CC BY
75
© Н. В. Бердникова, 2015 г УДК 616.65 006.6 036.22
Н. В. Бердникова
биомаркеры апоптоза при раке предстательной железы:
роль в патогенезе, диагностическая и прогностическая значимость
ГБОУ ВПО «Тихоокеанский государственный медицинский университет», г. Владивосток
Гистологическая диагностика предраковых поражений и РПЖ нередко представляет значительные трудности, особенно в биопсийном материале. К высокодифференцированному раку не всегда могут быть применены критерии, используемые для диагностики опухолей других локализаций. В целом стремление к надежности, точности и достоверности оценки патологического процесса, важность прогнозирования и выбора лечения диктуют необходимость поиска новых методов морфологической диагностики. Основным направлением при этом становится изучение молекулярных основ патологических изменений ПЖ и внедрение в практику микроспектрофотометрических и иммуногистохимических методов диагностики.
Ключевые слова: опухоли, предстательная железа, апоптоз, транскрипционные факторы, онкосу-прессоры.
Цитировать: Бердникова Н. В. Биомаркеры апоптоза при раке предстательной железы: роль в патогенезе, диагностическая и прогностическая значимость // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2015. № 2(60). С. 17-23. URL: https://yadi.sk/i/7k6P6iwyfPryT
Введение
Злокачественные новообразования в настоящее время являются одной из главных проблем здравоохранения во всех развитых и во многих развивающихся странах, являясь одной их основных причин смертности и инвалидности населения. В 2012 г. в мире было зарегистрировано более 13 млн. новых случаев злокачественных новообразований и 7,9 млн. случаев смертельных исходов, связанных с онкологическими заболеваниями, а общее количество людей с диагностированным злокачественным новообразованием превысило 33 млн. человек [4]. В настоящее время злокачественные новообразования являются в России второй по значимости после заболеваний сердечнососудистой системы причиной смертности населения. Заболеваемость, инвалидность и смертность вследствие онкологических заболеваний имеют не только медицинское, но и огромное социальное и экономическое значение [4, 5, 7]. В РФ в 2012 г. было зарегистрировано 525931 новых случаев злокачественных новообразований, из них 240938 случаев у мужчин и 284993 случаев у женщин [4, 5].
По данным Л. Писаревой и соавт. заболеваемость злокачественными новообразованиями городского населения в Сибири и на Дальнем Востоке в 19982012 гг. имела тенденцию к росту: в группу повышенного онкологического риска включены ряд городов ДВФО, в том числе, Южно-Сахалинск [5].
Опухоли и опухолевидные образования предстательной железы (ПЖ) представляют собой актуальную проблему онкоурологии в связи широкой распространенностью у мужчин пожилого
и старческого возраста [1, 3]. Среди них преобладают гиперпластические процессы и рак простаты. Ряд аспектов морфогенеза гипер- и неопластических процессов ПЖ остаются мало изученными или спорными, отсутствует единая и общепринятая классификация неопластических состояний. Гистологическая диагностика предраковых поражений и РПЖ нередко представляет значительные трудности, особенно в биопсий-ном материале [3]. К высокодифференцирован-ному раку не всегда могут быть применены критерии, используемые для диагностики опухолей других локализаций. Для опухолей простаты не характерны выраженные ядерная или клеточная атипия, редки митозы. В настоящее время в качестве важнейшего фактора, обеспечивающего стабильность клеточной популяции, рассматривается система апоптоза, поэтому исследователи все больше уделяют внимание оценке этих факторов в качестве новых дифференциально-диагностических критериев, оцениваемых при морфологическом исследовании ткани ПЖ.
Цель обзора
Анализ современных представлений о роли факторов апоптоза в патогенезе и диагностике неопластических процессов в предстательной железе.
Общие сведения об апоптозе
Апоптоз - генетически детерминированный процесс, в основе которого лежит фрагментация ДНК клетки под действием активированных ферментов - эндонуклеаз. В норме апоптоз является ключевым физиологическим механизмом клеточ-
ного обновления. Роль катализаторов и ингибиторов апоптоза играют различные белки [2, 21].
Апоптоз представляет собой активный процесс, который регулируется при экспрессии ряда специфических генов, запускающей сигнальный каскад реакций с участием протеинкиназ, про-теаз, эндонуклеаз, конечным результатом которых является деструкция клетки с образованием апоптозных телец [9, 39].
