CC BY
58
ОБЗОР
DOI: 10.26347/1607-2499202009-10009-016
БИОЛОГИЧЕСКОЕ И ХРОНОЛОГИЧЕСКОЕ СТАРЕНИЕ
Старение - основной фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сердечнососудистых и цереброваскулярных осложнений, являющихся основными причинами смерти во всем мире. В связи с этим в постепенно стареющем обществе важно разработать ранние биомаркеры, эффективно идентифицирующие людей с высоким риском ускоренного повреждения сосудов. Это необходимо для формирования мероприятий, направленных на профилактику сердечно-сосудистых заболеваний. Коррекция образа жизни, пищевого поведения и фармакологические вмешательства могут быть использованы для профилактики раннего старения сосудов. Этим вопросам посвящен обзор литературы. Ключевые слова: антивозрастная терапия, биологический возраст, хронологический возраст, биомаркеры, сердечно-сосудистые заболевания
Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов. Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Булгакова С.В., Тренева Е.В., Захарова Н.О., Николаева А.В. Биологическое и хронологическое старение. Клиническая геронтология. 2020; 26 (9-10): 9-16. DOI: 10.26347/1607-2499202009-10009-016.
Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения исследований с участием человека Хельсинской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (Declaration of Helsinki), пересмотр 2013 г.
BIOLOGICAL AND CHRONOLOGICAL AGING
Aging is a major risk factor for the development of cardiovascular diseases, cardiovascular and cerebrovascular complications, which are the major causes of the death worldwide. In this regard, it is important for a gradually aging society to develop early biomarkers that effectively identify people with a high risk of accelerated damage to blood vessels. Measures aimed at the prevention of cardiovascular diseases have to be suggested. Correction of lifestyle, eating habits and pharmacological interventions can be used to prevent early vascular aging. A literature review is devoted to these issues.
Keywords: anti-aging therapy, biological age, chronological age, biomarkers, cardiovascular diseases
The authors declare no competing interests. Funding: the study had no funding.
For citation: Bulgakova SV, Treneva EV, Zakharova NO, Nikolaeva AV. Biological and chronological aging. Clin. Gerontol. 2020; 26 (9-10): 9-16. DOI: 10.26347/1607-249920200910009-016.
жесткости, которые ухудшают сосудистую функцию и, в конечном итоге, вызывают повреждение органов, преимущественно сердца, мозга и почек. Возрастные артериальные осложнения обычно проявляются клинически после пятого или шестого десятилетия жизни, однако существует высокая индивидуальная вариабельность в возник-
С.В. Булгакова, Е.В. Тренева, Н.О. Захарова, А.В. Николаева
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Самара
Bulgakova SV, Treneva EV, Prof. Zakharova NO, Nikolaeva AV
Samara State Medical University, Samara, Russia
ВВЕДЕНИЕ
Старение - основной фактор риска сердечнососудистых заболеваний, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений, являющихся основными причинами смерти во всем мире. Старение сосудов влечет за собой структурные изменения сосудистой стенки, повышение ее
новении сосудистых заболеваний и связанной с ними смертности. Раннее старение сосудов наблюдается у пациентов с синдромами преждевременного старения, и, наоборот, долгожители/су-перцентенарии демонстрируют сверхнормальное (замедленное) старение сосудов. Понимание того, что люди стареют с неодинаковой скоростью, привело к концепции биологического старения, также называемого функциональным, или физиологическим старением. В постепенно стареющей мировой популяции крайне важно определить механизмы, регулирующие биологическое старение сосудов, чтобы снизить его социально-экономическое и медицинское бремя [1].
Биомаркеры, отражающие состояние сосудистого старения, необходимы для раннего выявления людей с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Для снижения заболеваемости и смертности в популяции показатели биомаркеров биологического возраста у населения должны быть лучше показателей хронологического возраста. Кроме того, их количественное определение должно быть простым и безопасным, предпочтительно с помощью анализа крови или неинвазивного метода визуализации [2]. Описанные до настоящего времени биомаркеры биологического возраста варьируют от феноти-пических и функциональных показателей до молекулярных.
