CC BY
94
ДЦ ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЭКОНОМИКА
Биоэквивалентность лекарственных средств «Спиронолактон-МИК» и «Верошпирон» у взрослых здоровых добровольцев
Доценко Э.А.1, Солодовникова С.А.2, Бобков В.Я.1, Шолкова М.В.1, Алексеев Н.А.3, Семак И.В.4
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск 25-я городская клиническая больница, Минск, Беларусь 3УП «Минскинтеркапс», Минск, Беларусь 4Белорусский государственный университет, Минск
Dotsenko E.A.1, Solodovnikova S.A.2, Bobkov VY1, Sholkova M.V.1, Alekseev N.A.3, Semak I.V.4
Belarusian State Medical University, Minsk 2City Clinical Hospttal №5, Minsk 3Unitary enterprise«Minskintercaps», Minsk, Belarus 4Belarusian State University, Minsk
Bioequivalence of medicines «Spironolactone-MIC»
and «Veroshpiron» in healthy adult volunteers
Резюме. Представлена сравнительная оценка биодоступности и фармакокинетических профилей лекарственных средств «Спиронолактон-МИК» (УП«Минскинтеркапс», Республика Беларусь) и «Верошпирон» (ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия). Проведен мониторинг безопасности препаратов в условиях их однократного перорального приема взрослыми здоровыми добровольцами после приема пищи. Результаты открытого, рандомизированного, перекрестного исследования, которое проходило на базе 5-й ГКБ Минска, показали, что отечественное и зарубежное лекарственные средства являются биоэквивалентыми.
Ключевые слова: Спиронолактон-МИК, Верошпирон, биоэквивалентность лекарственных средств, фармакоэкономика.
Медицинские новости. — 2016. — №5. — С. 43—47. Summary. The comparative evaluation of the bioavailability and pharmacokinetic profiles of medicines Spironolactone-MIC (Minskintercaps, Repubiic of Belarus) and Veroshpiron (Gedeon Richter, Hungary). Monitored the safety of medicines in terms of their single oral dose to healthy adult volunteers after ingestion. The results of open, randomized, cross-sectional study, which took place on the basis of the 5-th clinical hospital of Minsk, showed that domestic and foreign medicines are bioequivalence.
Keywords: Spironolactone-MIC, Veroshpiron, bioequivalence of medicines, pharmacoeconomics. Meditsinskie novosti. - 2016. - N5. - P. 43-47.
Диуретики (мочегонные средства) -гетерогенная группа лекарственных препаратов, воздействующих на водно-солевой баланс, увеличивающих выделение мочи и уменьшающих содержание жидкости в тканях организма.
В зависимости от химической структуры и механизма действия диуретики делятся на: тиазидные (гидрохлортиазид); нетиазидные, влияющие на кортикальный сегмент петли Генле (хлорталидон, индапамид); петлевые (фуросемид, торасемид); калийсберегающие (спиро-нолактон); ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид, больше известный как диакарб); комбинированные (сочетание диуретиков разных групп); осмотические (маннитол).
Кроме того, существует ряд препаратов, которые влияют на диурез, воздействуя на внепочечные механизмы (например, путем регуляции сердечного выброса, почечного кровотока).
Спиронолактон - в химическом отношении представляет собой (7а,17а)-7-(ацетилтио)-17-гидрокси-3-оксопрегн-4-ен-21-карбоновой кислоты гамма-лактон и является
калийсберегающим диуретиком, специфическим антагонистом альдостерона.
Альдостерон - стероидный гормон, синтез которого регулируется преимущественно ангиотензином II, который синтезируется в основном в коре надпочечников. Основные эффекты альдостерона реализуются через минералокортикоидные рецепторы и связаны с усиленной реабсорбцией ионов натрия и связанного с ней экскреции ионов калия и водорода. Полагают, что альдостерон активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы [1, 15].
К классу антагонистов минералокор-тикоидных рецепторов относят 3 основные группы препаратов: спиронолактон, эпле-ренон и канренон. Каждый из них имеет свои фармакологические особенности. Спиронолактон является неселективным ингибитором минералокортикоидных рецепторов, который превращается в печени в активные метаболиты. Кроме того, он является антагонистом андрогеновых и кортикостероидных рецепторов, а также слабым агонистом прогестероновых рецепторов. Эти обстоятельства и определяют его побочные эффекты.