В отличие от апоптоза, некроз является результатом массивной потери АТФ или подавления его синтеза в клетке, характеризуется набуханием митохондрий, распадом плазматической мембраны, выходом содержимого клетки в окружающую среду и развитием воспалительной реакции. Резкая потеря клеткой энергии в результате блокирования митохондриального дыхания и/или гликолитического образования АТФ с последующим снижением пула цитозоль-ного АТФ не дает возможности осуществления энергозависимого апоптоза и является одним из механизмов некроза.
Гены-индукторы апоптоза условно можно разделить на несколько групп:
- гены, кодирующие цитолитические гранулированные сериновые протеазы - перфорин, и гранзи-мы А и В, гранулизин и т.д.;
- проапоптозные гены bad, bak, bax, bik (bcl-2 interacting killer), bag, bcl-X (s), killer/dr5, traf19;
- Fas-L (CD95L, или APO-1 лиганд);
- гены семейства фактора некроза опухолей (TNF-a, 4-1BBL, или CD127L, CD70, или CD27L, CD154, или CD40L), TRIAL/APO-2L;
- Gax, homeobox ген, кодирующий фактор транскрипции, регулирующий р-21-зависимую пролиферацию, негативно регулирующий экспрессию гена bcl-2 и повышающий экспрессию гена bax;
- гены, кодирующие белки SARP1, SARP2, SARP3 (Secreted apoptosis-related proteins), гены, кодирующие белки DAP (Death Associated Proteins), участвующие в Fas-, TNF-P- и IFN-y-зависимом апоптозе;
- гены суицида, которые, будучи перенесенными в клетку, стимулируют образование ферментов, конвертирующих нетоксичные вещества в проапоптозные: fcyl, EHV4tk, Tdk и tmk, codA, upp;
- гены-ингибиторы апоптоза - ряд генов, продукты которых препятствуют реализации программы гибели клетки. К ним относятся: bcl-2, bcl-X (L), BHRF-1, fap-1, mcl-1, FIAM (Fas Apoptosis Inhibitory Molecule), гены опухолевых супрессоров p53, р16, р21, р27, гены, кодирующие белки семейства IAP (Inhibitor of Apoptosis Protein family), включающие ингибиторы каспаз 3 и 7, модуляторы ядерных факторов транскрипции NF-kB и n-Rel;
- гены ростовых факторов опухолей [5, 9, 13].
Ингибиторами апоптоза являются вирусы, опухолевые промоторы, фенобарбитал, кальпа-иновые ингибиторы, ингибиторы цистеиновых протеаз, половые гормоны, нейтральные жирные кислоты, фосфолипиды, ДНК-содержащие вирусы и другие факторы [2].
Механизмы апоптоза и его роль в опухолевой прогрессии
Апоптоз реализуется в виде хорошо организованных сигнальных путей, действующих по единому принципу и включающих в себя протеазы, которые определяют основные морфологические признаки этого процесса. С точки зрения биохимических процессов в клетке апоптоз условно можно разделить на несколько типов, отличающихся активностью ферментов определенных классов и сигнальными путями рецепторов апоптоза. Некоторые программы гибели клетки реализуются без участия ядра и не требуют активации ядерных факторов транскрипции [2].
Передача сигналов апоптоза от рецепторов на плазматической мембране представляет собой комплекс событий, в которых можно выделить общие ключевые моменты для всех рецепторов. Апоптоз инициируется при распознавании рецепторов семейства фактора некроза опухолей (TNF), трансформирующего ростового фактора (TGF-b), так называемых рецепторов смерти (Death receptors) DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, а также TRAIL-R2 и другие. Для рецепторов DR5 показана р53-зависимая индукция при выходе клетки в апоптоз [2, 7, 10].
В рецептор-зависимых типах апоптоза можно выделить несколько общих сигнальных последовательностей, таких как «death domain» DD, «death effector domain» DED, and «Caspase Associated Recruitment Domain» CARD.
Сигнал к апоптозу проводится через протеины TRADD, FADD/MORT-1, RIP, содержащие «домены смерти», а также адаптерные белки TRAF, DAXX и ядерный фактор транскрипции NF-kB. Мембрано-проксимальная часть цитоплазматического домена R1 рецептора TNF связана с р52 киназой TRAK, которая фосфорилирует рецептор R1 [11].