Молекулярные и клеточные биомаркеры старения
Старение может быть определено на молекулярном и клеточном уровне по наличию 9 отличительных признаков, к которым относятся: геномная нестабильность, укорочение теломер, эпигенетические модификации, протеостаз, нарушение регуляции питательных веществ, мито-хондриальная дисфункция, клеточное старение, истощение стволовых клеток, измененная межклеточная коммуникация [3]. Некоторые из этих признаков, такие как укорочение теломер и эпигенетические изменения обычно используются для оценки биологического возраста человека. Теломеры состоят из повторяющихся последовательностей ДНК, связанных специфическими нуклеопротеидами, которые защищают концы хромосом. Теломеры укорачиваются с каждым делением клеток, вызывая старение клеток при снижении длины сверхкритической [4]. Найден-
ная связь возрастного укорочения теломер с ише-мической болезнью сердца (ИБС) позволяет прогнозировать смертность от всех причин и от сердечно-сосудистых заболеваний [2,4].
О Наппиш й а1. и 8 НогуаШ (2013) описали 2 широко используемых предиктора возраста -метилирование ДНК (DNAшAges, также называемые эпигенетическими часами), базирующихся на 71 и 353 CpGs соответственно [5,6]. DNAшAge, по-видимому, является хорошим предиктором смертности от всех причин и в меньшей степени от ССЗ [7].
Во время старения соматические клетки накапливают мутации в ДНК, что приводит к появлению мутантных клонов и мозаицизму [8]. Экспрессия гемопоэтических клеток, связанная с соматической мутацией (клональный гемопоэз), обычно ассоциируется с раком, тем не менее ряд исследователей продемонстрировали ее связь с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, что позволяет идентифицировать клональный гемопоэз как возможный новый биомаркер сосудистого старения [8].
Другой характеристикой старения является хроническое воспаление малой интенсивности, которое можно оценить путем измерения уровней провоспалительных молекул, таких как повышенный С-реактивный белок и интерлейкин 6 [9]. Воспаление - фактор риска для многих хронических заболеваний, включая ССЗ, частично обусловлено повышенной проницаемостью кишечника и измененным составом микробиоты. Дисбактериоз кишечника также может стать оценкой биологического возраста, поскольку он связан с долголетием и различными заболеваниями [10].
Старение влияет на уровень белков, метаболитов и других биомолекул. Так, более высокие показатели заболеваемости и смертности связаны с уровнями инсулиноподобного фактора рос-та-1, гормона роста и липопротеидов низкой плотности [4,11].
Сосудистые функциональные и структурные биомаркеры старения
Структурные изменения, происходящие в артериях с возрастом, включают в себя фрагментацию эластина, накопление коллагена и потерю гладкомышечных клеток, что приводит к снижению гибкости сосудов и повышению их жестко-
сти [12]. Наиболее распространенным методом определения артериальной жесткости является скорость пульсовой волны (СПВ), скорость, с которой волна повышенного давления движется вдоль артериального русла. Распространяясь от аорты до капилляров, пульсовая волна затухает. В клинической практике исследуется СПВ сонной и бедренной артерий, используется методика определения лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) [4]. СПВ коррелирует с хронологическим возрастом, а высокий ее показатель увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин. Артериальная жесткость обычно предшествует и способствует гипертонии, но гипертония также может усиливать артериальную жесткость, что указывает на наличие положительной обратной связи. Артериальное давление также увеличивается с возрастом и связано с частотой сердечно-сосудистых осложнений и смертностью [4].
Характерной чертой сосудистого старения является атеросклероз, который характеризуется накоплением липидных бляшек в интиме, что может привести к острому инфаркту миокарда или инсульту. Эндотелиальная дисфункция, основной фактор атерогенеза, может быть измерена с помощью ультразвука (определение поток-опосредованной дилатации). Поток-опосредованная дилатация снижается во время старения и является независимым предиктором сердечнососудистых осложнений [13]. Ультразвуковое исследование комплекса интима-медиа (КИМ) часто используется как маркер субклинического атеросклероза. КИМ сонной артерии увеличивается с возрастом и связан как с распространенностью, так и с частотой сердечно-сосудистых заболеваний и смертностью [14]. Однако увеличение КИМ может также отражать неатеросклероти-ческие процессы. Более выраженные стадии атеросклероза можно оценить, определяя наличие бляшек, их количество, толщину, площадь и объем, что превосходит показатель КИМ сонных артерий в качестве предиктора будущих событий, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [14].