Фармакологические эффекты спиро-нолактона на 30% обусловлены собственно спиронолактоном, основной вклад в фармакологическую активность вносит его активный метаболит - канреонат, который образуется в печени параллельно с инактивацией спиронолактона.
Спиронолактон внутриклеточно связывается с минералокортикоидными рецепторами, препятствуя активации этих рецепторов альдостероном. Комплекс «спиронолактон-рецептор» является неактивным, в клетках канальцев прекращается синтез пермеазы и активация тех молекул пермеазы, которые были синтезированы ранее, снижается активность Na+/K+-АТФазы.
Снижение реабсорбции натрия приводит к снижению отрицательного потенциала внешней поверхности мембраны клетки, что в свою очередь приводит к уменьшению секреции ионов калия в мочу.
Другой механизм действия спироно-лактона связан с ингибированием активности ферментов, участвующих в синтезе альдостерона (11 р- и 21р-гидроксилаз, альдостерон-синтазы). В результате снижается концентрация минералокор-
тикоидов, что способствует снижению абсорбции натрия и секреции калия.
Кроме того, спиронолактон блокирует активность фермента 5а-редуктазы, необходимого для образования активных а-метаболитов альдостерона в клетках канальца. Поэтому на фоне приема спи-ронолактона в клетке образуются малоактивные р-метаболиты альдостерона.
Канренон представляет собой активный метаболит спиронолактона. В настоящее время лекарственные средства на его основе в Беларуси недоступны. Особенностью канренона является длительный период полувыведения. Эплеренон - производное спиронолактона, которое обладает большей селективностью по отношению к минералокортикоидным рецепторам и значительно меньшим количеством побочных эффектов [6].
Препараты спиронолактона представлены на рынке в Беларуси.
Диуретический эффект спиронолак-тона относительно невелик, что связано с незначительным вкладом собирательных трубочек в реабсорбцию ионов натрия. Под влиянием спиронолактона увеличивается экскреция в мочу ионов натрия, хлорид-ионов и снижается выведение ионов К+, Мд2+ и протонов водорода. На экскрецию Са2+ он практически не влияет. Диуретический эффект спиронолактона проявляется только в присутствии альдостерона. Если уровень альдостерона низок, то в собирательных трубочках активность пермеазы будет снижена изначально и воздействие спиронолактона на нее проявляться не будет. Следует учесть, что его эффект развивается постепенно, в течение 2-5 суток: в клетках сохраняется активность ранее синтезированных пермеаз и только истощение их резервов позволит проявиться эффекту спиронолактона. После прекращения приема спиронолактона действие лекарства сохраняется в течение 2-3 дней.
Антигипертензивное действие спироно-лактона проявляется только при введении его в высоких дозах (более 100 мг/сутки), однако при этом существенно возрастает риск развития нежелательных эффектов.
Спиронолактон ослабляет влияние андрогенов на организм человека (анти-андрогенный эффект) за счет фермента 17а-редуктазы, который обеспечивает начальные этапы синтеза андрогенов, а также за счет конкуренции с тестостероном за связывание с андрогенными рецепторами.
Фармакокинетика. Всасывание спиронолактона из желудочно-кишечного тракта неполное, но достаточно быстрое. Степень всасывания зависит от размера частиц и формы выпуска и улучшается при приеме
после еды. Биодоступность может варьироваться от 60 до 90%. Время достижения максимальной концентрации составляет около 1 часа. Период полувыведения спиронолактона достаточно короткий (1,3 часа), период полувыведения его метаболитов -от 2,8 до 11,2 часа. Степень связывания с белками составляет около 90%. Спироно-лактон и его метаболиты могут проходить через плацентарный барьер, а канренон секретируется в грудное молоко.
Биотрансформация спиронолакто-на (80%) происходит в печени до серосодержащих соединений, таких как 7-а-тиометилспиронолактон и канренон (20%). Многие из этих метаболитов также обладают диуретической активностью. Канренон имеет двухфазный период полувыведения положительностью 4-17 часов.
Спиронолактон экскретируется с мочой и калом в форме метаболитов.
Фармакологические эффекты спиро-нолактона максимально проявляются у пациентов с гиперальдостеронемией, что имеет место при хронической сердечной недостаточности (повышенный синтез альдостерона) либо при заболеваниях печени (недостаточная инактивация аль-достерона).
