CC BY
145
&ШзаАшУт
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ
ЛИ (Tia, T1b И T1c)
лочнои железы i стадии ждународного сотрудничества)
618.19-006.6-033.2-091.8 Поступила 3.03.2014 г.
И.В. Колядина, к.м.н., ассистент кафедры онкологии1; врач-онколог, хирург2;
И.В. Поддубная, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАМН, зав. кафедрой онкологии1- 2;
Cornelis J.H. van de Velde, MD, PhD, President ECCO, Head of the Department of Surgical Oncology3;
Peter J.K. Kuppen, PhD, Head of Research Laboratory for Surgery3;
E. Bastiaannet, PhD, Statistics Worker, the Department of Surgery and the Department of Gerontology and Geriatrics3;
Д.В. Комов, д.м.н., профессор, зав. хирургическим отделением диагностики опухолей2;
A. И. Карселадзе, д.м.н., профессор, зав. отделением патологической анатомии опухолей2;
B. Д. Ермилова, д.м.н., ведущий научный сотрудник отделения патологической анатомии опухолей2;
Я.В. Вишневская, к.м.н., научный сотрудник отделения патологической анатомии опухолей2;
ГА Франк, д.м.н., профессор, зав. кафедрой патологической анатомии1
Российская медицинская академия последипломного образования, Москва, 123995, ул. Баррикадная, 2/1; Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, 115478, Каширское шоссе, 24;
3Leiden University Medical Center, P.O. Box 9600, 2300 RC Leiden, The Netherlands, 2300
Цель исследования — изучить долевое распределение опухолей T1a, T1b и T1c в двух независимых популяциях женщин: в стране с Национальной программой скрининга рака молочной железы (Нидерландах) и в стране с программой добровольного маммографического скрининга (России) и оценить биологическое и прогностическое значение размера опухоли для риска дальнейшего прогрессирования заболевания и смерти от рака.
Материалы и методы. Изучена гетерогенность рака молочной железы I стадии (T1N0M0) в российской и голландской популяциях женщин. В исследование включены российские женщины, получившие радикальное лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и Клинике РМАПО (n=1341), голландские женщины, получившие лечение в LUMC (n=553), и пациентки, включенные в Национальный канцрегистр Нидерландов (n=22 196).
Результаты. Доля опухолей <10 мм (T1a и T1b) у голландских женщин существенно выше (до 34%) по сравнению с таковой среди российских пациенток (17,1%), что может объясняться различиями в организации скрининга рака молочной железы в наших странах. Рак молочной железы I стадии является гетерогенной группой с благоприятным течением болезни при микрокарциномах <5 мм и более агрессивным — при опухолях размером T1b и T1c. Только микрокарциномы T1a имеют благоприятный биологический «портрет» (высокую долю люминальных опухолей А-подтипа с низкой степенью анаплазии), что отражается на долгосрочных результатах лечения (минимальная доля рецидивов болезни и смертей от рака и лучшие показатели долгосрочной выживаемости). Биологические характеристики опухолей размером T1b и T1c являются более агрессивными и представлены более высокой долей протокового рака с люминальным В-подтипом и тройным негативным иммунофенотипом рака, что существенно ухудшает прогноз болезни.
Ключевые слова: рак молочной железы; биологические подтипы опухоли; размеры опухоли.
Для контактов: Колядина Ирина Владимировна, e-mail: [email protected]
28 СТМ J 2014 — том 6, №3 И.В. Колядина, И.В. Поддубная, Cornelis J.H. van de Velde, Peter J.K. Kuppen, ... Г.А. Франк
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
English
Biological and Prognostic Role
of Tumor Size (T1a, T1b, T1c) in Stage I Breast Cancer
(Experience of International Cooperation)
I.V. Kolyadina, PhD, Tutor, the Oncology Chair1; Oncologist2;
I.V. Poddubnaya, D.Med.Sc., Professor, Corresponding Member of RAMS, Head of Oncology Department1- 2;
Cornelis J.H. van de Velde, MD, PhD, President ECCO, Head of the Department of Surgical Oncology3;
Peter J.K. Kuppen, PhD, Head of Research Laboratory for Surgery3;
E. Bastiaannet, PhD, Statistics Worker, the Department of Surgery and the Department
of Gerontology and Geriatrics3;
D.V. Komov, D.Med.Sc., Professor, Head of the Surgical Department of Tumor Diagnostics2;
A.I. Karseladze, D.Med.Sc., Professor, Head of the Department of Tumor Pathological Anatomy2;
V.D. Ermilova, D.Med.Sc., Leading Research Worker, the Department of Tumor Pathological Anatomy2;
Y.V. Vishnevskaya, PhD, Research Worker, the Department of Tumor Pathological Anatomy2;
GA Frank, D.Med.Sc., Professor, Head of the Department of Tumor Pathological Anatomy1
Russian Medical Academy for Postgraduate Education, Barrikadnaya St., 2/1, Moscow, Russian Federation, 123995;
2N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of Russian Academy of Medical Science, Kashirskoe shosse, 24,
Moscow, Russian Federation, 115478;
3Leiden University Medical Center, P.O. Box 9600, 2300 RC Leiden, The Netherlands, 2300
The aim of the investigation was to study shared distribution of tumors T1a, T1b and T1c in two independent female populations: in the country with National breast cancer screening program (the Netherlands) and in the country with voluntary mammographic screening program (Russia), and assess biological and prognostic value of tumor size for the risk of further disease progression and cancer-related mortality.
