенсивной терапии: современные аспекты диагностики

Якубцевич Р.Э.

УДК 616.943

СЕПСИС В ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ:

СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ

Якубцевич Р. Э. ([email protected]) УО «Гродненский государственный медицинский университет», Гродно, Беларусь

Целью проведенного обзора литературы было обобщить результаты современных взглядов на вопросы диагностики сепсиса. Проанализированы 53 русскоязычных и англоязычных источника. Внимание уделено новым маркерам ранней диагностики сепсиса, а также тяжелого сепсиса и его осложнений. Указано на целесообразность клинического определения прокальцитонина и пресепсина как наиболее изученных маркеров сепсиса.

Ключевые слова: сепсис, синдром полиорганной дисфункции, острый респираторный дистресс-синдром, про-кальцитонин, пресепсин, индол, интерлейкин.

Тяжелый сепсис является наиболее распространенной причиной смерти среди пациентов в критическом состоянии в некоронарных отделениях интенсивной терапии [8]. Летальность от тяжелого сепсиса в разные годы распределялась следующим образом: 2006 - 34%, 2007 - 24%, 2008 - 23%, 2009 - 14% [34]. Уменьшение летальности от сепсиса на 5,2% отмечено в конце 2012 г. [22]. Однако японскими исследователями показаны более высокие цифры летальности более чем у тысячи пациентов с сепсисом из 39 отделений интенсивной терапии: 29,3% - у пациентов с тяжелым сепсисом и 40,7% - с септическим шоком [2]. При анализе летальности в 65 шведских клиниках практически у 50 000 пациентов было выяснено, что преобладал показатель 30-дневной летальности (17%) в сравнении с госпитальной (14%) [25]. Исследование DISPARITY не выявило различий в летальности при тяжелом сепсисе между мужчинами и женщинами [48]. Наблюдение за 338 пациентами с сепсисом показало, что выжившие имели более низкий индекс коморбидности Charlson, меньше баллов по шкале хронических болезней (Chronic Health Score (CHS), а также по шкалам APACHE II и SOFA, чем у умерших пациентов. На госпитальную летальность повлияли возраст, пневмония, гипертоническая болезнь и застойная сердечная недостаточность [9]. Еще более огорчают результаты лечения хирургического сепсиса с летальностью более 30% в случае с сепсисом, более 50% при тяжелом его проявлении и около 80% при развитии септического шока [44]. Изучение микробиологического пейзажа более чем у тысячи пациентов с сепсисом показало, что в 21% случаев имели место положительные посевы, выделенные у 337 пациентов (33,1%). Среди микроорганизмов лидировал коагулазо-негативный стафилококк (15,9%), E. coli (13,0%), Staphylococcus aureus (11,7%), Klebsiella pneumoniae (9,8%), Enterobacter зр (9,5%), Acinetobacter baumannii (9,2%), Pseudomonas aeruginosa (5,7%) и Candida (5,1%). Исследование устойчивости к противомикробным препаратам установило, что 51% Staphylococcus aureus был ме-тициллин-устойчив (MRSA) [31]. Анализ результатов лечения сепсиса в Польше с 2003 по 2009 годы практически у пяти тысяч пациентов показал, что большинство из патогенных микроорганизмов были грамотрицательными (58%). Грамположительные бактерии выявлены в 34% случаев и в 16% - грибы. Положительная культура крови имела место у 41% пациентов [39]. При наличии грамположитель-ных бактерий летальность пациентов была самой высокой при доминирующей роли метициллин-чув-ствительного золотистого стафилококка. Наличие Pseudomonas было ассоциировано с самой большой

летальностью (30,9%) в группе с грамотрицательным сепсисом [53]. Ведущая роль в иммунном ответе организма на микробные агенты и их токсины, безусловно, принадлежит системе врождённого (неспецифического) иммунитета. Ответ врождённой иммунной системы необходим не только для уничтожения патогена, но и для запуска специфического адаптивного иммунного ответа с участием Т- и В-лимфоцитов [5]. Паттерн-распознающие рецепторы для липополиса-харида относятся к I классу трансмембранных белков и известны как Toll-подобные рецепторы - TLR (tolllike receptors) [12, 50]. Таким рецептором, специфичным к липополисахариду, у млекопитающих является TLR4 [21]. При функциональной дезактивации TLR4 рецептора при сепсисе, когда они «ослепляются» гигантским количеством бактериальных эндотоксинов, сепсис будет развиваться благодаря активации TLR9 и выработанным ранее медиаторам воспаления, таким как ФНО-а. [10]. Имеет место и активация транскрипционных факторов, в частности ядерного фактора кВ - NFkB, отвечающего за экспрессию большинства провоспалительных цитокинов [46].