Показаниядля применения [4]. Применяют для лечения первичного и вторичного гиперальдостеронизма (при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени). Спиронолактон принимают по 100 -200 мг/сутки (при необходимости до 400 мг/сутки) в 1 - 2 приема.
Назначают совместно с К+-выво-дящими диуретиками (петлевыми и ти-азидными) для профилактики развития гипокалиемии. Спиронолактон принимают в дозе 25-50 мг/сутки 1 раз в день.
Используют для лечения андроген-зависимых форм акне, вирилизации у женщин. Назначают небольшие дозы -25-75 мг/сутки.
К нежелательным эффектам относят следующие: гиперкалиемия и гиперка-лиемический ацидоз; гинекомастия и импотенция у мужчин в связи с блокадой андрогеновых рецепторов; у женщин возможно нарушение менструального цикла; со стороны ЦНС возможны головная боль, сонливость, тремор, атаксия; крайне редко спиронолактон может вызвать необратимое изменение тембра голоса и его охриплость. Описаны случаи рака молочной железы при лечении высокими дозами более 2 лет.
Следует помнить, что эффект спиро-нолактона полностью устраняется при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты, поэтому при лечении
недопустимо назначать пациенту нестероидные противовоспалительные средства из группы салицилатов.
Цель настоящей работы - сравнительная оценка биодоступности (биоэквивалентности) и фармакокинетических профилей отечественного лекарственного средства Спиронолактон-МИК (капсулы 50 мг производства УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь) в сравнении с лекарственным средством Верошпирон (капсулы, 50 мг, производства Gedeon Richter Plc., Венгрия), а также мониторинг безопасности в условиях их однократного перорального приема здоровыми добровольцами после приема пищи. Исследование выполнено по утвержденному Министерством здравоохранения Республики Беларусь протоколу «SPIR0N-MIC-2014», версия 1, дата разработки 24.09.2014. Биоэквивалентные исследования проведены в соответствии с требованиями [8, 9, 12].
Материалы и методы
Лекарственные средства. В качестве тестируемого лекарственного средства (Т) использован Спиронолактон-МИК (капсулы 50 мг производства УП «Минскинтеркапс», Республика Беларусь), в качестве референтного (R) - Верошпирон (капсулы, 50 мг, производства Gedeon Richter Plc., Венгрия).
Этические аспекты. Клиническое испытание получило письменное одобрение комитетом по этике УЗ «5-я городская клиническая больница» г. Минска. В этап скрининга включены пациенты, подписавшие письменное информированное согласие на участие в испытании. Участие было добровольным, добровольцы могли покинуть испытания по собственному желанию без объяснения причин, по требованию врача-исследователя при нарушении добровольцем требований протокола, при появлении лекарственной непереносимости.
Дизайн. Открытое, рандомизированное, перекрестное, в 2 периода и 2 последовательности, в условиях однократного приема лекарственных средств после еды у взрослых здоровых добровольцев. 28 здоровых добровольцев были рандомизированы на 2 равные группы (по 14 человек). В I периоде добровольцы первой группы принимали тестируемое лекарственное средство, второй - референтное. Во II периоде добровольцы первой группы принимали референтное лекарственное средство, второй - тестируемое.
Отмывочный период между I и II периодами испытания составил 15 суток. Лекарственные средства в дозе 100 мг (2 капсулы тестируемого и референтного препаратов) добровольцы принимали
в положении сидя с 200 мл воды. Им запрещалось употреблять жидкость за 0,5 часа до приема и в течение 2 часов после приема лекарственного средства. В остальное время доброволец может пить жидкость в любое время в объеме равном до 2000 мл в сутки. Прием пищи был проведен за 30 мин до начала испытания. Во время пребывания в клиническом центре добровольцы обеспечивались 3-х разовым питанием (в рамках стола Б), исключая напитки и продукты, содержащие кофеин (кофе, чай, какао, шоколад), фруктовые соки. Обед был организован спустя 8 часов, ужин - спустя 11 часов после приема лекарственного средства.
Критерии включения. В исследовании приняли участие 28 здоровых добровольцев, отобранных в соответствии со следующими критериями включения: возраст от 18 до 55 лет; верифицированный диагноз: «Здоров» по данным клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования; масса тела ±30% от нормальных значений индекса массы тела (ИМТ); для женщин - отрицательный тест на беременность и согласие придерживаться адекватных методов контрацепции; информированное согласие подчиняться требованиям протокола по режиму питания и приему лекарственных средств.