Materials and Methods. We studied stage I breast cancer (T1N0M0) heterogeneity in Russian and Dutch female population. The study involved Russian women who had undergone radical treatment in N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center of Russian Academy of Medical Science and Clinic of Russian Medical Academy for Postgraduate Education (n=1341), Dutch women who had received treatment in LUMC (n=553) and the patients included in National Cancer Register of the Netherlands (n=22 196).
Results. Percentage of tumors <10 mm (T1a and T1b) in Dutch women is significantly higher (to 34%) compared with that in Russian women (17.1%) that can be explained by the differences in breast cancer screening in these countries. Stage I breast cancer is a heterogeneous group with a favorable course, if microcarcinomas are <5 mm, and more aggressive — in tumors T1b and T1c. Only microcarcinomas T1a have a favorable biological “portrait” (high percentage of luminal А-subtype tumors with low anaplasia degree) that has an impact on long-term treatment results (minimum recurrence rate and mortality rate and best long-term survival rate). Biological characteristics of tumors T1b and T1c are more aggressive and have higher percentage of ductal breast cancer with luminal В-subtype and triple negative cancer immunophenotype that significantly worsens the disease prognosis.
Key words: breast cancer; biological tumor subtypes; tumor sizes.
По данным GLOBOCAN (совместного проекта Всемирной организации здравоохранения и Международного агентства исследований рака в 184 странах мира), в 2012 г. в мире зарегистрировано более 1,67 млн. больных раком молочной железы (РМЖ) [1]. В структуре заболеваемости женского населения РМЖ занимает 1-е место (25% всех злокачественных новообразований); лидирует в структуре смертности (14,3%) среди женщин во всем мире и занимает второе место в развитых странах, уступая раку легкого. Уровень заболеваемости широко варьирует: от 25 на 100 000 населения в странах Африки до 96 на 100 000 — в Западной Европе. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет, причем как в развитых, так и в развивающихся странах; немаловажную роль в увеличении количества вновь выявленных больных играют программы активной ранней диагностики рака — скрининга [2]. Скрининг — исследование молочных желез у
потенциально здорового женского населения с целью ранней диагностики злокачественных новообразований; был впервые введен в США, а затем в ряде развитых стран мира (Великобритания, Канада, Нидерланды) [3-6]. С введением скрининговых программ появилось понятие «скринингового» рака как опухоли минимальных размеров (как правило, менее 1,0 см), не имеющей клинической манифестации и выявляемой лишь специальными инструментальными методами диагностики. Регулярные скрининговые маммографии позволили диагностировать 85-90% всех злокачественных опухолей на этапе «скринингового» рака, что позволило перераспределить стадии РМЖ в общей популяции женщин в сторону увеличения числа случаев рака I стадии и, в конечном итоге, существенно снизить смертность от этой злокачественной патологии [7-10]. В высокоразвитых странах с введенными национальными программами обязательного скрининга женского насе-
Прогностическая роль размера опухоли T1a, T1b и T1c при раке молочной железы I стадии СТМ J 2014 — том 6, №3 29
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
ления (Нидерландах, Дании, Великобритании, США, Канаде) «пик» смертности от РМЖ зафиксирован в 1985-1995 гг., после чего отмечено существенное снижение показателей смертности. В противоположность этому в странах, где отсутствуют обязательные программы, а практикуется добровольный скрининг (включая и Россию), показатели смертности от РМЖ растут, несмотря на использование высокоэффективных программ уточняющей диагностики и широкого внедрения адъювантной лекарственной терапии [1]. В ряде исследований [11-14] изучена прогностическая роль размера первичной опухоли при ранних стадиях РМЖ, однако в этих работах исследуемые подгруппы подразделяли лишь по стадиям болезни (I-II), не учитывая гетерогенность самой I стадии, включающей как микрокарциномы (опухоли менее 5 мм — T1a), так и опухоли 5-10 мм (T1b) и 10-20 мм (T1c). Биологические характеристики и прогностическая роль размера опухоли (T1a, T1b и T1c) у больных РМЖ I стадии остаются неизученными, хотя данные факторы являются важными для решения вопроса об адъювантной системной терапии [12]. Это послужило основанием для проведения нашего исследования, в котором мы изучили гетерогенную структуру РМЖ I стадии.