Старение сосудов характеризуется также отложением кристаллов фосфата кальция как в артериальной интиме (обычно связанной с атеросклерозом), так и в средней оболочке (медии) артерий (так называемый кальцифицирующий склероз Менкеберга). Оба типа кальцификации
часто развиваются параллельно и не всегда легко различаются методами визуализации. Компьютерная томография является «золотым стандартом» для количественной оценки показателей ангиографии сердца (методика мультиспиральной КТ сердца, называемая виртуальной коронаро-графией - МСКТ) [15]. Несмотря на то что на показатели МСКТ может влиять наличие каль-цификации в медии, она обычно используется в качестве суррогатного маркера степени атеросклероза. Параметры МСКТ сердца коррелируют с хронологическим возрастом и являются мощным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от всех причин [16].
В то же время оценка биологического возраста, основанная на одном из ранее упомянутых биомаркеров, часто не отражает сложности процесса старения и может дать субоптимальные показатели. Комплексные биомаркеры могут состоять из комбинаций нескольких биомаркеров. Например, прогнозирование сердечно-сосудистых заболеваний улучшается путем интеграции КИМ сонной артерии со СПВ аорты в индекс старения сосудов [17]. Аналогично Frailty Index 34, состоящий из 34 показателей здоровья и функций различных органов и систем, превосходит DNAmAge при прогнозировании риска смерти [18]. Многие другие оценки биологического возраста были разработаны путем сочетания физических, физиологических и биохимических параметров, например, индекс биологического возраста по методу Клемера-Дубала основан на 10 биомаркерах [4]. Однако, поскольку ряд предикторов биологического возраста сложны и дорогостоящи для выполнения, они зачастую становятся непрактичными и малодоступными для населения.
Факторы, влияющие на биологическое старение сосудистой системы
Пол и наследственные факторы. Ожидаемая продолжительность жизни у женщин выше, чем у мужчин, и большинство долгожителей составляют женщины [19]. Кроме того, риск возникновения ИБС выше у мужчин, особенно в возрасте до 50 лет. Установлено, что у женщин более длинные теломеры, меньший возраст ДНК и более низкие показатели МСКТ сердца, чем у мужчин соответствующего возраста [2,5]. Этот факт может быть частично объяснен ангиопротектор-
ным эффектом эстрогенов [19]. Существует также возможное неблагоприятное влияние тестостерона на старение, поскольку сообщалось, что евнухи живут дольше, чем обычные мужчины, имеющие такой же социально-экономический статус [20]. Тем не менее влияние тестостерона на здоровье сердечно-сосудистой системы остается спорным [21,22].
На продолжительность жизни также существенное влияние оказывают наследственные факторы, в основном генетические и эпигенетические. Например, семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний увеличивает будущий риск их развития с 40 до 75% в зависимости от степени родства. Более того, многие генетические варианты связаны с исключительно большой продолжительностью жизни, а у потомков долгожителей наблюдаются признаки низкого эпигенетического возраста клеток крови [23]. Существуют также этнические различия в показателях биологического возраста, заболеваемости и смертности от ССЗ. Тем не менее мета-анализ исследований близнецов показал, что генетика составляет только от 20 до 30% вариаций продолжительности жизни, указывая на то, что старение и долголетие существенно модулируются другими факторами, такими как окружающая среда и образ жизни [24].
Окружающая среда и образ жизни. Влияние окружающей среды на старение сосудов начинается до рождения посредством внутриутробного (развивающего) программирования. Образ жизни родителей во время беременности может оказать неблагоприятное влияние на долгосрочное здоровье потомства. Патологоанатомические исследования позволили определить атеросклеро-тическое поражение артерий плодов и новорожденных курящих или с гиперхолестеринемией матерей, что, возможно, отражает эпигенетические изменения [4]. После рождения на темпы биологического старения может влиять широкий спектр факторов окружающей среды и образа жизни. Отсутствие физической активности - основной фактор риска смерти; и даже небольшое количество ежедневных упражнений снижает сердечно-сосудистые заболевания и смертность от всех причин [25].
Другим ключевым модулятором сосудистой функции и риска сердечно-сосудистых заболеваний является здоровое питание, включающее необработанные растительные продукты, умерен-
ное потребление постного мяса и рыбы, средиземноморская диета и диета для профилактики гипертонической болезни. Ключевые компоненты диет западного типа, которые способствуют развитию атеросклероза и гипертонии, - рафинированный сахар, переработанное мясо, гидро-генизированные растительные масла и большое количество соли [26]. Помимо видов потребляемой пищи, количество употребляемой пищи играет решающую роль в старении, а переедание увеличивает риск ожирения, ССЗ и смерти. Примечательно, что исключительная долговечность японцев, живущих на острове Окинава, частично объясняется умеренным и постоянно сниженным потреблением калорий [4,26].