Консенсус по пересмотру подходов к диагностике и лечению сепсиса пересмотрен и принят в 2013 г. [45]. Однако новые и не до конца изученные диагностические факторы, маркеры сепсиса, несомненно, представляют большой интерес. Традиционные критерии тяжелого сепсиса могут быть недооценены у возрастных пациентов. Важно учитывать, что у пожилых людей не всегда может проявляться типичный синдром системного воспалительного ответа [43]. Прогнозирование течения и исходов сепсиса оценивается по шкале MEDS (Mortality in Emergency Department Sepsis) [32]. Для пациентов с тяжелым сепсисом шкала MEDS превосходит APACHE II, SOFA, SAPSII и SAPSIII в прогностическом плане. MEDS >11 баллов может указывать на более высокий уровень смертности [11]. Для диагностики воспалительной реакции у пациентов с сепсисом уже не одно десятилетие используют определение С-реактивного белка в плазме. Являясь не идеальным маркером, он не всегда дает полноценную информацию о степени тяжести состояния пациента и прогноза исхода сепсиса [29]. При грамотрицательном сепсисе возможно и определение эндотоксина бактерий (липополисаха-рида) в сыворотке крови с помощью высокоспецифичного LAL-теста. Тест демонстрирует внутрисосу-дистую коагуляцию у американского мечехвоста (Limulus polyphemus) в присутствии бактерий. При этом агент, ответственный за свертывание - апироген (бактериальный эндотоксин) - энзиматически вызывает помутнение и гелеобразование. Эндотоксин представляет собой полимер, биологическая актив-

ность которого во многом зависит от его липидного компонента (липид А) и концентрации одного из белков сыворотки - липополисахарид-связывающего белка. Только в виде комплекса с этим белком эндотоксин способен взаимодействовать со специфическим рецептором макрофагов. Это взаимодействие сопровождается активацией макрофагов и синтезом провоспалительных цитокинов [49]. Исследования указывают на важную прогностическую роль определения уровня эндотоксина в сыворотке крови пациентов до начала антибактериальной терапии. Они выявили прямую корреляционную зависимость между уровнем эндотоксина, тяжестью полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом у пациентов с генерализованными инфекциями [30]. Прокаль-цитонин (PCT) был впервые описан как сепсис-ассоциированный белок, концентрация которого увеличивается в крови на фоне тяжелой инфекции [28]. По данным публикаций последних лет, про-кальцитонин все же является полезным маркером для диагностики ССВО и сепсиса в сравнении с уровнем лейкоцитов и СРБ. Оптимальное значение прокаль-цитонина для диагностики инфекционного ССВО -4,7 нг/ мл [36]. На 262 диагностических эпизодах были показаны значительно более высокие значения РСТ при инфекциях, вызванных Грам «-» бактериями (26,7 нг/мл), чем при инфекциях, вызванных Грам «+» бактериями (0,84 нг/мл) или Candida [37]. Кроме того, концентрация РСТ быстро снижается под воздействием антибиотиков, в этой связи некоторые авторы предлагают проводить мониторинг РСТ для принятия решения об эффективности того или иного антибиотика, необходимости его замены и т. п. [28]. При сравнении диагностической значимости PCT и СРБ пришли к заключению, что большая надежность в диагностике сепсиса все же принадлежит PCT-те-сту [19]. Проведенный анализ диагностической значимости СРБ и прокальцитонина у 493 пациентов показал: несмотря на более высокую стоимость исследования уровня прокальцитонина, он не превосходит СРБ в качестве маркера сепсиса [7]. В противоположность предыдущим результатам, анализ большого числа пациентов из 73 отделений интенсивной терапии показал, что прокальцитонин - более точный маркер в сравнении с СРБ, с точки зрения точности в идентификации и оценки тяжести сепсиса [38]. Его диагностические значения при синдроме системного воспалительного ответа (ССВО) составляют 0,52 нг/мл. В этом случае результат является спорным и его измерение рекомендуется повторить в течение 6-24 ч. Уровень >2 нг/мл говорит о тяжелом ССВО, высоком риске тяжелого сепсиса или септического шока. При уровне прокальцитонина 10 нг/мл и выше - практически всегда означает наличие тяжелого бактериального сепсиса или септического шока [38]. Недавние клинические исследования нового биомаркера пресепсина показали, что он является ранним и наиболее эффективным на сегодняшний день маркером сепсиса [51]. Пресепсин - это белок, являющийся N-концевым фрагментом рецептора макрофагов CD14. Последний является белком, который существует в связанной с мембраной (mCD14) и в растворимой (sCD14) формах. mCD14 - это рецептор, ответственный за трансдукцию эндотоксинового сигнала внутрь клеток. Выход его в кровоток связан с инфекцией и с некоторыми другими патологическими состояниями. При активации бактериального фагоцитоза sCD14 и mCD14 расщепляются лизосомаль-