Цель исследования — изучить долевое распределение опухолей T1a, T1b и T1c в двух независимых популяциях женщин: в стране с Национальной программой скрининга рака молочной железы (Нидерландах) и в стране с программой добровольного маммографического скрининга (России) — и оценить биологическое и прогностическое значение размера опухоли для риска дальнейшего прогрессирования заболевания и смерти от рака.
Материалы и методы. В международное исследование включены больные РМЖ I стадии (T1N0M0), получившие радикальное лечение (радикальную мастэктомию или органосохраняющее лечение с или без адъювантной системной и/или лучевой терапии) с 1985 по 2009 гг. в России (РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Клиника РМАПО — 1341 больная) и Нидерландах (LUMC — 553 больных). Для сравнения мы использовали данные Национального канцрегистра Нидерландов с включением всех больных РМЖ I стадии, получивших радикальное лечение в Голландии с 1989 по 2009 г. (22 196 пациенток). Возраст российских пациенток, включенных в исследование, составил 26-88 лет (медиана — 53 года); женщины моложе 40 лет составили 12,1%; в возрасте 40-50 лет было 26,7% женщин; 50-60 лет — 29,2%; старше 60 лет — 32,1% пациенток. Голландские больные, получившие лечение в LUMC, были старше (p<0,001): медиана возраста — 56 лет (2389 лет), доля пациенток моложе 40 лет составила 8,3%, 40-50 лет — 19,5%, а старше 60 лет — 39,6%. Возраст голландских женщин, включенных в Национальный канцрегистр, значительно выше: медиана возраста — 62 года (19-101 год), при этом доля женщин до 40 лет составила всего 5,1%, в возрасте 40-50 лет — 16%, а более половины больных (55,6%) были старше 60 лет.
По данным планового морфологического исследования, преобладающим гистологическим вариантом
опухоли был инфильтративный протоковый рак (у российских женщин — 81,2%; у пациенток LUMC — 89,9%; у больных, включенных в Канцрегистр, — 88,6%, p>0,05), однако степень анаплазии опухолей российских и голландских женщин была различна. Так, высокодифференцированные раки G1 были выявлены у 13,8% российских пациенток, у 20,5% пациенток LUMC; у пациенток, включенных в Канцрегистр, — в 24,3% случаев; соответственно этому степень злокачественности G2-3 отмечена у большинства российских больных (86,2%), у 79,5% пациенток LUMC и у 75,7% голландских женщин, p<0,001. При оценке рецепторного статуса выявлено преобладание гормонопозитивных опухолей в обеих популяциях женщин: у российских больных эстроген-позитивные (ER+) раки выявлены в 74,1% случаев, у пациенток LUMC — в 78,4% и существенно чаще в общей популяции голландских женщин — 86,4%; p<0,001. При оценке статуса рецепторов прогестерона отмечено идентичное преобладание PR+ раков у российских (71,6%) и голландских (70,6%) женщин, p>0,05; однако доля PR+ опухолей у пациенток LUMC была существенно ниже (55,4%), p<0,001.
Данные о HER2-статусе и уровне индекса пролиферативной активности Ki-67 имеются только для российских пациенток. Гиперэкспрессия HER2 (HER2+++, HER2++ и наличие амплификации при FISH-реакции) выявлена в 9,7% случаев. Отсутствие гиперэкспрессии HER2 (HER0, HER1+ при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании, а также HER2++ и отсутствие амплификации при FISH-реакции) отмечено у 90,3% женщин. У 12 пациенток при ИГХ-исследовании опухоли была выявлена гиперэкспрессия HER2++, однако FISH-реакция не выполнена вследствие различных причин; трактовать HER2-статус как позитивный или негативный в этой ситуации не представляется возможным. Индекс пролиферативной активности Ki-67 у российских пациенток трактовался как «высокий» при Ki-67 >20% (согласно рекомендациям St. Gallen от 2013 г. и российским рекомендациям RUSSCO от 2013 г.) у 57,9% пациенток и как «низкий» — при Ki-67 <20% — в 42,1% случаев.