Курение, наркотики и злоупотребление алкоголем однозначно связаны с ускоренным старением сосудов и сокращением продолжительности жизни. Тем не менее умеренное потребление алкоголя коррелирует с меньшей частотой ИБС и имеет некоторые кардиометаболические преимущества [26]. Другими факторами, влияющими на старение и продолжительность жизни, являются качество воздуха, воды, продолжительность и качество сна, психологические факторы и социально-экономический статус [27].
Заболевания и сосудистый возраст. Многочисленные наследственные и приобретенные состояния и заболевания могут ускорить старение сосудов и привести к ранней смерти. Например, ожирение является фактором риска развития ин-сулинорезистентности, сахарного диабета типа 2 (СД2), связано с уменьшением ожидаемой продолжительности жизни, частично из-за повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение и распределение жировой ткани влияют на многие показатели сосудистого возраста, включая жесткость артерий, КИМ сонной артерии и маркеры воспаления. Кроме того, СД2 является распространенной причиной поражения почек, которое характеризуется обширной кальцификацией сосудов и повышенной смертностью от ССЗ [28].
Развитию атеросклероза способствуют аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка и ревматоидный артрит, что подтверждает концепцию о центральной роли воспаления при старении и ассоциированных сосудистых заболеваниях. Кроме того, преждевременное старение сосудов часто встречается у людей, инфицированных вирусом иммунодефици-
та человека, частично из-за побочных эффектов антиретровирусных препаратов [4].
Раннее старение сосудов - признак множества генетических заболеваний. Семейные дисли-пидемии, такие как семейная гиперхолестерине-мия, представляют собой группу генетических патологий, которые изменяют липидный обмен и требуют лекарственного лечения для предотвращения раннего атеросклероза. Генерализованная артериальная кальцификация у младенцев и эластическая псевдоксантома являются наследственными синдромами, связанными с нарушением внеклеточного метаболизма пирофос-фата и кальцификацией артерий [29]. Генерализованная артериальная кальцификация у младенцев начинается в утробе матери и вызывает тяжелый кальцинозный стеноз, гипертонию, сердечную недостаточность и смерть в первые 6 мес жизни. Эластическая псевдоксантома имеет более мягкое течение и признаки ССЗ. Прогерию у детей (синдром Гетчинсона-Гилфорда) вызывают мутации в гене LMNA; она характеризуется сосудистыми изменениями, присущими пожилым, такими как атеросклероз, ригидность артерий и кальцификация. Эти дефекты приводят к смерти во втором десятилетии жизни, обычно от инфаркта миокарда или инсульта [30]. У пациентов с синдромом Вернера, мутацией в гене WRN развиваются возрастные заболевания, включая СД2, атеросклероз, инфаркт миокарда и рак, и они умирают в среднем возрасте [31].
Стратегии замедления старения сосудов
Исследования факторов и заболеваний, которые ускоряют и замедляют биологическое старение, выявили множество механизмов, контроли -рующих этот процесс. Помимо очевидных мер по отказу от курения, а также от чрезмерного употребления алкоголя, ряд других вмешательств может уменьшить как глобальное, так и сосудистое биологическое старение. Одна из наиболее заметных мер - физическая активность, особенно аэробные упражнения, которая связана со снижением заболеваемости возраст-ассоцииро-ванными болезнями, снижением сосудистых и молекулярных показателей биологического возраста и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и увеличением продолжительности жизни у людей [25,82].
Ограничение калорий и голодание - лучшие доказанные стратегии для продления жизни. Даже без увеличения физической активности снижение потребления энергии у людей, страдающих ожирением, улучшает функцию эндотелия и снижает артериальную жесткость и артериальное давление, частично из-за потери массы тела и жировой ткани [32]. Аналогично 2-летнее наблюдение в клиническом исследовании CALERIE (Комплексная оценка долгосрочных эффектов снижения потребления калорий) показало снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, воспаления и биологического возраста у лиц без ожирения [33]. Тем не менее постоянное ограничение калорий может привести к потере мышечной массы, плотности костной ткани, и его долгосрочные последствия для людей без ожирения остаются неизвестными [32].
