CC BY
22
УДК 616.12-008.318-08
В.Н. ОСЛОПОВ, И.И. МИЛЮТИНА, О.И. МИЛЮТИНА
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Биологический водитель ритма: возможность и методы создания
Контактная информация:
Милютина Ирина Игоревна — студент 5 курса медико-биологического факультета
Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел. +7-927-430-23-09, e-mail: milyutina.irka@yandex.ru
Поскольку существующие на данный момент электрокардиостимуляторы обладают рядом недостатков, как, например, невозможность адекватно модулировать частоту сердечных сокращений согласно физиологическим и эмоциональным потребностям, различными исследовательскими группами начался поиск альтернативы. Так, появилась концепция биологического водителя ритма.
Цель работы — обзор существующих способов и методик для создания биопейсмейкера.
Материал и методы. Проведен поиск, изучение и анализ публикаций по данной проблеме.
Результаты. Для создания биологического водителя ритма, биоконструкции, которая должна индуцировать спонтанный ритм из места имплантации в миокарде, полностью соответствующий потребностям пациента, существует три основные методики. Первая из них заключается в трансфецировании клеток миокарда аденовирусным вектором с геном HCN, кодирующим каналы для пейсмейкерного тока или тока автоматизма. Следующей возможной стратегией является использование эмбриональных стволовых клеток, дифференцированных подачей специальных факторов в пейсмейкерно-подобные клетки. Также могут быть использованы и мезенхимальные стволовые клетки в качестве невирусной платформы для доставки гена HCN.
Заключение. Проведенные исследования наглядно демонстрируют потенциальную возможность создания биологического водителя ритма, а также его способность отвечать на сигналы вегетативной нервной системы. Однако клиническое применение подобных конструкций затруднено, так как не решен ряд вопросов функционирования и безопасности биологических пейсмейкеров.
Ключевые слова: биологический водитель ритма, генная терапия, клеточная терапия.
(Для цитирования: Ослопов В.Н., Милютина И.И., Милютина О.И. Биологический водитель ритма: возможность и методы создания. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 1, С. 32-37)
DOI: 10.32000/2072-1757-2020-1-32-37
V.N. OSLOPOV, I.I. MILYUTINA, O.I. MILYUTINA
Kazan State Medical University, Kazan
Biological pacemaker: possibility and technique of development
Contact:
Milyutina I.I. — 5th year student of Medical-Biological Faculty
Address: 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012, tel. +7-927-430-23-09, e-mail: milyutina.irka@yandex.ru
The existing pacemakers have a number of drawbacks, like impossibility to modulate the heart rate according to physiological and emotional needs. Hence, several research groups started to search for an alternative. Thus, a concept of a biological pacemaker appeared.
Objective — to review the existing means and technique to create a biological pacemaker. Material and methods. Search, study and analysis of publications on the topic.
Results. There are three methodologies to develop a biological pacemaker, a bioconstruction which should induce spontaneous rhythm, fully corresponding to the patient's needs, from the site of its implantation in the myocardium. The first is to transfect myocardium cells with adenovirus vector with HCN gene, coding the canals for a pacemaker current or automatism current. Another possible strategy is to use embryonic stem cells, differentiated into pacemaker-like cells by special factors. Also, mesenchymal stem cells may be used as a non-viral platform to transport HCN gene.
Conclusion. Research demonstrates the possibility of developing a biological pacemaker and its ability to respond to the signals of vegetative nervous system. However, clinical application of such constructions is complicated, as a number of issues of functioning and safety of biological pacemakers is still unsolved.
Key words: biological pacemaker, gene therapy, cell therapy.