На основании данных о рецепторном статусе (ER, PR, HER2 и Ki-67) у российских больных выделено 5 иммунофенотипических подтипов опухолей. Преобладал люминальный А-подтип (ER+PR+HER2-, Ki-67 <20% или G1) — в 36% случаев; люминальный В HER2^-гативный подтип (ER+PR+HER2-, K-i67 >20% или G3) отмечен у 25,2% женщин; люминальный В HER2^-зитивный подтип (ER+PR+HER2+, Ki-67 или G — любые) выявлен в 9,6% случаев; тройной негативный рак (ER-PR-HER2-, Ki-67 или G — любые) у 22,9%; нелюминальный HER2+ подтип (ER-PR-HER2+, Ki-67 или G — любые) отмечен в 6,3% случаев (табл. 1).
В соответствии с размером первичной опухоли пациентки были разделены на три группы: 1-я группа — женщины с опухолями до 5 мм (T1a); 2-я группа — с опухолями 5-10 мм (T1b); 3-я группа — с опухолями 1020 мм (T1c). Проведено сравнение распределения размеров опухолей у российских и голландских женщин. Для российской популяции были проанализированы:
30 СТМ J 2014 — том 6, №3 И.В. Колядина, И.В. Поддубная, Cornelis J.H. van de Velde, Peter J.K. Kuppen, ... Г.А. Франк
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Таблица 1
Характеристика российских и голландских больных и опухолей, включенных в исследование (данные о HER2-статусе и Ki-67 доступны только для российских женщин), абс. число/%
Характеристики Российские больные (n=1341) Пациентки LUMC (n=553) p (между Россией и LUMC) Пациентки Канцрегистра (n=22 196) p (между Россией и Канцрегистром)
Возраст, лет: медиана <40 40-49 50-59 60-69 70-79 более 80 52 (21-88) 160/11,9 401/29,9 392/29,2 267/19,9 106/7,9 15/1,1 56 (23-89) 46/8,3 108/19,5 180/32,6 135/24,4 70/12,7 14/2,5 <0,001 62 (19-101) 1137/5,1 3545/16,0 5175/23,3 6002/27,0 1096/18,5 2241/10,1 <0,001
Степень анаплазии: G1 G2 G3 111/13,8 640/79,3 56/6,9 81/20,5 199/50,4 115/29,1 <0,001 3006 (24,3) 5782 (46,8) 3565 (28,9) <0,001
Гистологический тип: протоковый дольковый или другой 1089/81,2 136/18,8 419/89,9 47/10,1 0,5 16274/88,6 2091/11,4 0,8
ER-статус: негативный позитивный 317/25,9 905/74,1 63/21,6 229/78,4 0,1 505/13,6 3205/86,4 <0,001
PR-статус: негативный позитивный 333/28,4 838/71,6 120/44,6 149/55,4 <0,001 1050/29,4 2524/70,6 0,5
HER2-статус: негативный позитивный 554/90,3 59/9,7
Ki-67: низкий высокий 104/42,1 143/57,9 данные недоступны
биологические характеристики опухоли при различных размерах (T1a, T1b, T1c); прогностическое значение размера опухоли для дальнейшего прогрессирования и смерти; а также распределение размеров опухоли среди женщин, получивших лечение в различные годы.
Статистический анализ осуществлен с использованием международной статистической программы SPSS 20.0; для сравнительного анализа в исследуемых подгруппах использовали однофакторный анализ с применением х2 Пирсона; показатели выживаемости определяли методом Каплана-Майера и далее контролировали с помощью регрессионного анализа Кокса. Различия считались достоверными при p<0,05.
Данное ретроспективное исследование было одобрено Этическим комитетом РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и соответствует требованиям Хельсинкской декларации (принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г. (Эдинбург, Шотландия)). Все больные, поступающие в РОНЦ, Клинику РМАПО и LUMC, дают расписку в истории болезни о согласии использования их данных в научных целях.