Изменения в составе пищи также могут оказывать сильное модулирующее влияние на старение и сосудистые заболевания. Например, средиземноморская диета и диета по профилактике гипертонической болезни предупреждают увеличение массы тела и связаны с более низким риском неблагоприятных клинических явлений [26]. Кроме того, высокое потребление овощей и фруктов ассоциируется с улучшением функции эндотелия, снижением артериальной жесткости и артериального давления [32]. Структура и функция артерий могут быть улучшены, а риск сердечно-сосудистых заболеваний снижен за счет потребления какао, чая, кофе, кисломолочных продуктов, рыбы, орехов, семян, цельного зерна, бобовых и оливкового масла. Кроме того, пищевое ограничение натрия снижает артериальное давление и артериальную жесткость [32].
В то же время, несмотря на неоспоримое положительное влияние поведенческих стратегий на продолжительность жизни, долгосрочная приверженность этим привычкам, как правило, низкая. Таким образом, использование фармацевтических препаратов для предупреждения ускоренного старения представляет более надежную альтернативу. Ключевыми сигнальными каскадами, регулируемыми ограничением калорий, являются механическая мишень рапамицина (mTOR), аденозинмонофосфат-активируемая протеинки-наза (AMPK) и пути сиртуина (сиртуины (англ. sirtuins или Silent Information Regulator 2 proteins, SIR2) - семейство эволюционно консервативных НАД-зависимых белков, обладающих деацети-
лазной или АДФ-рибозилтрансферазной активностью. Эволюционно сохраненные медиаторы долголетия) [3]. Старение нарушает регуляцию этих путей, и их фармацевтическая коррекция увеличивает продолжительность жизни у различных видов, включая млекопитающих [3, 4].
Рапамицин, ингибитор шТОЯ, который также активирует AMPK, обычно используется в качестве иммунодепрессанта у реципиентов с трансплантацией органов и в качестве антипро-лиферативного агента при лечении некоторых видов рака. По сравнению с другими иммуно-депрессантами рапамицин снижает артериальную ригидность, артериальное давление и КИМ (комплекс имтима-медиа) сонной артерии у реципиентов почечного трансплантата, что свидетельствует о его васкулозащитных свойствах. Кроме того, рапамицин и его аналоги проявляют антиатеросклеротические свойства в доклинических моделях и используются для предотвращения рестеноза в стенте и васкулопатии сердечного аллотрансплантата. Тем не менее использование рапамицина для ангиопротекции при старении ограничено его неблагоприятными побочными эффектами, включая гипергликемию, гиперлипидемию и резистентность к инсулину [34]. В ходе продолжающихся исследований проверяются аналоги рапамицина в поисках более безопасной альтернативы, и есть информация о некоторых положительных эффектах, включая иммуностимуляцию и снижение частоты инфекционных заболеваний у пожилых людей [35].
Метформин - наиболее назначаемый препарат для лечения СД 2 и дает небольшое количе -ство побочных эффектов. Помимо повышения чувствительности к инсулину, метформин нацелен на ряд возрастных механизмов, включая активацию AMPK и ингибирование шТОЯ. Прием метформина снижает показатели сосудистого возраста, включая артериальную жесткость, эн-дотелиальную дисфункцию и показатели МСКТ (мультиспиральной компьютерной томографии) сердца, уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний и смертность [4].
Ресвератрол - это полифенол, естественно присутствующий в красном вине, винограде и других ягодах. Он активирует sirtuin-1 и AMPK и ингибирует путь шТОЯ. Ресвератрол показал васкулопротекторные эффекты на доклинических моделях, а клинические испытания продемонстрировали умеренное снижение систоли-
ческого артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью и гликемией у пациентов с СД2. Однако сообщалось о некоторых нежелательных побочных эффектах, таких как возможное снижение положительного эффекта физических упражнений у пожилых людей [36]. Никотинамид-аденин-динуклеотидные предшественники, такие как никотинамид-рибозид и ни-котинамид-мононуклеотид являются еще одной группой активаторов сиртуина с доказанным замедлением старения сосудов у мышей. Предварительные исследования на людях позволили предположить их потенциальное применение для снижения артериальной ригидности и артериального давления [37].
Вмешательства, направленные на процесс воспаления, становятся потенциальной терапией против старения сосудов [32]. Блокада фактора некроза опухоли-а снижает артериальную жесткость и КИМ сонной артерии у пациентов с ревматоидным артритом, а ингибирование интер-лейкина-1р снижает риск рецидивов сердечнососудистых заболеваний у лиц с перенесенным инфарктом миокарда и повышенным уровнем С-реактивного белка. Тем не менее использование противовоспалительной терапии у пациентов с тяжелой патологией ограничено повышенным риском смертельных инфекций [32,38].