ными протеиназами с образованием фрагмента, исходно названного sCD14-subtype, а позже переименованного в пресепсин [17, 51]. Пресепсин повышается в связи с инфекцией и специфически продуцируется при сепсисе, вызванном грамотрицательными и грамположительными бактериями, грибками. При вирусных инфекциях пресепсин не продуцируется [18, 42]. Проспективное исследование у большого числа пациентов (859) с синдромом системного воспалительного ответа, которые лечились в отделениях интенсивной терапии, показало, что пресепсин - высоко специфичен, эффективен и действительно пригоден для ранней диагностики сепсиса [20]. Однако в исследованиях последних лет было замечено повышение пресепсина у пациентов, получающих гемодиализ, и его значения были примерно такими же, как и у пациентов с тяжелым сепсисом. У пациентов, не получавших гемодиализ, повышенные уровни пре-сепсина снижались вместе с СКФ [3]. Были установлены и референтные значения пресепсина, который в норме составляет до 100-200 пг/мл, при ССВО - 200400, локальной инфекции - 400-800, сепсисе - 8001300 и тяжелом сепсисе 1300 пг/мл и более [20]. Известно, что бактериальные инфекции вызывают активацию моноцитов с избыточным синтезом про-воспалительных цитокинов. Поэтому косвенными признаками развития сепсиса может быть депрессия моноцитов в периферической крови, что указывает на иммунопаралич у такой категории пациентов [13]. Ранним маркером диагностики сепсиса может быть и уровень ГЬ-6 в сыворотке крови [26]. В одном из исследований определен уровень ГЬ-6 и прокальцито-нина при поступлении, в момент гипертермии и через 24 и 48 ч после ее начала. Установлено, что уровень ГЬ-6 увеличился гораздо раньше увеличения прокаль-цитонина [26]. На это же указывают и публикации других авторов, которые сравнивали диагностическую значимость ГЬ-6, прокальцитонина и СРБ при хирургическом сепсисе у детей. Анализ показал, что ГЬ-6 повышался максимально рано. ГЬ-6 и СРБ показали себя наиболее надежными маркерами для диагностики ССВО и сепсиса в послеоперационном периоде у детей [40]. Мета-анализ, проведенный с 1998 по 2014 гг. и включавший 548 новорожденных, выявил важную роль ГЬ-8 для ранней диагностики неона-тального сепсиса [27]. Определение маркера ГЬ-17 может быть начальным маркером развития тяжелого панкреатита [41]. Изучение ГЬ-27 позволило сделать вывод, что он - не показательный биомаркер сепсиса у взрослых, однако надежный маркер сепсиса у детей. Сочетание ГЬ-27 и прокальцитонина может разумно оценить риск развития сепсиса, не связанного с легкими [52]. Обсуждается и диагностическая значимость субстанции Р, представляющей собой пептид из семейства тахикининов, участвующих в воспалительной реакции. При анализе связи между уровнем субстанции Р и исходами тяжелых септических пациентов ЬогеШе Ь. е! а1. (2015) выяснили, что сывороточные уровни субстанции Р были связаны с их повышенной смертностью [4]. Мета-анализ, включавший около 2000 пациентов, показал, что нейтрофильный CD64 (nCD64) также является ранним маркером диагностики сепсиса у критических пациентов [33]. Еще один меркер сепсиса - про-адре-номедуллин (МР-ргаАБМ) - был исследован в комбинации с прокальцитонином. Авторы пришли к заключению о целесообразности использования прокальцитонина и МР-ршАОМ совместно для уве-