результаты исследования
Размер опухоли в российской и голландской популяциях женщин. Сравнение размера первичной опухоли у российских и голландских женщин показало статистически значимые различия (p<0,001). Треть голландских женщин имела опухоль менее 10 мм (T1a и T1b), в то время как среди российских женщин аналогичная доля составила всего 17,1%. Микрокарциномы <5 мм (T1a) выявлены у российских пациенток в 2,2% случаев и существенно чаще диагностировались у голландских больных (LUMC — 10,4%; данные Канцрегистра — 5,2%). Доля опухолей размером 5-10 мм была минимальна (14,8%) в российской популяции и существенно выше среди голландских женщин (LUMC — 22,2%; данные Национального канцрегистра Нидерландов — 24,2%). Опухоли 10-20 мм (T1c) преобладали среди российских больных (82,9%), у пациенток LUMC составили 67,4% и 70,6% — у всех голландских женщин (рис. 1).
Таким образом, выявлены статистически значимые различия в распределении микрокарцином среди российских и голландских женщин (p<0,001). Высокая доля (до 34%) опухолей <10 мм (T1a и T1b) среди голландских
Прогностическая роль размера опухоли T1a, T1b и T1c при раке молочной железы I стадии СТМ J 2014 — том 6, №3 31
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
РМАПО канцрегистр
Нидерландов
□ —Тіа(<5мм); □ — Тіь(5-10мм); □ — Ті0 (10-20 мм)
Рис. 1. Распределение размеров опухолей (T1a, T1b, T1c) у российских и голландских пациенток (p<0,001)
пациенток с РМЖ I стадии является результатом хорошо организованного выполнения обязательной национальной программы скрининга в Нидерландах, в то время как отсутствие таковой программы в России может объяснять полученные данные о низкой доле таких опухолей в России (всего 17,1%).
Динамика изменений размера опухолей с 1985 по 2012 г. в российской популяции пациенток. Выполнено распределение размеров опухолей (T1a, T1b и T1c) среди российских женщин, получивших лечение в различные временные периоды: с 1985 по 1995 г. — 309 больных, 23,0%; с 1995 по 2000 г. — 160 больных, 11,9%; с 2000 по 2005 г. — 289 больных, 21,6%; с 2005 по 2012 г. — 583 больных, 43,5%. Отмечено прогрессивное увеличение доли «малых» опухолей (T1a и T1b) с
течением времени: опухоли <5 мм (T1a) практически отсутствовали у больных, получивших лечение до 1995 г. (0,3%), и были диагностированы уже в 3,6% случаев у женщин, получивших лечение позже 2005 г.; доля карцином 5-10 мм (T1b) увеличилась с 8,4% (до 1995 г.) до 19,2% (после 2005 г.). Соответственно сократилась доля опухолей размером 10-20 мм (T1c) с 91,3 до 77,2% (p<0,0001) (рис. 2).
Таким образом, с течением времени отмечены существенное увеличение доли микрокарцином (опухолей размером T1a и T1b) и сокращение числа опухолей размером T1c, что, безусловно, является результатом улучшения уровня инструментальной диагностики (маммографии и УЗИ).
Биологическое значение размера опухоли в российской популяции женщин. При сравнении возраста женщин и морфологических характеристик при различных размерах первичной опухоли (T1a, T1b и T1c) у 1341 российской пациентки получены важные биологические различия в подгруппах опухолей. Так, возраст женщин, статус ER, PR, HER2 и Ki-67 существенно не различались при различных размерах опухоли (p>0,05), однако гистологический тип рака, степень злокачественности и иммунофенотип опухоли четко коррелировали с размером карцином (p<0,05). Доля протокового рака прогрессивно возрастала с увеличением размера первичной опухоли (при T1a она составляла 60%, при T1b — 78,4%
100,0
□ —Т1а(<5мм); □ — Т1Ь(5-10мм); □—Т,с(10-20мм)
Рис. 2. Распределение размеров опухолей (T1a, T1b и T1c) у российских пациенток, получивших лечение в разные годы (p<0,0001)
32 СТМ J 2014 — том 6, №3 И.В. Колядина, И.В. Поддубная, Cornelis J.H. van de Velde, Peter J.K. Kuppen, ... Г.А. Франк
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Таблица 2
Биологическая характеристика подгрупп опухолей T1a, T1b и T1c, абс. число/%
Клинические и морфологические Размер опухоли Всего
Т1а (<5 мм), n=30/2,2 Tib (5-10 мм), n=199/14,8 T1c (10-20 мм) n=1112/83