(For citation: Oslopov V.N., Milyutina I.I., Milyutina O.I. Biological pacemaker: possibility and technique of development. 2020. Vol. 18, №1, P. 32-37)
Сердечно-сосудистые заболевания являются одной из наиболее частых причин смерти пациентов. Пациенты с блокадами проведения импульсов подвергаются большому риску и изобретение электрических кардиостимуляторов (ЭКС) сыграло огромную роль в лечении и спасении жизни таких больных. Сейчас создаются все более совершенные версии электрокардиостимуляторов, но они также обладают рядом недостатков. Асинхронные кардиостимуляторы задают постоянный ритм и потому не способны полностью соответствовать физическим потребностям и эмоциональному состоянию пациентов. Возникают вопросы, связанные и с массой ЭКС, а также размером самих электродов, поскольку они не всегда оптимально соответствуют физическому росту и развитию пациента. Кроме того, есть вероятность смещения уже имплантированного электрода в сердце, что препятствует оптимальной активации возбуждения и сокращению миокарда. Биоуправляемые ЭКС, считывающие информацию о наличии собственного ритма и включающиеся только по требованию, обладают сложными электронными схемами, что может привести к угнетению работы искусственного водителя ритма внешним электромагнитным полем, а собственный ритм сердца больного при этом или не активируется, или активируется не сразу. Также искусственные водители ритма должны проходить регулярные тестирования, а через каждые 5-10 лет требуется замена источника питания [1].
Таким образом, необходим поиск нового метода лечения нарушений ритма для повышения качества жизни пациентов. С этой целью проводятся исследования по созданию биологических пейсмейкеров или таких биологических конструкций, которые, будучи расположенными в миокарде, могут служить заменой проводов и источников питания искусственного водителя ритма.
Биологический водитель ритма: что это такое?
Идея искусственного биологического водителя ритма заключается в создании органической конструкции, вырабатывающей спонтанный ритм из места имплантации. В основе создания биологических пейсмейкеров (БП) лежит модель синоатриального узла [2]. Предполагается, что идеальный биологический водитель ритма должен создавать стабильный физиологический ритм сердечных сокращений для поддержания жизни пациента. Основным преимуществом биологических пейсмейкеров (БП) должна стать модуляция задаваемого ритма согласно физическим и эмоциональным нагрузкам. Идеальный БП не требует замены, не нуждается в электродах и батареях, не несет риска развития воспаления или инфекции, неоплазии. Идеальный искусственный биологический водитель ритма должен эффективно конкурировать с электрическими
кардиостимуляторами и иметь ограниченный или быть полностью лишенным аритмогенного потенциала [3].
Принципиальные направления создания БП — это увеличение частоты сокращений пейсмекера или индукция активности в новом очаге [2]. Разнообразие существующих методов конструирования связано с тем, что инициация импульсной активности в нативном пейсмейкере зависит от баланса ионных каналов и транспортеров [4].
Эти методы можно объединить в три основные группы: трансфекция кардиомицитов генами, имплантация пейсмейкероподобных клеток или введение в миокард генетически модифицированных клеток. Первый метод представляет собой прямую доставку генов для создания или усиления уже имеющейся в клетках пейсмейкерной активности. Во втором методе в миокард имплантируют спонтанно сокращающиеся клетки, полученные при диффе-ренцировке стволовых клеток, для формирования нового очага автоматизма. Третий способ включает комбинирование генных и клеточных технологий, когда клетки, трансфецированные генами ex vivo, после имплантации способны инициировать потенциал действия в соседних клетках [5].
Предполагается, что искусственный биологический водитель ритма включает три основных компонента: инициатор или триггер — это клетки, обладающие пейсмейкерной активностью благодаря внесению или включению в них определенных генов; субстрат — это клетки, на которые должен передаваться сигнал; а также возможность соединения между клетками-триггерами для объединения их в единую структуру [6].
Генная терапия. Применение методов генной инженерии для создания биологического пейсмейкера
Одни из первых исследований по созданию биологического водителя ритма шли в области генной терапии. Для того чтобы кардиомиоциты приобрели пейсмейкерную активность, они должны быть сначала модифицированы с помощью генной инженерии. Для превращения проводящих клеток в доминантные водители ритма манипулируют величиной входящих и выходящих ионных токов. Для этого либо увеличивают экспрессию специфических пейсмейкерных генов, либо уменьшают ее.