личения вероятности ранней диагностики бактериальных инфекций и оценки эффективности антибактериальной терапии по сравнению с прокальцитонином, используемым изолированно [15]. Показана и важная роль в диагностике сепсиса и тканевого фактора (TF). Он играет ключевую роль в регуляции проницаемости эндотелия и его дисфункции, на чем основано развитие сепсиса и сепсис-ин-дуцированного ОРДС. Кроме того, тканевой фактор был значимым прогностическим маркером для оценки летальности пациентов при тяжелом сепсисе и ОРДС [16]. В литературе существуют исследования по изучению еще одного маркера сепсиса Receptors for Advanced Glycation End products (RAGE) - рецепторы усиленного гликирования конечных продуктов, которые являются рецепторами распознавания продуктов, участвующих в патогенезе воспаления. Установлено, что сывороточный уровень sRAGE увеличивается с прогрессированием ДВС и тяжести сепсиса. Авторы предположили, что циркулирующий RAGE вызывает чрезмерную воспалительную реакцию, проявляющуюся в повреждении эндотелия и коагу-лопатии и его измерение может быть показательным в качестве биомаркера сепсиса [47]. Обсуждается и роль васпина (vaspin visceral adipose tissue-derived serpin) (висцеральный жировой серпин) - гормона, c недавно выявленными противовоспалительными свойствами. Продемонстрирована слабая положительная корреляция между васпином и концентрацией СРБ и указано на необходимость дальнейшего изучения этого маркера [24]. Отечественные исследования выявили важную роль индола в диагно-

Литература

1. Методы экстракорпоральной гемокоррекции и их влияние на продукты микробного метаболизма у пациентов с сепсисом / Р. Э. Якубцевич [и др.] // Анестезиология и реаниматология, N 5.- 2015, C. 67-70.

2. A multicenter, prospective evaluation of quality of care and mortality in Japan based on the Surviving Sepsis Campaign guidelines / S. Fujishima [et al] // J. Infect. Chemother.- 2014.-Vol. 20, N 2.- P. 115-120.

3. A validation of presepsin levels in kidney dysfunction patients: four case reports / A. Kotera [et al] // J. Intens. Care -2014.- Vol. 2, N 1.- P. 63.

4. Association between serum substance P levels and mortality in patients with severe sepsis / L. Lorente [et al] // J. Crit. Care.- 2015.- Vol. 23.- P.12-15.

5. Beutler, B. A. TLRs and innate immunity / B. F. Beutler // Blood.- 2009.- Vol. 113.- P. 1399-1407.

6. Clinical impact of kidney function on presepsin levels / T. Nagata [et al] // PLoS One.- 2015.- Vol. 10.- N 6.- P.92.

7. Clinical relevance of procalcitonin and C-reactive protein as infection markers in renal impairment: a cross-sectional study / J. H. Park [et al] // Crit. Care - 2014.- Vol. 18, N 6.- P. 640.

8. Clinical year in review 2014: critical care medicine / J. M. Lee [et al] // Tuberc. Respir. Dis.- 2014.- Vol. 77. P- 6-12.

9. Comparison of Charlson's weighted index of comorbidities with the chronic health score for the prediction of mortality in septic patients / Y. Cui [et al] // Chin. Med. J. Engl.- 2014. - Vol. 127, N 14.- P. 2623-2627.

10. Comparison of human B cell activation by TLR7 and TLR9 agonists / J. A. Hanten [et al] // BMC Immunol.- 2008.-Vol. 9.- P. 39.