характеристики (n=1341)
Возраст больных, лет:
<40 2/6,7 19/9,6 138/12,4 160/11,9
40-50 7/23,3 49/24,7 345/31,1 401/29,9
50-60 12/40,0 69/34,8 311/28,0 392/29,3
>60 9/30,0 61/30,8 317/28,5 388/28,9
p=0,189
Гистологический тип инвазивной опухоли: 18/60,0 156/78,4 915/82,3 1089/81,2
протоковый 5/16,7 18/9,1 113/10,2 136/10,1
дольковый 0 4/2 20/1,8 24/1,8
смешанный 7/23,3 21/10,5 64/5,7 92/6,9
редкий p=0,002
Степень анаплазии:
G1 11/42,3 37/26,1 63/9,9 111/13,8
G2 15/57,7 96/67,6 529/82,8 640/79,3
G3 0 9/6,3 47/7,4 56/6,9
p<0,0001
ER-статус:
негативный 4/14,3 41/22,5 272/26,9 317/25,9
позитивный 24/85,7 141/77,5 740/73,1 905/74,1
p=0,170
PR-статус:
негативный 4/14,3 39/22,2 290/29,9 334/28,5
позитивный 24/85,7 137/77,8 677/70,1 838/71,5
p=0,111
HER2-статус:
негативный 19/90,5 96/88,1 435/91,2 554/90,3
позитивный 2/9,5 13/11,9 42/8,8 59/9,7
р=0,602
Ki-67:
<20% 4/50,0 22/48,9 78/40,2 104/42,1
>20% 4/50,0 23/51,1 116/59,8 143/57,9
p=0,511
Иммунофенотип: 10/66,7 32/47,8 85/31,4 127/36
люминальный А 1/6,7 14/20,9 74/27,3 89/25,2
люминальный В HER2- 2/13,3 6/9,0 26/9,6 34/9,6
люминальный В HER2+ 2/13,3 8/11,9 71/26,2 81/22,9
тройной негативный нелюминальный HER2+ 0 7/10,4 15/5,5 22/6,3
р=0,011
и при T1c — 82,3%), а доля редких благоприятных типов опухоли (тубулярный, папиллярный рак) была максимальна (23,3%) при опухолях <5 мм и составляла всего 5,7% при опухолях T1c (p=0,002). Степень анаплазии опухоли также существенно зависела от размера карцином: доля высокодифференцированных раков G1 при опухолях менее 5 мм была максимальна (42,3%) и минимальна — при карциномах размером 10-20 мм (9,9%). Причем низкодифференцированные раки G3 отсутствовали у пациенток с опухолями T1a и были
представлены только при T1b (6,3%) и T1c (7,4%) размерах опухоли, p<0,0001 (табл. 2).
Сравнение иммунофенотипа опухолей выявило существенное преобладание люминального А-подтипа среди женщин с опухолями <5 мм (66,7%), с увеличением размера опухоли его доля значительно уменьшалась (при опухолях T1b — 47,8%; T1c — 31,4%). В противоположность этому доля HER2-негативного люминального B-подтипа была минимальна при микрокарциномах <5 мм (6,7%), возрастала до 20,9% (при размерах опу-
Прогностическая роль размера опухоли T1a, T1b и T1c при раке молочной железы I стадии СТМ J 2014 — том 6, №3 33
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
холи 5-10 мм) и была максимальна при опухолях 1020 мм — 27,3%. Аналогичные значимые различия мы отметили у пациенток с тройным негативным раком: при размере опухоли T1a — 13,3%, при T1b — 11,9%, при T1c — 26,2% (p=0,011). HER2+ нелюминальный подтип был представлен только у пациенток с размером опухоли T1b и T1c и отсутствовал у женщин с микрокарциномами T1a.
Таким образом, имеются важные биологические различия в подгруппах опухолей с размерами T1a, T1b и T1c. Наиболее благоприятные характеристики (преобладание люминального А-подтипа с низкой степенью злокачественности опухоли) отмечены при размерах опухоли <5 мм, а доля неблагоприятных подтипов опухоли (люминального B-подтипа и тройного негативного) — при более крупных опухолях (10-20 мм). Такие биологические особенности могут обусловливать и различия в прогностическом значении размера опухоли при РМЖ I стадии.
Прогностическое значение размера первичной опухоли (T1a, T1b и T1c) в российской популяции женщин. В анализ выживаемости (безрецидивной — БРВ; общей — ОВ; онкоспецифической — ОСВ) включены российские пациентки со сроком наблюдения не менее 36 мес (для БРВ — 1167 больных; для ОВ — 1209; для анализа ОСВ — 1182 женщины). При медиане наблюдения 75 мес (6-312 мес) рецидивы болезни выявлены у 255 больных (21,9%); из них локальные рецидивы со-
ставили 32,5% (83 случая), регионарные рецидивы — 6,7% (17 случаев) и отдаленные метастазы выявлены у 60,8% (155 больных). Время до прогрессирования составило 6-204 мес, медиана — 36 мес. В течение периода наблюдения умерло 197 женщин (16,3%); в большинстве случаев (169 женщин, 85,8%) — от прогрессирования рака и в 28 случаях (14,2%) — от других причин.