В первых исследованиях по созданию БП пытались воздействовать на р2-адренорецепторы, поскольку влияние адреналина и норадреналина на частоту сердечных сокращений за счет усиления входящего тока хорошо известно. В своих экспериментах J.M. Edelberg и соавт. Вводили плаз-миду, в которой содержался ген, кодирующий р2-адренорецептор, в предсердия свиней. Через сорок восемь часов появились предсердные ритмы, частота которых в ответ на р-адренергическую
Рисунок 1. ЭКГ собак, которым вводили аденовирусные конструкции с геном зеленого флуоресцирующего белка (верхняя запись) и генами зеленого флуоресцирующего белка и HCN2 (нижняя запись). Верхняя запись (контроль): синусовый ритм, прерываемый вагус-ной стимуляцией (стрелка), сопровождается очень медленным идиовентрикулярным ритмом. Нижняя запись: вагусная стимуляция (стрелка) сопровождается замедлением скорости синуса, затем прекращением синусового ритма и идиовентрикулярным ритмом быстрее, чем это происходит в контроле [13]
Figure 1. Electrocardiogram of dogs with introduced adenovirus constructions with a gene of green fluorescing protein and HCN2 (bottom recording). Upper recording (control): sinus rhythm, interrupted by vagal stimulation (arrow), is accompanied by a very slow idioventricular rhythm. Bottom recording: vagal stimulation (arrow) is accompanied by a slowing sinus, then termination of sinus rhythm and idioventricular rhythm faster than in control [13]
стимуляцию значительно превышала контроль [7]. Ритм предсердий в течение 24 ч. становился выше исходного уровня, однако не было ясно, приведет ли продолжение исследований к устойчивой работе водителя ритма. Также осталось неизвестным, произошла ли в данном случае коррекция нарушенной функции существующего пейсмейкера или появилась новая пейсмейкерная активность [8].
Дальнейшие исследования были направлены на уменьшение выходящего, гиперполяризующего тока IK. В своих экспериментах J. Miake и соавт. (2002 г.) использовали доминантную негативную конструкцию, включающую в себя мутантный ген Kir2.1 [9], кодирующий одну из субъединиц калиевого канала, для уменьшения входящего ректифицирующего (выпрямляющего) калиевого тока, который сдвигает потенциал покоя в более позитивную сторону, увеличивая тем самым ЧСС. Эта конструкция и зеленый флуоресцентный белок (GFP) были упакованы в аденовирусный вектор и введены в полость левого желудочка морской свинки. Спустя 3-4 дня калиевый ток IK подавлялся на 80%,на электрокардиограмме регистрировался спонтанный ритм, у изолированных кардиомиоцитов пролонгировалась стадия деполяризации. Однако снижение калиевого тока также приводило к удлинению стадии реполяризации. Одним из наиболее существенных недостатков данного метода было то, что само подавление тока IK могло привести к развитию аритмии. Кроме того, последствия применения этой
конструкции невозможно предсказать, так как не было точно определено, какой из входящих токов обеспечивал пейсмекерную активность [9, 10].
Затем поиски были сосредоточены на повышении интенсивности пейсмейкерного тока If. Пейсмей-керный ток, или ток автоматизма, — это уникальный ионный ток, который в норме генерируется только в клетках синоатриального узла. В его формировании участвуют ионы натрия и калия, ток If действует только в диастолу и не увеличивает длительность потенциала действия [3]. Белки семейства HCN образуют ионные каналы If, и встречаются в виде четырех изоформ. Три из них (HCN1, HCN2 и HCN4) находятся в клетках миокарда,HCN3 — в головном мозге [10]. Эти ионные каналы открываются во время гиперполяризации мембраны и пропускают внутрь ток ионов натрия, что играет ключевую роль в развитии функции водителя ритма, а процесс открытия-закрытия ионного канала регулируется циклическим аденозинмонофосфатом, что обеспечивает модуляцию ритма вегетативной нервной системой. Для встраивания в вирусный вектор используется ген HCN2, так как свойства этой изо-формы наиболее близки к нативному току [11].