Открытие феномена апоптоза и получение доказательства его универсальности в отношении всех клеток эукариотических организмов позволило исследователям утверждать, что апоптоз может иметь прямое или опосредованное отношение к патогенезу злокачественных новообразований. В связи с тем, что злокачественная трансформация клеток сопровождается неконтролируемой пролиферацией и торможением апоптической гибели, логично было предположить, что интенсивная гибель опухолевых клеток ассоциируется с лучшим прогнозом заболевания и наоборот.
Было выдвинуто предположение, что при рефрактерных формах и рецидивах опухолей, при которых вероятно наличие значительной доли гипоксичных клеток, резистентность к протоколам химиотерапев-тического и лучевого лечения является следствием дефектов апоптического метаболического пути в клетках опухоли [3, 16].
Было установлено, что точность процессов нормального клеточного цикла и деления в ПЖ обеспечивается системой регуляторов, повреждение каждого из которых может способствовать развитию неконтролируемого апоптоза. При этом помимо экстрацеллюлярных сигналов, способных модифицировать этот процесс (ростовые факторы, факторы клеточной пролиферации, индукторы дифференци-ровки, стероидные гормоны), имеется и сложная внутриклеточная система контроля репликации. В обычных условиях благодаря специальной системе контроля клеточного цикла митоз тормозится, если ДНК повреждена, когда эти повреждения еще не репарированы. Однако нарушения функционирования этой системы контроля клетки с дефектным геномом способствуют накоплению ошибок [4].
Безусловно, идентификация морфологических и биохимических маркеров апоптоза будет способствовать как углубленному пониманию патогенеза опухолевых заболевания ПЖ, так и совершенствованию диагностики и принципов терапии РПЖ [1, 14, 15].
Известно, что онкогены обеспечивают клеточный гомеостаз посредством баланса процессов пролиферации и апоптоза. Нарушения экспрессии онкогенов и кодируемых ими ферментов, рецепторов и медиаторов способствуют развитию неопластических процессов. Обнаружены различные биомаркеры опухолей, которые с помощью методов иммуномор-фологии выявляются в клетках простаты при ее неопластических изменениях [5, 15].
Фактора апоптоза и их роль при раке предстательной железы
Теломераза. Все больше внимания исследователи уделяют теломеразе - основному инструменту поддержания длины теломер. В большинстве опухолевых клеток (80-90%) теломераза активна, доброкачественные опухоли и другие предраковые поражения представлены как опухолями, в которых теломеразная активность проявляется почти в 100% случаев, так и опухолями, в которых активность теломеразы не определяется [3, 30]. Опухолевые клетки некоторых типов могут использовать альтернативный механизм поддержания длины те-ломер, основанный на рекомбинации. Сама по себе теломераза не является онкогеном. Клеточные линии, трансфицированные геном Мей, долгое время не показывают признаков злокачественной транс-
формации. Активность теломеразы может появляться вследствие отбора клонов при критическом укорочении теломер. Сначала клетки начинают усиленно делиться, при этом у них укорачиваются теломеры, затем выживают те из них, у которых активируется теломераза. В этом случае теломераз-ная активность может быть маркером опухолевой прогрессии и отрицательного прогноза.
При другом варианте развития событий теломе-разная активность появляется одновременно с другими ведущими к раку нарушениями метаболизма вследствие исходного клеточного поражения. В этом случае активность теломеразы появляется в самом начале заболевания и служит маркером начала онкологических процессов. К сожалению, в большинстве исследований можно найти информацию лишь о наличии теломеразной активности в определенном типе рака. Механизмы активации теломеразы изучают, как правило, на клеточных линиях, и редко можно сказать, какой механизм и с какой частотой встречается в исследуемом типе рака in vivo.
Транскрипционные факторы AP1 ИAP2
Показано, что транскрипционный фактор AP1 (Activator Protein 1) участвует в процессах клеточной пролиферации, дифференцировки, канцерогенеза и апоптоза и экспрессируется как в раковых, так и в нормальных клетках. Он является гетеродимером Jun (c-Jun, JunB или JunD) и Fos (c-Fos, FosB, Fra-1 или Fra2) [32]. Суперэкспрессия AP-1 приводит к подавлению транскрипции htert в клеточной линии HeLa. Комбинация c-Fos и c-Jun или c-Fos и JunD уменьшает активность промотора htert на 80% в опытах с кратковременной экспрессией. Участок промотора htert между нуклеотидами -2077 н.п. и -455 н.п. принимает в этом участие. JunD и c-Jun связываются с обоими предполагаемыми участками связывания AP-1 в положениях -1732 н.п. и -795 н.п. Внесение мутаций в участки связывания AP-1 на промоторе htert нивелирует вызываемое AP-1 ингибирование [33].