11. Comparison of simplified acute physiology score III and other scoring systems in prediction of 28-day prognosis in

стике сепсиса, связанного с кишечной транслокацией [1]. У 127 пациентов с синдромом системного воспалительного ответа и у 97 с сепсисом были определены следующие биомаркеры сепсиса: прокальцито-нин, СРБ, СОЭ, уровень лейкоцитов, нейтрофилов, в том числе молодых форм, IL 1-р, IL-2, IL-4, IL5, IL-6, IL9, IL10, IL12p70, IL13, IL17, IL22, ФНО и интерфе-рона-у (IFN). Выявлено, что уровень прокальцитони-на, IL-6 и СРБ могут реально помочь в диагностике сепсиса. Остальные исследуемые маркеры не показали никакой реальной связи с установлением диагноза сепсис [14]. В последние годы появился интерес к новому маркеру раннего почечного повреждения, возникающему при сепсисе или полиорганной дисфункции - NGAL (Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin) (липокалин, ассоциированный с нейтро-фильной желатиназой) [6]. Главным преимуществом NGAL является повышение его уровня в моче и крови уже через 2 часа после события, с достижением пика через 4 часа и сохранением этого уровня в течение 48 часов [35]. Установлено, что высокая концентрация NGAL в плазме является предиктором летальности при тяжелом сепсисе и септическом шоке [23].

Выводы

1. В клинической практике целесообразно определение прокальцитонина и пресепсина, - как наиболее изученных маркеров сепсиса.

2. После проведения серии проспективных исследований высокой степени доказательности высока вероятность клинического применения новых маркеров сепсиса и определения роли каждого из них.

Literatura

1. Metody extracorporalnoi haemocorrekcii I ih vliyanie na produkty mikrobnogo metabolizma u patsientov s sepsisom / R. E. Yakubtsevich [i dr.] // Anaesth. I reanimatol, N 5.- 2015, S. 67-70.

2. A multicenter, prospective evaluation of quality of care and mortality in Japan based on the Surviving Sepsis Campaign guidelines / S. Fujishima [et al] // J. Infect. Chemother.- 2014.-Vol. 20, N 2.- P. 115-120.

3. A validation of presepsin levels in kidney dysfunction patients: four case reports / A. Kotera [et al] // J. Intens. Care-2014.- Vol. 2, N 1.- P. 63.

4. Association between serum substance P levels and mortality in patients with severe sepsis / L. Lorente [et al] // J. Crit. Care.- 2015.- Vol. 23, P.12-15.

5. Beutler, B. A. TLRs and innate immunity / B. F. Beutler // Blood.- 2009.- Vol. 113.- P. 1399-1407.

6. Clinical impact of kidney function on presepsin levels / T. Nagata [et al] // PLoS One.- 2015.- Vol. 10.- N 6.- P. 92.

7. Clinical relevance of procalcitonin and C-reactive protein as infection markers in renal impairment: a cross-sectional study / J. H. Park [et al] // Crit. Care - 2014.- Vol. 18, N 6.- P. 640.

8. Clinical year in review 2014: critical care medicine / J. M. Lee [et al] // Tuberc. Respir. Dis.- 2014.- Vol. 77. P- 6-12.

9. Comparison of Charlson's weighted index of comorbidities with the chronic health score for the prediction of mortality in septic patients / Y. Cui [et al] // Chin. Med. J. Engl. - 2014. -Vol. 127, N 14.- P. 2623-2627.

10. Comparison of human B cell activation by TLR7 and TLR9 agonists / J. A. Hanten [et al] // BMC Immunol.- 2008.-Vol. 9.- P. 39.

11. Comparison of simplified acute physiology score III and other scoring systems in prediction of 28-day prognosis in

patients with severe sepsis / Y. Li Y. [et al] // Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue.- 2015.- Vol. 27, N 6.- P. 454-459.

12. Crystal structure of the TLR4-MD-2 complex with bound endotoxin antagonist Eritoran / H. M. Kim [et al] // Cell.-2007.- Vol. 130.- P. 906-917.

13. Depressed monocytic activity may be a predictor for sepsis / N. Bhardwaj [et al] // J. Lab. Physicians.- 2015.- Vol. 7, N 1.- P. 26-31.

14. Diagnosis and evaluation of severity of sepsis via the use of biomarkers and profiles of 13 cytokines: a multiplex analysis / D. W. Jekarl [et al] // Clin. Chem. Lab. Med.- 2015.-Vol. 53, N 4.- P. 575-581.

15. Diagnostic and prognostic role of procalcitonin (PCT) and MR-pro-Adrenomedullin (MR-proADM) in bacterial infections / S. Angeletti [et al] // APMIS.- 2015.- Vol. 6.- P. 8.

16. Diagnostic and prognostic utility of tissue factor for severe sepsis and sepsis-induced acute lung injury / M. Xue [et al] // J. Transl. Med.- 2015.- Vol. 30, N 13.- P. 172.