M.R. Rosen и соавт. провели ряд исследований, сосредоточенных на повышении интенсивности пейсмейкерного тока If [3, 12]. Аденовирусный вектор, содержащий встроенный ген HCN2 вводили в клеточную культуру миоцитов крысы, в результате чего увеличивался ток автоматизма If. Количество бьющихся клеток в культуре также возросло. Воздействии на них изопротеренолом (синтетическим аналогом катехоламинов) приводило к увеличению частоты биений клеток, а воздействие ацетилхоли-ном — к снижению частоты. Таким образом, модифицированные клетки потенциально были способны отвечать на физиологические команды.
J. Qu и соавт. в своих экспериментах на собаках использовали аденовирусную конструкцию, содержащую ген HCN2 мыши и флуоресцентную метку (GFP — зеленый флуоресцирующий белок). Полученную конструкцию ввели в левый желудочек собак, где она активно экспрессировалась, а спустя 3-4 дня в кардиомиоцитах регистрировался пейс-мейкерный ток [13]. У всех собак, получивших инъекцию с геном HCN2, в отличие от животных группы контроля (введен только GFP), в левом желудочке был выявлен спонтанный ритм при искусственно созданной СА блокаде. В ходе эксперименте было определено, что сконструированный пейсмейкер (HCN2+GFP) чувствителен к воздействию катехо-ламинов или вагусной стимуляции и частота сердечных сокращений может соответственно увеличиваться или уменьшаться [13].
A.N. Plotnikov и соавт. также проводили исследования по созданию аденовирусной конструкции, несущей ген HCN2, в качестве модельных животных использовались собаки. Данная конструкция была введена в левую ножку пучка Гиса, после чего ген HCN2 начал активно экспрессироваться в миокарде желудочков [14]. После инъекции аденовирусного вектора у собак создавалась искусственная атрио-вентрикулярная блокада при стимуляции блуждающего нерва или радиочастотной абляции АВ узла. Спустя 4-7 дней в месте инъекции наблюдался устойчивый ритм с частотой 50-55 уд/мин. в покое, частота которого увеличивалась до 90 уд/мин. под воздействием катехоламинов [14].
Однако, стратегия, осуществляемая в перечисленных опытах, имеет и ряд недостатков. Суще-
ственным препятствием к дальнейшему исследованию описанных конструкций стала значительная пауза в 5-30 с. между прекращением синусового и появлением идиовентрикулярного ритма [3, 14]. Недостатком указанных методов также стала кратковременная экспрессия встраиваемого гена, связанная с природой использованного вектора. Аденовирус, на основе которого создана конструкция, может встраивать свою ДНК в линейной форме в геном инфицированной клетки, но большая часть копий вирусного генома содержится в виде кольцевых молекул — эписом. Это приводит к активизации иммунной системы организма, и модифицированные клетки возвращаются в исходное состояние. Кроме того, у некоторых людей может быть высокий уровень антител к аденовирусу, что должно затруднить доставку гена HCN2 с его помощью в кардиомиоци-ты. Другие вирусные векторы, как РНК-содержащие ретровирусы, имеют определенное преимущество перед аденовирусными — обладают более эффективной передачей, интегрируются в геном, длительно экспрессируются в клетке. Однако в их геноме находятся онкогенные последовательности, а потому они имеют патогенный потенциал [12].
Другим способом создания биологического пейс-мейкера было использование транскрипционного фактора TBX18, который отвечает за превращение (дифференциацию) клеток сердечной мышцы в клетки — водители ритма сердца. После того как в ходе проведения лабораторных испытаний in vitro, а также исследований на морских свинках в карди-омиоциты вводился ген TBX18, происходило формирование пейсмекерских клеток - «индуцированных пейсмейкеров» или iSAN-клеток. Они обладали всеми характеристиками, которые присущи естественным пейсмекерам [15].