Доли рецидивов болезни в подгруппах женщин с размером опухоли T1a, T1b и Т1с существенно различались (p=0,021): у больных с микрокарциномами Т1а дальнейшее прогрессирование отмечено всего в 4,3% случаев, при размерах опухоли T1b — в 14,5% и существенно выше (23,4%) — при размере T1c. Различия между группами при анализе доли смертей от всех причин не достигли статистической значимости (p=0,2), однако при анализе доли смертей от рака мы выявили важную прогностическую закономерность (p=0,049): с увеличением размера опухоли растет доля пациенток, умерших от дальнейшего прогрессирования РМЖ. Так, при микрокарциномах T1a эта доля минимальна (4,3%), при размере опухолей T1b — 9,4%, а при размере опухоли T1c она составила уже 15,3% (табл. 3).
Различия в долях рецидивов и смертей от рака между подгруппами женщин с разными размерами опухолей были подтверждены дальнейшим анализом выживаемости пациенток. Так, лучшие показатели БРВ отмечены у пациенток с микрокарциномами
Таблица 3
Прогностическое значение размера опухоли (T1a, T1b и T1c) для дальнейшего прогрессирования и смерти у пациенток с раком молочной железы I стадии, %
Показатели отдаленного прогноза Размер опухоли Доля в общей популяции
Т1а (<5 мм), n=30 (2,2%) T1b (5-10 мм), n=199 (14,8%) T1c (10-20 мм), n=1112 (83%)
Рецидивы 4,3 14,5 23,4 21,9
р=0,021
БРВ:
5-летняя 100 89,9 82,6 84,3
10-летняя 83,3 78,8 74,1 75
15-летняя Нет данных Нет данных 67,3% 68,8
p=0,021
Смерть от любой 8,3 10,0 17,4 16,3
причины р=0,27
ОВ:
5-летняя 92,9 96 93 93,4
10-летняя 74,3 84,8 80 80,6
15-летняя Нет данных Нет данных 69 70,2
р=0,212
Смерть от рака 4,3 9,4 15,3 14,3
р=0,049
ОСВ:
5-летняя 100 96 93,7 94,2
10-летняя 95,7 85,8 81,5 82,5
15-летняя Нет данных Нет данных 72,8 73,9
p=0,046
34 СТМ J 2014 — том 6, №3 И.В. Колядина, И.В. Поддубная, Cornelis J.H. van de Velde, Peter J.K. Kuppen, ... Г.А. Франк
КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
<5 мм (5-летняя — 100%, 10-летняя — 83,3%), у больных с опухолями 5-10 мм 5-летняя БРВ составила 89,9%, 10-летняя — 78,8% и была существенно ниже при размерах карцином 10-20 мм (5-летняя — 82,6%, 10-летняя — 74,1%), р=0,021. При сравнении показателей ОВ мы не выявили существенных различий между подгруппами: 5- и 10-летняя ОВ у женщин с опухолями T1a составила 92,9 и 74,3%; в подгруппе больных с карциномами T1b — 96 и 84,8% и при размерах опухолей T1c — 93 и 80% соответственно (p=0,212). Однако при сравнении показателей ОСВ было подтверждено прогностическое значение размера опухоли для риска смерти от прогрессирования: 5- и 10-летняя ОСВ была максимальной только при микрокарциномах T1a (100 и 95,7%) и была существенно ниже при опухолях T1b (96 и 85,8%) и T1c (93,7 и 81,5%), p=0,046. Важно отметить, что статистически значимые различия в показателях выживаемости (БРВ и ОСВ) при разных размерах опухоли появляются уже к 5-летнему периоду наблюдения за больными и становятся еще более значимыми спустя 10 лет. Показатели 15-летней выживаемости представлены только для женщин с размерами опухолей T1c: 15-летняя БРВ — 67,3%, ОВ — 69% и ОСВ — 72,8%; доля женщин с размерами опухолей T1a и T1b, получивших лечение до 2000 г., минимальна и недостаточна для статистического анализа 15-летней выживаемости.