Онкосупрессоры p53 и p73
Среди биомаркеров опухолевого роста выделяют антионкоген р53, отмечена его роль во внутриклеточной системе, предотвращающей пролиферацию и накопление в организме аномальных клеток. Нарушения функции гена р53 являются универсальными для многих опухолей человека, в том числе при ПЖ [25]. Белок p53 регулирует множество генов, участвующих в контроле клеточного цикла и онкогенезе (p21, MDM-2, Bax, c-Fos/Jun, prB, 14-3-3., Bcl2 и ряд других). Этот белок противодействует онкогенезу, включая механизмы торможения клеточного цикла и апоптоза в ответ на поражение клетки. Белок р53 неактивен более чем в половине типов человеческих опухолей. Восстановление функциональной актив-
ности р53 способствует ингибиции теломеразной активности за счет подавления экспрессии htert [17, 36]. Этот эффект проявляется в течение нескольких часов после индукции p53, в основе его лежит нарушение клеточного цикла и стимуляция апоптоза. Мутации р53 в домене связывания с ДНК, домене олигомеризации или домене активации транскрипции приводит к деактивации р53 по отношению к теломеразе. При этом p53 не связывается in vivo с промотором htert, т.е. его действие на промотор непрямое. p53 может использовать в качестве посредников белки р21, e2F и белки группы prB [29]. Для проявления ингибирования р53 необходимо присутствие фактора Sp1 [37]. Мутации в участках связывания Sp1 ликвидируют подавление активности промотора htert с помощью р53 [38].
Предполагают, что р53 использует в качестве посредника белок р21 [29], хотя ранних было обнаружено, что р21 не является посредником в действии р53 на теломеразу [38]. Тем не менее, белокp73 проявляет онкосупрессорные функции, подобно р53. Изучение клеток, не вырабатывающих p53, что суперэкспрессия С-концевых изоформp73 приводит к уменьшению активности промотора htert. Угнетение экспрессии htert происходит при посредничестве эндогенного p73 после активации e2F1 в клетках.
Мутации в участках связывания Sp1 в основной части промотора htert нивелируют репрессию промотора htert с помощью p73, свидетельствуя об участии Sp1 в этом процессе в качестве посредника. Кроме того, р73 связывается с Sp1, что подтверждает участие Sp1 в p73-зависимом угнетении экспрессии htert [22].
Одним из первых изученных супрессоров опухолевого роста явился pRb, который структурно относится к фосфопротеинам и играет важную роль в регуляции клеточного цикла, являясь своеобразным «стоп-краном» при переходе из G1- в S-фазу цикла. Его функция тесно связана с семейством регуляторов транскрипции E2F. Дефосфорилированная форма pRb связывает (или, возможно, разрушает) E2F, активирующие транскрипцию целого ряда генов, ответственных за клеточный рост и пролиферацию. Утеря гетерозиготности локуса Rb наблюдается более чем в 60% случаев РПЖ, однако в опытах на трансгенных мышах было показано, что дезактивация pRb способна вызвать лишь клеточную пролиферацию, но не неоплазию [18].
Белки e2F могут, как угнетать, так и активировать онкотрансформацию на модельных системах [12]. Суперэкспрессия e2F-3 коррелирует с худшим прогнозом при РПЖ, хотя в то же время сниженная экспрессия e2F-1 сопровождается более агрессивным течением болезни при раке прямой кишки и мочевого пузыря [35]. Было показано, что суперэкспрессия р21 и prB полностью подавляет экспрессию htert и останавливает клеточный цикл в клет-
ках линии u-251 MG [6]. Появление в клетках белка р21, ингибитора циклин-зависимых киназ, приводит к накоплению гиперфосфорилированной активной формы prB, p130, p107. Эти белки связываются с белками семейства e2F, переводя их из активаторов транскрипции в репрессоры [10]. Восстановление экспрессии prB в prB- и р53-негативных раковых клетках приводит к угнетению теломеразной активности и остановке клеточного цикла [41]. Для восстановления подавленной prB теломеразной активности достаточно суперэкспрессии циклин-за-висимых киназ cdk2 или cdk4, или циклина D1, или e2F-1. Для функционирования prB как ингибитора промотора htert критично фосфорилирование prB [12]. Ингибирующее действие prB может объясняться связыванием с e2F-1 и дальнейшим связыванием с промотором htert, в том числе с привнесением дополнительных ингибиторов, например, деацетилаз гистонов. Также prB может нарушать связывание e2F-1 с промотором htert, prB и e2F-1 могут регулировать экспрессию и независимо друг от друга [12].