Поскольку дисбиоз кишечника способствует воспалению, введение пребиотиков и пробиоти-ков может принести дополнительную пользу [9]. Кроме того, ряд препаратов, широко назначаемых для лечения хронических возрастных заболеваний сосудов, таких как аспирин, статины и антигипертензивные препараты, также могут считаться антивозрастными лекарственными средствами. Однако эти соединения в настоящее время не назначаются здоровым людям [4].
ВЫВОДЫ
Возрастное повреждение сосудов зависит не только от наследственных факторов, но и от образа жизни, окружающей среды и сопутствующих заболеваний. В связи с этим, оценка риска развития сосудистых заболеваний для выработки рекомендаций по их ранней профилактике должна основываться не на хронологическом, а на биологическом возрасте. В настоящее время описано множество биомаркеров биологического возраста. Тем не менее необходимы дополни-
тельные исследования для проверки и уточнения существующих биомаркеров старения и определения более точных, простых и надежных индикаторов.
Существующие в настоящее время различные антивозрастные стратегии, способствующие здоровому старению и откладывающие появление возрастных сосудистых заболеваний, имеют низкую приверженность, кроме лекарственного вмешательства. В то же время фармацевтический подход для отсрочки старения у здоровых людей вызывает споры из-за его побочных эффектов при долгосрочном приеме, порой превышающих преимущества. Однако ясно, что антивозрастные вмешательства должны быть направлены на увеличение продолжительности здоровья, а не просто на увеличение продолжительности жизни. Стратегии по содействию здоровому старению не только принесут пользу человеку, но и уменьшат медицинскую, экономическую и социальную нагрузки на государства, связанные с прогрессирующим старением мировой популяции.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Laurent S, Boutouyrie P, Cunha PG, et al. Concept of extremes in vascular aging. Hypertension. 2019; 74: 218-228. DOI: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.119.12655
2. Jylhava J, Pedersen NL, Hagg S. Biological age predictors. EBioMedicine. 2017; 21: 29-36. DOI: 10.1016/j.ebi-om.2017.03.046
3. Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013;153:1194-217. DOI: 10.1016/ j.cell.2013.05.039
4. Hamczyk MR, Nevado RM, Barettino A, et al. Biological versus chronological aging. J Am Coll Cardiol. 2019; 8: 919-930. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.11.062
5. Hannum G, Guinney J, Zhao L, et al. Genomewide meth-ylation profiles reveal quantitative views of human aging rates. Mol Cell. 2013; 49: 359-367. DOI: 10.1016/j.mol-cel.2012.10.016
6. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013; 14: R115. DOI: 10.1186/ s13059- 015-0649-6
7. Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, et al. The epi-genetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenetics. 2019; 11: 62. DOI: 10.1186/s13148-019-0656-7
8. Fuster JJ, Walsh K. Somatic mutations and clonal hemat-opoiesis: unexpected potential new drivers of age-related cardiovascular disease. Circ Res. 2018; 122: 523-532. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312115
9. Ferrucci L, Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat Rev Cardiol. 2018; 15: 505-522. DOI: 10.1038/s41569-018-0064-2
10. Vaiserman AM, Koliada AK, Marotta F. Gut microbiota: a player in aging and a target for antiaging intervention. Ageing Res Rev 2017; 35: 36-45. DOI: 10.1016/ j.arr.2017.01.001
11. Булгакова С.В., Тренева Е.В., Захарова Н.О. и др. Старение и гормон роста: предположения и факты (обзор литературы). Клиническая лабораторная диагностика. 2019; 12 (64): 708-715. Bulgakova SV, Treneva EV, Za-kharova NO, et al. [Aging and growth hormone: assumptions and facts (literature review)]. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2019; 12 (64): 708-715. DOI: 10.18821/0869-2084-2019-64-12-708-715 Russian.
12. Булгакова С.В., Овчинникова Е.А, Захарова Н.О. и др. Состояние микроциркуляторного русла при сочетан-ном течении ишемической болезни сердца и хронической обструктивной болезни легких у пациентов старческого возраста. Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики. 2020; 1: 1-16. Bulgakova SV, Ovchinnikova EA, Zakharova NO, et al. [Study the state of microcirculation system in co-morbid coronary heart disease and chronic obstructive pulmonary disease in old age]. Current Problems of Health Care and Medical Statistics. 2020; 1: 1-16. DOI: 10.24411/23122935-2020-00001 Russian.