Заключение. Рак молочной железы I стадии является гетерогенной группой с благоприятным течением болезни при микрокарциномах <5 мм и более агрессивным — при опухолях размером T1b и T1c. Только микрокарциномы T1a имеют благоприятный биологический «портрет» (высокую долю люминальных А-подтипов опухолей с низкой степенью анаплазии), что отражается на долгосрочных результатах лечения (минимальная доля рецидивов болезни и смертей от рака и лучшие показатели безрецидивной и онкоспецифической выживаемости). Биологические характеристики опухолей размером T1b и T1c являются более агрессивными и представлены более высокой долей протокового рака с люминальным В-подтипом и тройным негативным иммунофенотипом рака, что существенно ухудшает прогноз болезни. Доля микрокарцином (T1a и T1b), обнаруживаемых на доклинической стадии, составляет до 34% среди голландских женщин, что является результатом введенной в стране Национальной программы скрининга; среди российских женщин доля таких опухолей составляет всего 17,1%, что отражает неэффективность существующей программы диагностики рака молочной железы в стране. Полученные нами результаты подтверждают данные мировой литературы о позитивной роли маммографического скрининга при раке молочной железы [1,2, 7].
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-
либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
Литература/References
1. GLOBOCAN 2012. http://globocan.iarc.fr.
2. Saika K., Sobue T. Cancer statistics in the world. Gan To Kagaku Ryoho 2013 Dec; 40(13): 2475-2480.
3. Thomas B.A., Price J.L., Boulter P.S., Gibbs N.M. The first three years of the Guildford Breast Screening Project. Recent Results Cancer Res 1984; 90: 195-199.
4. Goin J.E., Haberman J.D., Linder M.K., Lambird P.A. Analysis of mammography: a blind interpretation of BCDDP radiographs. Radiology 1983 Aug; 148(2): 393-396.
5. Brisson J., Morrison A.S., Khalid N. Mammographic parenchymal features and breast cancer in the breast cancer detection demonstration project. J Natl Cancer Inst 1988 Dec 7; 80(19): 1534-1540, http://dx.doi.org/10.1093/jnci/80.19.1534.
6. Smart C.R., Byrne C., Smith R.A., et al. Twenty-year follow-up of the breast cancers diagnosed during the Breast Cancer Detection Demonstration Project. CA Cancer J Clin 1997 May-Jun; 47(3): 134-149.
7. Tabar L., Yen M.F., Vitak B., et al. Mammography service screening and mortality in breast cancer patients: 20-year follow-up before and after introduction of screening. Lancet 2003; 361: 1405-1410, http://dx.doi.org/10.1016/ S0140-6736(03)13143-1.
8. Gotzsche P.C., Olsen O. Is screening for breast cancer with mammography justifiable? Lancet 2000; 355: 129-134, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(99)06065-1.
9. Health Quality Ontario. Screening mammography for women aged 40 to 49 years at average risk for breast cancer: an evidence-based analysis. Ont Health Technol Assess Ser 2007; 7(1): 1-32.
10. Weisstock C.R., Rajapakshe R., Bitgood C., et al. Assessing the breast cancer risk distribution for women undergoing screening in British Columbia. Cancer Prev Res 2013 Oct; 6(10): 1084-1092, http://dx.doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-13-0027.
11. Mohammed Z.M., McMillan D.C., Edwards J., Mallon E., Doughty J.C., Orange C., Going J.J. The relationship between lymphovascular invasion and angiogenesis, hormone receptors, cell proliferation and survival in patients with primary operable invasive ductal breast cancer. BMC Clin PatholJ Nov 25; 13(1): 31, http://dx.doi.org/10.1186/1472-6896 ^
12. Uchida N., Suda T., Ishiguro K. Effectefche^thefi for luminal a breast cancer. Yonago Acta,Med/20t3jun;56: 51-56.
13. Rouanet P., Roger
Romieu G., Mathieu A., Cretjnj^Banepn/jG'>r--G^apie Maran-Gonzalez A., Daure^-overexpression a major risk bN0M0 breast cancer: results fr Cancer Med 2014 Jan 10, htt|
14. Comen E.A., Norton ___________
tumor size, nodal status, and prog anatomyJClinical Oncptagy'2011;'26 org^1203/3CO.201iS6;;i
, Bibeau F. H recurrence in
ohort. 14.167. cancer gy trumps http://dx.doi.
Прогностическая роль размера опухоли T1a, T1b и T1c при раке молочной железы I стадии СТМ J 2014 — том 6, №3 35