Известен ряд онкогенов и кодируемое ими семейство белков Bel, которые ответственны за регуляцию апоптоза. К ним относятся гены и белки Вс1-2 и Вах Вс1-2 обладает способностью ингибировать процесс апоптоза, Вах индуцирует этот процесс. Было показано, что суперэкспрессия Bcl-2 в человеческих раковых клеточных линиях с низким эндогенным уровнем экспрессии этого белка сопровождается возрастанием уровня теломераз-ной активности [33]. При выключении экспрессии Bcl-2 и ее последующей активации в линии ctLL-2 активность теломеразы, соответственно, обратимо понижается и повышается [23].
Одной из наиболее важных характеристик новообразования является потенциал его роста. Наряду с определением ядерного белка PCNA получило распространение выявление более точного маркера пролиферации - ядерного негистонового белка - антигена Ki-67.
Ген, кодирующий Ki-67, расположен на длинном плече 10 хромосомы. Ki-67 относится к регулятор-ным белкам. Его появление совпадает с вступлением клетки в митоз, что позволяет использовать его в качестве универсального маркера пролиферации при оценке роста злокачественных опухолей, в том числе РПЖ. Индекс Ki-67 является независимым показателем прогноза рецидива и выживаемости у больных РПЖ [24, 35].
Существует прямая коррелятивная зависимость между количеством опухолевых клеток, экспресси-рующих Ki-67, и стадией РПЖ [26]. Отмечена прямая зависимость между индексом пролиферации Ki-67 и такими параметрами, как сумма Gleason, вовлечение семенных пузырьков, размер опухоли, наличие простатической интраэпителиальной неопла-зии и уровень общего PSA [26].
Одним из основных факторов роста в ПЖ, ответственных за синтез ДНК, является инсулино-подобный фактор роста (IGF) - соматомедин, представляющий полипептид из 70 аминокислот, обладающий инсулиноподобной активностью. Стромальные клетки являются главным источником инсулиноподобных факторов роста in vivo. Они усиливают пролиферацию эпителиальных клеток ПЖ посредством паракринного эффекта. Выработка IGF эпителиальными клетками ПЖ по аутокринному типу является одним из изменений, происходящих одновременно с развитием РПЖ [28].
Клинико-диагностическое значение определения факторов апоптоза при раке предстательной железы. Известно, что развитие неоплазий любых органов, в том числе простаты, начинаются с нарушения генетической регуляции и усиленной пролиферации клонов клеток, которые приобретают с каждым последующим делением новые биологические свойства. Одним из следствий нарушения прохождения фаз клеточного цикла в опухолевых клетках является изменение содержания ДНК (анеуплоидия, полиплоидия), что ведет к нарастанию генетической гетерогенности клеточной популяции. Микроспектрофотометрическое определение содержания ДНК в ядрах клеток позволяет количественно оценивать плоидность их ядер и степень гетерогенности клеточных популяций. Современные варианты плоидометрического исследования, например, компьютерная плоидо-метрия, дают возможность более объективно рассматривать участки клеток с разной пролифера-тивной активностью в процессах малигнизации и опухолевого роста при опухолевых и предопухо-левых заболеваниях ПЖ.
Перечень молекулярно-биологических маркеров, характеризующих биологическое поведение опухолевых клеток, расширяется. Рассматриваются вопросы практического применения в клинике таких маркеров, как GLUT 1 - транспортного белка глюкозы; белков репарации ДНК; мотогенов - протеинов, отвечающих за подвижность клетки и участвующих в процессах метастазирования. Выявлена роль фактора некроза опухоли (TNFa) в развитии андрогензависимо-го РПЖ посредством блокирования рецепторов андро-генов [34]. Определена роль эндотелина 1, обладающего митогенной и антиапоптотической активностью, который экспрессируется при низкодифференцирован-ных формах РПЖ [24, 41].