В 2014 г. E. Marban и соавт. испытали биологический водитель ритма на свиньях, у которых перед началом экспериментов был нарушен природный ритм сердечных сокращений. Для подстраховки от внезапной смерти животным поставили электронные кардиостимуляторы, а после ввели в сердечную мышцу аденовирусный вектор с геном транскрипционного фактора TBX18 [16]. Спустя всего два дня у свиней, получивших инъекцию гена TBX18, скорость сердцебиения по сравнению с контрольной группой животных, удвоилась, а спустя пять дней необходимость в электронном водителе ритма, по оценкам ученых, сохранялась у них лишь на один процент, тогда как контрольные свиньи нуждались в устройстве на 40 процентов. Репрограммирован-ные водители ритма следовали естественному суточному циклу подъема и падения скорости сердечных сокращений, а также обеспечивали учащение сердцебиения при физических нагрузках [16].
Клеточная терапия. Биологический пейс-мейкер на основе стволовых клеток
Поскольку использование вирусных векторов связано с определенным риском, исследователи вели поиск других способов конструирования био-пейсмейкеров, поиск новых стратегий. Так было предложено использование эмбриональных стволовых клеток, способных под действием определенных факторов дифференцироваться в пейсмей-керноподобные клетки [17]. Другим же вариантом стало использование мезенхимальных стволовых клеток как невирусную платформу для доставки генов HCN в миокард [18, 19]. Доставка этих клеток в миокард может быть осуществлена несколькими
путями: хирургически или с помощью подкожного введения. Преимущество этого метода в том, что клетки способны мигрировать в область повреждения независимо от состояния перфузии или способности клеток к «хоумингу». В качестве альтернативы некоторые типы клеток могут быть доставлены внутривенно [12].
L. Gepstein и соавт. в своих исследованиях как основу для создания биологического водителя ритма использовали эмбриональные стволовые клетки [20], которые трансплантировали в миокард желудочков свиней с искусственной атриовентри-кулярной блокадой. Спустя несколько месяцев после трансплантации эти клетки образовывали функциональные соединения с кардиомиоцитами свиньи, что обеспечивало передачу электрического импульса и генерацию сердечного сокращения [17]. Однако применение данной стратегии для создания БП имеет несколько препятствий. Первое из них — это сохраняющаяся возможность трансплантированных эмбриональных стволовых клеток окончательно дифференцироваться в кардиомио-циты и при этом терять свои электрокардиостиму-ляторные характеристики. Вторым является необходимость иммуносупрессионной терапии в связи с иммуногенностью окончательно дифференцированных клеток. Предложенной стратегией противодействия этому является разработка и объединение нескольких клеточных линий с типированием тканей, выполненным для определения совместимости для отдельных пациентов. И, наконец, третьим препятствием стал их онкогенный потенциал [20].
Н.Ш. Загидуллин, Ш.З. Загидуллин в своих исследованиях электропорировали мышиные эмбриональные стволовые клетки плазмидой, содержащей ген предсердного натрийуритического гормона, играющего важную роль в развитии предсердий [4]. В культуре были обнаружены веретенообразные клетки, обладающие пейсмейкерной активностью, отличающихся по своей морфологии от тре- и многоугольных клеток, не подходящих для использования в качестве Бп. Также в ходе эксперимента было показано, что культивирование нагруженных плазмидой эмбриональные стволовых клеток с эн-дотелином-1 приводила к сдвигу в пользу увеличения концентрации веретенообразных клеток с пейсмекероподобными электрофизиологическими характеристиками в целях их дальнейшего применения как биопейсмекеров [4].