13. Thijssen DHJ, Bruno RM, van Mil ACCM, et al. Expert consensus and evidence-based recommendations for the assessment of flowmediated dilation in humans. Eur Heart J. 2019; 40: 2534-2547. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz350
14. Bauer M, Caviezel S, Teynor A, et al. Carotid intima-media thickness as a biomarker of subclinical atherosclerosis. Swiss Med Wkly. 2012; 142: w13705. DOI: 10.4414/ smw.2012.13705
15. Wang Y, Osborne MT, Tung B, et al. Imaging cardiovascular calcification. 2018; 7: e008564. DOI: 10.1161/JA-HA.118.008564
16. Handy CE, Desai CS, Dardari ZA, et al. The association of coronary artery calcium with noncardiovascular disease: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol Img. 2016; 9: 568-576. DOI: 10.1016/j.jc-mg.2015.09.020
17. Nilsson Wadstrom B, Fatehali AH, Engstrom G, et al. A Vascular Aging Index as independent predictor of cardiovascular events and total mortality in an elderly urban population. Angiology. 2019; 70: 929-937. DOI: 10.1177/ 0003319719857270
18. Kim S, Myers L, Wyckoff J, et al. The frailty index outperforms DNA methylation age and its derivatives as an indicator of biological age. GeroScience. 2017; 39: 83-92. DOI: 10.1007/s11357-017-9960-3
19. Marais GAB, Gaillard JM, Vieira C, et al. Sex gap in aging and longevity: can sex chromosomes play a role? Biol Sex Differ. 2018; 9: 33. DOI: 10.1186/s13293-018-0181-y
20. Min KJ, Lee CK, Park HN. The lifespan of Korean eunuchs. Curr Biol. 2012; 22: R792-3. DOI: 10.1016/ j.cub.2012.06.036
21. Булгакова С.В., Романчук Н.П. Половые гормоны и когнитивные функции: современные данные. Бюллетень науки и практики. 2020; 3: 69-95. Bulgakova S, Roman-chuk Р. [Sex hormones and cognitive functions: current data]. Bulletin of Science and Practice. Russian. 2020; 3: 69-95. DOI: 10.33619/2414-2948/52/09
22. Gagliano-Juca T, Basaria S. Testosterone replacement therapy and cardiovascular risk. Nat Rev Cardiol. 2019; 16: 555-74. DOI: 10.1038/s41569-019-0211-4
23. Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epi-genetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians
and their offspring. Aging (Albany NY) 2015; 7: 1159-1170. DOI: 10.18632/aging.100861
24. Hjelmborg JB, Iachine I, Skytthe A, et al. Genetic influence on human lifespan and longevity. Hum Genet. 2006; 119: 312-21. DOI: 10.1007/s00439-006-0144-y
25. Lee D, Brellenthin AG, Thompson PD, et al. Running as a key lifestyle medicine for longevity. Prog Cardiovasc Dis. 2017; 60: 45-55. DOI: 10.1016/j.pcad.2017.03.005
26. Mozaffarian D. Dietary and policy priorities for cardiovascular disease, diabetes, and obesity: a comprehensive review. Circulation. 2016; 133: 187-225. DOI: 10.1161/CIR-CULATI0NAHA.115.018585
27. Karimi M, Castagnfi R, Delpierre C, et al. Early life inequalities and biological ageing: a multisystem biological health score approach in understanding society. J Epidemiol Community Health. 2019; 73: 693-702. DOI: 10.1136/ jech-2018-212010
28. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, et al. Chronic kidney disease. Lancet. 2017; 389: 1238-52. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32064-5
29. Castro Cabezas M, Burggraaf B, Klop B. Dyslipidemias in clinical practice. Clin Chim Acta. 2018; 487: 117-25. DOI: 10.1016/j.cca.2018.09.010
30. Hamczyk MR, del Campo L, Andras V. Aging in the cardiovascular system: lessons from Hutchinson-Gilford prog-eria syndrome. Annu Rev Physiol. 2018; 80: 27-48 DOI: 10.1146/annurev-physiol-021317-121454
31. Oshima J, Sidorova JM, Monnat RJ. Werner syndrome: clinical features, pathogenesis and potential therapeutic interventions. Ageing Res Rev. 2017; 33: 105-14. DOI: 10.1016/j.arr.2016.03.002