Применение таксанов инактивирует указанный белок за счет фосфорилирования, что ведет к снижению пролиферативной активности опухолевых клеток. Циклооксигеназа-2 (Cox-2) является ключевым ферментом, который катализирует превращение простагландинов из арахидоновой кислоты. Сверхэкспрессия Сох-2 в ткани ПЖ по-
давляет апоптоз и стимулирует ангиогенез. Повышение уровня Сох-2 при РПЖ является признаком неблагоприятного течения заболевания [24]. Большое значение придают и оценке активности матриксных протеиназ и их ингибиторов [20, 27, 40], которые определяют инвазивные свойства опухоли.
На протяжении последних лет открыто значительное количество рецепторов, ферментов, структурных белков, которые полноправно могут считаться маркерами РПЖ. Для одних доказана важная роль в патогенезе опухоли, для других - высокая органо-специфичность.
Заключение. Таким образом, в настоящее время дифференцируют: 1) маркеры диагностики РПЖ; 2) маркеры, определяющие потенциал злокачественности РПЖ. Это деление является условным, поскольку ряд маркеров (PSA, PSAP и другие) используют как в дифференциальной диагностике злокачественных поражений ПЖ, так и в качестве прогностических критериев.
В целом стремление к надежности, точности и достоверности оценки патологического процесса, важность прогнозирования и выбора лечения диктуют необходимость поиска новых методов морфологической диагностики. Основным направлением при этом становится изучение молекулярных основ патологических изменений ПЖ и внедрение в практику микроспектрофотометриче-ских и иммуногистохимических методов диагностики. Сравнительное исследование экспрессии различных биомаркеров в комплексе с изучением содержания ДНК в ядрах клеток в ткани ПЖ при ее гиперпластических и неопластических изменениях, позволяет выявлять наиболее характерные молекулярно-биологические особенности таких изменений. Значение выявления нарушений экспрессии различных биомаркеров в диагностике предопухолевых и опухолевых процессов ПЖ пока в должной мере не оценено, до настоящего времени не проводились широкомасштабные исследования по сопоставлению результатов гистологического, иммуноморфологического и плоидо-метрического исследования гиперпластических и неопластических изменений ПЖ для выработки оптимального алгоритма их морфологической дифференциальной диагностики.
Как показывает анализ современного состояния проблемы, существует стройная цепь генетических и фенотипических изменений, лежащих в основе канцерогенеза в предстательной железе человека. Прослеживаются значительные географические, расовые и семейные различия, отражающиеся на частоте РПЖ и указывающие на важный вклад, как генетической предрасположенности, так и факторов окружающей среды.
Существует реальная возможность создания модели, которая позволит выделить группы мужчин, заболевание у которых имеет шансы сохранить клинически контролируемый характер, и тех, кто имеет высокую степень риска развития метастатического РПЖ. Информативность большинства молекулярно-биологических тестов остается пока недостаточно ясной; они должны еще пройти испытания в строго контролируемых условиях, а также подвергнуться дальнейшим проспективным клиническим исследования и процедуре стандартизации.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аляев Ю. Г., Безруков Е. А., Шестиперов П. А. Молекулярная патология рака предстательной железы: диагностическая и прогностическая значимость основных маркеров // Онкоурология. 2006. № 2. C. 45-50.
2. Андрюков Б. Г., Тимченко Н. Ф. Апоптоз-модули-рующие стратегии детерминант патогенности иерси-ний // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2015. № 1(59). С. 29-41.
3. Заридзе Д. Г. Канцерогенез. М.: Медицина, 2004.С. 179-191.
4. Иванилов А. К. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в мире, РФ и отдельных её регионах (обзор литературы) // Молодой ученый. 2014. № 2. С. 337-9.
5. Писарева Л. Ф., Ананина О. А., Одинцева И. Н. и соавт. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения административных центров Сибири и Дальнего Востока // Сибирский онкологический журнал, 2014. № 4. С. 5-10.
6. Франк Г. А. Морфология рака предстательной железы // Практическая онкология. 2008. Т. 9. № 2. C. 65-70.
7. Юдин С. С., Анцупов С. Н., Юдина А. С., Мо-рева В. Г. Алгоритм ранней диагностики опухолевых заболеваний в Приморском крае // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2007. № 3(30). С. 189-91.
8. Alonso M. M., Fueyo J., Shay J. W. et al. Expression of transcription factor E2F1 and telomerase in glioblastomas: mechanistic linkage and prognostic significance. J. Natl. Cancer Inst., 2005; 97(21): 1589-600.