S. Protze с соавт. (201б г.) вырастили в лаборатории из эмбриональных стволовых клеток пейсмей-керные клетки путем подач сигнальных молекул без использования векторов. При пересадке полученных клеток-пейсмейкеров в сердце мыши была продемонстрирована их возможность функционировать в качестве биологических кардиостимуляторов [21].
Мультипотентные мезенхимальные стволовые клетки хотя и имеют все необходимые ионные каналы, не способны подобно эмбриональным стволовым клеткам генерировать электрические импульсы [22]. M.R. Rosen и соавт. (2004 г.) рассматривали мезенхимальные стволовые клетки взрослого человека в качестве основного экспериментального материала из-за стабильности клеточных линий и их низкой антигенности. В клетки был введен ген HCN2 с помощью электропорации, благодаря чему клетки обрели способность выполнять пейсмейкер-ную функцию. Трансплантированные в миокард МСК образуют межклеточные соединения друг с
Рисунок 2. ЭКГ собаки спустя 5 дней после имплантации мезенхимальных стволовых клеток человека, содержащих гены GFP и HCN2, в эпикард ее левого желудочка. Слева направо: (а) синусовый ритм до и после начала стимуляции блуждающего нерва; (Б) идиовентри-кулярный ритм во время проведения стимуляции блуждающего нерва; (в) возобновление синусового ритма по окончании стимуляции блуждающего нерва и (Г) желудочковая ритмика от места введения стволовых клеток [23] Figure 2. Electrocardiogram of a dog 5 days after implantation of human mesenchymal stem cells with GFP and HCN2 genes, into epicardium of its left ventricle. Left to right: (a) sinus rhythm before and after beginning the stimulation of vagus nerve stimulation; (b) idioventricular rhythm during stimulation of vagus nerve; (c) resumption of sinus rhythm after stimulation of vagus nerve, and (d) ventricular rhythm from the place of stem cells introduction [23]
другом и с кардиомиоцитами (с помощью коннекси-нов Cx43 и Cx40), что позволяет распространяться электрическому импульсу и приводит к формированию нового очага автоматизма [22]. МСК способны к гиперполяризации, за счет повышенной экспрессии в них гена HCN2, в отличие от соседних миоци-тов, находящихся в состоянии реполяризации. При гиперполяризации на МСК генерируется входящий ионный ток, что, благодаря образовавшимся межклеточным контактам приводит к деполяризации и генерации потенциала действия в миоцитах. Таким образом, образование биологического водителя ритма обеспечивается функциональным объединением клеток [3, 13, 14].
I. Potapova и соавт. (2008 г.) трансфецировали ген HCN2 в мезенхимальные стволовые клетки человека, которые затем культивировались совместно с кардиомиоцитами желудочка новорожденных крыс. В культуре, содержащей модифицированные МСК, электрические импульсы генерировались с частотой около 161 уд/мин., в то время как в культуре контроля, содержащей нетрансфецированные ме-зенхимальные стволовые клетки, только 93 уд/мин. На следующем этапе собакам вводилась культура с трансфецированными мезенхимальными стволовыми клетками субэпикардиально в стенку левого желудочка [23].
При искусственной синусовой блокаде у животных, которым в миокард была введена контрольная культура, частота сердечных сокращений составляла 45 уд/мин. В группе собак, которым была трансплантирована культура странсфецированны мимезенхимальными стволовыми клетками, в сред-
нем наблюдалась ЧСС 61 уд/мин. При проведении иммуногистохимического исследования было выявлено, что мезенхимальные стволовые клетки человека сформировали межклеточные соединения с кардиомиоцитами левого желудочка [23, 24].