17. Diagnostic and prognostic value of presepsin in emergency patients with early sepsis using the new assay PATHFAST Presepsin / E. Spanuth [et al] // Euro Med. Lab.-2011.- N 5.- P.112-116.

18. Diagnostic and prognostic value of presepsin in the emergency department / T. O. Popa [et al] // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi.- 2015.- Vol. 119, N 1.- P. 69-76.

19. Diagnostic and prognostic values of serum procalcitonin and C-reactive protein in patients of bacterial sepsis / X. Huang [et al] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi.- 2014.- Vol. 94, N 27.-P. 2106-2109.

20. Diagnostic value and prognostic evaluation of Presepsin for sepsis in an emergency department / B. Liu [et al] // Crit. Care- 2013.- Vol. 17, N 5.- P. 244.

21. Discovery and development of Toll-like receptor 4 (TLR4) antagonists: a new paradigm for treating sepsis and other disease / C.G. Leon [et al] // Pharm. Res.- 2008.- Vol. 25, N 8.- P. 1751-1761.

22. Guideline bundles adherence and mortality in severe sepsis and septic shock / A. R. Van Zanten [et al] // Crit. Care Med.- 2014.- Vol. 42, N 8.- P. 1890-1898.

23. Increased NGAL is associated with mortality and multiple organ dysfunction syndrome in severe sepsis and septic shock / B. Wang [et al] // Shock.- 2015.- Vol. 22.- P. 17.

24. Increased plasma vaspin concentration in patients with sepsis: an exploratory examination / M. C. Motal [et al] // Biochem. Med (Zagreb).- 2015.- Vol. 25, N 1.- P. 90-96.

25. In-hospital vs. 30-day mortality in the critically ill - a 2-year Swedish intensive care cohort analysis / K. Rydenfelt [et al] // Acta Anaesthesiol. Scand.- 2015.- N 4.- P. 10.

26. Interleukin-6 as an early diagnostic marker for bacterial sepsis in patients with liver cirrhosis / S. Lin [et al] // J. Crit Care.- 2015.- Vol. 30, N 4.- P. 732-738.

27. Interleukin-8 for diagnosis of neonatal sepsis: a metaanalysis / M. Zhou [et al] // PLoS One.- 2015.- Vol. 21, N 10.-P. 5.

28. Investigation of the procalcitonin and microbiology test and antibiotics situation from our hospital / K. Fujii [et al] // Rinsho Biseibutshu Jinsoku Shindan Kenkyukai Shi.- 2014.-Vol. 25, N 1.- P.7-15.

29. Is C-reactive protein a good prognostic marker in septic patients? / J. Silvestre [et al] // Intensive Care Med.- 2009.- Vol. 24.- P. 1158-1168.

30. Limulus amebocyte lysate testing: adapting it for determination of bacterial endotoxin in 99mTc-labeled radiopharmaceuticals at a hospital radiopharmacy / A. Mitra [et al] // J. Nucl. Med. Technol.- 2014.- Vol. 42, N 4.- P. 278-282.

31. Microbiological characteristics of sepsis in a University

patients with severe sepsis / Y. Li Y. [et al] // Zhonghua Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue.- 2015.- Vol. 27, N 6.- P. 454-459.

12. Crystal structure of the TLR4-MD-2 complex with bound endotoxin antagonist Eritoran / H.M. Kim [et al] // Cell.-2007.- Vol. 130.- P. 906-917.

13. Depressed monocytic activity may be a predictor for sepsis / N. Bhardwaj [et al] // J. Lab. Physicians.- 2015.-Vol. 7, N 1.- P. 26-31.

14. Diagnosis and evaluation of severity of sepsis via the use of biomarkers and profiles of 13 cytokines: a multiplex analysis / D. W. Jekarl [et al] // Clin. Chem. Lab. Med.- 2015.-Vol. 53, N 4.- P. 575-581.

15. Diagnostic and prognostic role of procalcitonin (PCT) and MR-pro-Adrenomedullin (MR-proADM) in bacterial infections / S. Angeletti [et al] // APMIS.- 2015.- Vol. 6, P. 8.

16. Diagnostic and prognostic utility of tissue factor for severe sepsis and sepsis-induced acute lung injury / M. Xue [et al] // J. Transl. Med.- 2015.- Vol. 30.- N 13.- P. 172.