32. Nowak KL, Rossman MJ, Chonchol M, et al. Strategies for achieving healthy vascular aging. Hypertension. 2018; 71: 389-402. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10439
33. Kraus WE, Bhapkar M, Huffman KM, et al. 2 years of calorie restriction and cardiometabolic risk (CALERIE): exploratory outcomes of a multicentre, phase 2, randomized controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019; 7: 673-83. DOI: 10.1016/S2213-8587(19)30151-2
34. Silva AL, Fusco DR, Nga HS, et al. Effect of sirolimus on carotid atherosclerosis in kidney transplant recipients: data derived from a prospective randomized controlled trial. Clin Kidney J. 2018; 11: 846-52. DOI: 10.1093/ckj/sfy041
35. Mannick JB, Morris M, Hockey HP, et al. TORC1 inhibition enhances immune function and reduces infections in the elderly. Sci Transl Med. 2018; 10: eaaq1564. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaq1564
36. Springer M, Moco S. Resveratrol and its human metabolites - effects on metabolic health and obesity. Nutrients. 2019; 11: 143. DOI: 10.3390/nu11010143
37. Martens CR, Denman BA, Mazzo MR, et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD in healthy middle-aged and older adults. Nat Commun. 2018; 9: 1286. DOI: 10.1038/s41467-018-03421-7
38. Angel K, Provan SA, Fagerhol MK, et al. Effect of 1-year anti-TNF-a therapy on aortic stiffness, carotid atherosclerosis, and calprotectin in inflammatory arthropathies: a controlled study. Am JHypertens. 2012; 25: 644-50. DOI: 10.1038/ajh.2012.12
Поступила 03.06. 2020 Принята к опубликованию 04.08.2020 Received 03.06. 2020 Accepted 04.08.2020
Сведения об авторах
Булгакова Светлана Викторовна - д. м. н., доцент, заведующая кафедрой гериатрии и возрастной эндокринологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 443099 г. Самара, ул. Чапаевская, 89. Тел.: 8 (927) 712-83-57. E-mail: osteoporosis63@gmail.com. ORCID 0000-0003-00271786.
Захарова Наталья Олеговна - д. м. н., профессор, профессор кафедры гериатрии и возрастной эндокринологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 443099 г. Самара, ул. Чапаевская, 89. E-mail: nozakharova@mail.ru. Тел.: 8 (927) 265-91-74. ORCID 0000-0001-7501-830X.
Тренева Екатерина Вячеславовна - к. м. н., доцент кафедры гериатрии и возрастной эндокринологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 443099 г. Самара, ул. Чапаевская, 89. Тел.: 8 (987) 915-55-79. E-mail: geriatry@mail.ru. ORCID 0000-0003-0097-7252.
Николаева Алла Валентиновна - к. м. н., доцент кафедры гериатрии и возрастной эндокринологии, ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 443099 г. Самара, ул. Чапаевская, 89. Тел.: 8 (902) 293-22-36. E-mail: geriatry@mail.ru. ORCID 0000-0003-5168-5481.
About the authors
Svetlana V. Bulgakova - Sc. D. in Medicine, Associate Professor, Head of the Department of Geriatrics and Ageing Endocrinology, Samara State Medical University. Tel.: +7 (927) 712-83-57, e-mail: osteoporosis63@gmail.com. ORCID 0000-0003-0027-1786
Prof. Natalya O. Zakharova - Sc. D. in Medicine, Professor of the Department of Geriatrics and Ageing Endocrinology, Samara State Medical University. Tel.: +7 (927) 265-91-74, e-mail: nozakharova@mail.ru. ORCID 0000-0001-7501-830X
Ekaterina V. Treneva - Sc. D. in Medicine, Associate Professor, Department of Geriatrics and Ageing Endocrinology, Samara State Medical University. Tel.: +7 (987) 915-55-79, e-mail: geriatry@mail.ru. ORCID 0000-0003-0097-7252
Alla V. Nikolaeva - Sc. D. in Medicine, Associate Professor, Department of Geriatrics and Ageing Endocrinology, Samara State Medical University. Tel.: +7 (902) 293-22-36, e-mail: geriatry@mail.ru. ORCID 0000-0003-5168-5481