Применение аутологичных соматических клеток для создания биологического водителя ритма
H.C. Cho и соавт. предложили метод конверсии кардиомиоцитов желудочков в пейсмейкерные клетки при слиянии с соматическими клетками. В эксперименте использовали сингенные фибро-бласты, генетически модифицированные таким образом, чтобы экспрессировать пейсмейкерный ген HCN1 (HCNl-фибробласты), и изолированные кар-диомиоциты желудочков морской свинки. Полученные клетки кардиомиоцит-HCN1-фибробласт in vitro спонтанно генерировали электрические импульсы. In vivo в желудочке на стороне инъекции регистрировался новый очаг электрической активности,при этом частота генерируемых импульсов увеличивалась при p-адренергической стимуляции. Безусловным достоинством этого метода является то, что он не связан с необходимостью применения вирусных векторов и стволовых клеток [18].
Еще одной возможной стратегией является тан-демный пейсинг. Это предложение выдвинули M. Rosen и соавт., и суть его заключается в совместном применении биологического и электронного водителей ритма у одного пациента. Предполагалось, что биологический пейсмейкер, способный отвечать на стимуляцию со стороны нервной системы, будет выступать основным источником генерации импульсов, а ЭКС — служить для подстраховки БП и работать в более экономичном режиме. В своем эксперименте ученые вводили аденовирусный вектор с геном HCN2 в проводящую систему сердца собаки, электрод электрокардиостимулятора был установлен в правом желудочке. При искусственно созданной АВ блокаде более 70% времени импульсы генерировались в биологическом пейсмейкере, который также имел способность отвечать на сигналы вегетативной нервной системы [25].
Заключение
На сегодняшний день было продемонстрировано множество стратегий, потенциально пригодных для создания биологического водителя ритма. Однако до клинического применения биологического пейс-мейкера еще далеко. Это станет возможно только после решения следующих задач: разработка четкой и эффективной стратегии создания и функционирования безопасного биологического пейсмейке-ра, решение вопроса иммуносупрессии, связанного с вводом чужеродных биологических конструкций, способных вызывать иммунные реакции у пациента. Исходя из этих задач, требуется поиск оптимального материала для создания БП, поиск путей доставки без использования вирусных векторов. Также необходимо определить наиболее подходящие участки в сердце для имплантации модифицированных пейсмейкерных клеток. Кроме того, необходимо убедиться, что создаваемый биологический пейсмейкер способен эффективно конкурировать с электрокардиостимуляторами и является в конечном итоге более выгодным для пациента.
Несмотря на то, что имеющиеся модели биологического водителя ритма и не лишены недостатков, они наглядно демонстрируют, что использование
биологических конструкций в качестве пейсмейке-ра, даже если БП будет работать не полностью самостоятельно, а как дополнение к ЭКС, не является недостижимой целью.
Ослопов В.Н.
https://orcid.org/0000-0003-2901-0694 Милютина И.И.
https://orcid.org/0000-0001-8261-8741 Милютина О.И.
https://orcid.org/0000-0002-6828-3831
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия Л.А., Еремеева М.В., Чудиновских Ю.А. Роль генных и клеточных технологий в создании биологического пейсмей-кера // Анналы аритмологии. — 2010. — Т. 7, №1. — С. 20-25.
2. Cohen I., Brink P., Robinson B., Rosen M. The why, what, how and when of biological pacemaker // Nature clinical practice. — 2005. — №8. — P. 374-375.
3. Rosen M.R., Brink P.R., Cohen I.S., Robinson R.B. Genes, stem cells and biological pacemakers // Cardiovascular Research. — 2004. — №64 (1). — P. 12-23.
4. Загидуллин Н.Ш., Загидуллин Ш.З. Возможности конструкции биологических водителей ритма сердца при поражении синусового узла (обзор литературы с собственными исследованиями) // Медицинский вестник Башкортостана. — 2008. — Т. 3, №1. — С. 51-56.
5. Barbutti A., Baruscotti M., DiFrancesco D. The pacemaker current: from basic to the clinics. // J. Cardiovasc. Electrphysiol. — 2007. — №18. — P. 342-347.
6. Hofshi A., Itzhaki I., Gepstein A., et al. A combined gene and cell therapy approach for restoration of conduction // Heart Rhythm Society. — 2011. — №8 (1). — P. 121-30.