9. Antognelli C., Mezzasoma L., Fettucciari K. et al. Role of glyoxalase I in the proliferation and apoptosis control of human LNCaP and PC3 prostate cancer cells. Prostate. 2013. 73(2): 121-32.
10. Bartek J., Lukas J. Pathways governing G1/S transition and their response to DNA damage // FeBS Lett., 2001; 490(3): 117-22.
11. Cao J., Zhu S., Zhou W. et al. PLZF Mediates the PTEN/AKT/FOXO3a Signaling in Suppression of Prostate Tumorigenesis. PLoS One. 2013; 8(12): 77922.
12. Crowe D. L., Nguyen D. C. Rb and E2F-1 regulate telomerase activity in human cancer cells. Biochim Biophys Acta., 2001; 1518(1-2): 1-6.
13. De Muga S., Hernandez S., Agell L. et al. Molecular alterations of EGFR and PTEN in prostate cancer: association with high-grade and advanced-stage carcinomas. Mod Pathol. 2010; 23(5): 703-12.
14. De Thonel A., Hazoumu A., Kochin V. et al. Regulation of the proapoptotic functions of prostate apop-tosis response-4 (Par-4) by casein kinase 2 in prostate cancer cells. Cell Death Dis., 2014. 5. 1016.
15. Gao J., Wang A., Zhang M. et al. RNAi Targeting of CCR2 Gene Expression Induces Apoptosis and Inhibits the Proliferation, Migration, and Invasion of PC-3M Cells. Oncol. Res. 2014. 21(2): 73-82.
16. Ge Z., Liu С., Bjorkholm M. et al. Mitogen-activated protein kinase cascade-mediated histone H3 phosphorylation is critical for telomerase reverse transcriptase expression/telomerase activation induced by proliferation // Mol. Cell Biol. 2006. 26(1). 230-7.
17. Gu H., Shang P., Zhou C. Expression of CD44v6 and E-cadherin in prostate carcinoma and metastasis of prostate carcinoma. Zhonghua Nan Ke Xue. 2004. 10(1): 32-4.
18. Gumulec J., Balvan J., Sztalmachova M. et al. Cisplatin-resistant prostate cancer model: Differences in antioxidant system, apoptosis and cell cycle. Int. J. Oncol., 2014; 44(3). 923-33.
19. Hansen A. G., Arnold S.A., Jiang M. et al. AL-CAM/CD166 is a TGFp- responsive marker and functional regulator of prostate cancer metastasis to bone. Cancer Res., 2014; 74(5): 1404-15.
20. Henson J. D., Neumann A.A., Yeager T. R., Red-del R. R. Alternative lengthening of telomeres in mammalian cells. Oncogene. 2002. 21(4). 598-610.
21. Kanaya T., Kyo S., Hamada K. et al. Adeno-viral expression of p53 represses telomerase activity through down-regulation of human telomerase reverse transcriptase transcription. Clin. Cancer Res., 2000. 6(4): 1239-47.
22. Maddison L.A., Sutherland B.W., Barrios R. J., Greenberg N. M. Conditional deletion of Rb causes early stage prostate cancer. Cancer Res., 2004; 64(17): 6018-25.
23. Mandal M., Kumar R. Bcl-2 modulates telomerase activity. J. Biol Chem., 1997; 272(22): 14183-7.
24. Morgia G., Falsaperla M., Malaponte G. et al. Matrix metalloproteinases as diagnostic (MMP-13) and prognostic (MMP-2, MMP-9) markers of prostate cancer. Urol. Res., 2005; 33(1): 44-50.
25. Ojea Calvo A., Mosteiro Cervino M. J., Dominguez Freire F. et al. Prognostic factors of prostate cancer: usefulness of Ki-67 expression in preoperative biopsies. Arch. Esp. Urol., 2004; 57(8): 805-16.
26. Racek T., Mise N., Li Z. et al. C-terminal p73 isoforms repress transcriptional activity of the human telomerase reverse transcriptase (hTERT) promoter. J. Biol. Chem. 2005. 280(49): 40402-5.
27. Rioux-Leclercq N., Leray E., Patard J. J. et al. The utility of Ki-67 expression in the differential diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia and ductal adeno-carcinoma. Hum. Pathol., 2005; 36(5): 531-5.
28. Rubio J., Ramos D., Lopez-Guerrero J.A. et al. Immunohistochemical expression of ki-67 antigen, cox-2 and bax/bcl-2 in prostate cancer; prognostic value in biopsies and radical prostatectomy specimens. Eur. Urol., 2005; 48(5): 745-51.
29. Schlomm T., Iwers L., Kirstein P. et al. Clinical significance of p53 alterations in surgically treated prostate cancers. Mod. Pathol., 2008; 21(11): 1371-8.
30. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. J. Cell. Physiol. 2000; 182(2): 311-22.
31. Semaan M., Jovenin N., Birembaut P., Menard J., Staerman F. Prognostic value of stromal immu-nola-belling by MMP-2, MT1-MMP and TIMP-2 in clinically localized prostate cancer. Prog. Urol. 2005; 15(2): 250-4.
32. Shahjee H. M., Kefas B., Bhattacharyya N., Rad-wan M. K. Signal Transduction Pathways Mediated by Secreted and Non-secreted Forms of intact Insulin-like Growth Factor Binding Protein-3 (IGFBP-3) and its 1-97 N-terminal Fragment in PC-3 Human Prostate Cancer Cells. J. Cancer Ther., 2013; 4(8): 48152.
33. Shats I., Milyavsky M., Tang X. et al. p53-de-pendent down-regulation of telomerase is mediated by p21waf1. J. Biol. Chem., 2004; 279(49): 50976-85.
34. Shay J. W., Bacchetti S. A survey of telomerase activity in human cancer. Eur. J. Cancer., 1997; 33(5): 787-91.
35. Taftachi R., Ayhan A., Ekici S. et al. Prolifer-ating-cell nuclear antigen (PCNA) as an independent prognostic marker in patients after prostatectomy: a comparison of PCNA and Ki-67. BJU Int. 2005; 95(4): 650-4.
36. Takakura M., Kyo S., Inoue M. et al. Function of AP-1 in transcription of the telomerase reverse transcriptase gene (TERT) in human and mouse cells. Mol. Cell Biol. 2005; 25(18): 8037-43.
37. Thomadaki H., Scorilas A. BCL2 family of apoptosis-related genes: functions and clinical implications in cancer. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci., 2006: 43(1): 1-67.
38. Wang X., Jones T. D., Zhang S. et al. Amplifications of EGFR gene and protein expression of EGFR, Her-2/neu, c-kit, and androgen receptor in phyllodes tumor of the prostate. Mod. Pathol., 2007; 20: 175-82.
39. Won J., Yim J., Kim t.K. Opposing regulatory roles of E2F in human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene expression in human tumor and normal somatic cells. FASeB J., 2002; 16(14): 1943-5.
40. Xu D., Wang Q., Gruber A. et al. Downregula-tion of telomerase reverse transcriptase mRNA expression by wild type p53 in human tumor cells. Oncogene, 2000; 19(45): 5123-33.
41. Xu H. J., Zhou Y., Ji W. et al. Reexpression of the retinoblastoma protein in tumor cells induces senescence and telomerase inhibition. Oncogene, 1997; 15(21): 2589-96.
N. V. Berdnikova
apoptotic factors in prostate cancer:
role in pathogenesis, diagnostic and prognostic value
Medical University «Vladivostok State Medical University», Vladivostok, Russia.
Histological diagnosis of precancerous lesions and prostate cancer often presents considerable difficulties, especially in biopsy material. For high-grade cancer can not always be applied the criteria used for the diagnosis of tumors at other sites. In general, the pursuit of reliability, accuracy and reliability evaluation of the pathological process and the importance of forecasting and choice of treatment dictate the need to find new methods of morphological diagnosis. The main focus in this case is to study the molecular basis of pathological changes of the pancreas and introduction of microspectrophotometric and immunohistochemical diagnostic methods.
Keywords: cancer, prostate gland, apoptosis, transcription factors, oncosupressor.
Citation: Berdnikova N. V. Apoptotic factors in prostate cancer: role in pathogenesis, diagnostic and prognostic value. Health. Medical ecology. Science. 2015; 2(60): 17-23. URL: https://yadi.sk/i/7k6P6iwyfPryT
Сведения об авторе
Бердникова Наталья Владимировна - врач-патологоанатом отделения биопсийных исследований ГБУЗ «Сахалинское областное патологоанатомическое бюро»; 693003, г. Южно-Сахалинск, проспект Мира 430; тел.: 89244952627; e-mail: nata.berdnikova@mail.ru