7. Edelberg J.M., Huang D.T., Josephson M.E., Rosenberg R.D. Molecular enhancement of porcine cardiac chronotropy // Heart. — 2001. — №86. — P. 559-562.
8. Розен М.Р., пер. Розенштраух Л.В. Создание биологического водителя ритма сердца // Природа. — 2005. — №7.
9. Miake J., Marban E., Nuss H.B. Biological pacemaker created by gene transfer // Nature. — 2002. — №419. — P. 132-133.
10. Silva J., Rudy Y. Mechanism of pacemaking in Ik1-downregulated myocytes // Circulation Research. — 2003. — №92. — P. 261-263.
11. Kaupp U.B., Seifert R. Molecular diversity of pacemaker ion channels // Annu. Rev. Physiol. — 2001. — №63. — P. 235-257.
12. Rosen M.R., Brink P.R., Cohen I.S. et al. Cardiac pacing. From biological to electronic or to biological? // Circulation: arrhythmia and electrophysiology. — 2008. — №1. — P. 54.
13. Qu J., Plotnikov A.N., Danilo P. et al. Expression and function of a biological pacemaker in canine heart // Circulation. — 2003. — №107. — P. 1106-1109.
14. Plotnikov A.N., Sosunov E.A., Qu J. et al. A biological pacemaker implanted in the canine left bundle branch provides ventricular escape rhythms having physiologically acceptable rates // Circulation. — 2004. — №109. — P. 506-512.
15. Kapoor N., Liang W., Marban E., Cho H.C. Direct conversion of quiescent cardiomyocytes to pacemaker cells by expression of Tbx18 // Nature Biotechnology. — 2013. — №31 (1). — P. 54-62.
16. Marban E., Hu Y.F., Dawkins J.F., Cho H.C., and Cingolani E. Biological pacemaker created by minimally invasive somatic reprogramming in pigs with complete heart block // Science Translational Medicine. — 2014.
17. Kehat I., Khimovich L., Caspi O. et al. Electromechanical integration of cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells // Nat. Biotechnol. — 2004. — №22. — P. 1282-1289.
18. Cho H.C., Kashiwakura Y., Marban E. et al. Creation of a biological pacemaker by cell fusion// Circ. Res. — 2007. — №100. — P. 1112-1115.
19. Plotnikov A.N., Shlapakova I., Szabolcs M.J. et al. Xenografted adult human mesenchymal stem cells provide a platform for sustained biological pacemaker function in canine heart // Circulation. —
2007. — №116. — P. 706-713.
20. Gepstein L. et al. Experimental molecular and stem cell therapies in cardiac electrophysiology // Ann. N.Y. Acad. Sci. —
2008. — №1123. — P. 224-231.
21. Protze S.I., Liu J., Nussinovitch U., et al. Sinoatrial node cardiomyocytes derived from human pluripotent cells function as a biological pacemaker // Nature Biotechnology. — 2016.
22. Valiunas V., Doronin S., Valiuniene L., et al. Human mesenchymal stem cells make cardiac connexins and form functionalgap junctions // Journal Physiology. — 2004. — №555. — P. 617-626.
23. Potapova I., Plotnikov A., Lu Z. et al. Human mesenchymal stem cell as a gene delivery system to create cardiac pacemakers // Circ. Res. — 2004. — №94. — P. 952-959.
24. Potapova I.A., Doronin S.V., Kelly D.J., et al. Enhanced recovery of mechanical function in the canine heart by seeding an extracellular matrix patch with mesenchymal stem cells committed to a cardiac lineage// American Journal Physiology Heart Circulation Physiology. — 2008. — №295. — P. 2257-2263.
25. Bucchi A., Plotnikov A.N., Shlapakova I. et al. Wild-type and mutant HCN channels in a tandem biological-electronic cardiac pacemaker // Circulation. — 2006. — №114. — P. 992-999.
www.pmarchive.ru
САЙТ ЖУРНАЛА «ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА»