Критерии невключения. Беременные, кормящие грудью женщины или женщины детородного возраста, не использующие адекватные средства контрацепции; отягощенный аллергологический анамнез; хронические заболевания сердечно-сосудистой, бронхолегочной, нейроэндокринной систем, а также заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, системы крови; хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте в анамнезе; острые инфекционные заболевания менее чем за 4 недели до планируемого начала испытания, а также обнаружение инфекционных маркеров в крови; применение любых лекарственных средств или употребление алкоголя менее чем за 2 недели до начала исследования; прием лекарственных средств, оказывающих выраженное влияние на гемодинамику, активность печеночных ферментов и др.; донорство; выкуривание более 5 сигарет в день; вегетарианство; злокачественные новообразования в настоящее время или в анамнезе; участие в I фазе клинических испытаний лекарственных средств менее чем за 3 месяца до начала испытания.
Обследование добровольцев и безопасность. На этапе скрининга проводился сбор демографических дан-
ных, анамнеза, физикальный осмотр с регистрацией основных показателей жизнедеятельности (АД, ЧСС, 1), ЭКГ, клинический лабораторный скрининг: общий анализ крови (оАк), биохимический анализ крови (БАК), общий анализ мочи (ОАМ), серодиагностика сифилиса, ВИЧ-инфекции, №^Ад, апй-НСУ тест на беременность (для женщин).
Оценка безопасности применения лекарственных средств (развитие ожидаемых и неожиданных побочных реакций) проводилась при каждом физикальном осмотре пациентов с измерением ЧСС, АД (через 1, 4 и 12 часов при пребывании добровольцев в клиническом центре), а также путем проведения ОАК, БАК, ОАМ через 24 часа при очередном отборе крови в амбулаторном режиме.
Точки отбора образцов крови. Забор венозной крови проводился до приема лекарственного средства, а также через 0,25; 0,50; 0,75; 1,0; 1,5; 2,0; 2,5; 3,0; 4,0; 6,0; 8,0; 10; 12; 24; 36; 48; 72 часа после приема лекарственного средства.
Отбор образцов крови проводили путем пункции локтевой вены с установкой куби-тального катетера. Отбирали 10 мл крови, которую помещали в предварительно промаркированную пробирку. Не позднее чем через 15 минут после получения крови пробирки центрифугировали в течение 10 минут при 3000 об./мин. После центрифугирования сыворотку помещали в промаркированные пробирки и тотчас же консервировали в криокамере при температуре не выше минус 30°С, где она хранилась до начала проведения аналитического этапа.
Биоаналитическая процедура [17, 18, 20]. Концентрация спиронолактона и активного метаболита (канренона) определялась с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием по методике [3, 14, 19, 20], разработанной и валидированной в Центре коллективного пользования оборудования биологического факультета БГУ.
Фармакокинетические параметры [3, 5, 7, 11, 22, 25]. Для оценки временных профилей концентрации спиронолактона и канренона использовали следующие
параметры: Tmax - время достижения максимальной концентрации; Cmax -максимальная концентрация определяемого вещества в сыворотке крови; AUCt -площадь под фармакокинетической кривой до момента окончания исследования; AUCM - площадь под фармакокинетической кривой (при экстраполирования кривой в «бесконечность»).
Рассчитывали параметры сравнительной биодоступности f, f', f", а также отношения Cmax/AUCt и Cmax/AUC , харак-
max t max 1
теризующие скорость всасывания.
Статистический анализ [2, 10]. Ауксо-логические показатели добровольцев рассчитывались как среднее значение ± стандартное отклонение (Хср ± SD) [2]. Все фармакокинетические параметры спиронолактона и канренона рассчитывались методами описательной статистики. Дисперсионный анализ (ANOVA), двойные односторонние тесты оценки биоэквивалентности, 90% доверительный интервал (ДИ) для отношений среднего квадратического отклонения Т/R (тестируемое лекарственное средство/ референтное лекарственное средство), оценка мощности и отношений проведены в отношении нетрансформированных и логарифмически трансформированных фармакокинетических параметров Cmax, AUC0-t, AUC0-t для каждого из определяемых веществ.
Двойной односторонний тест оценки биоэквивалентности и 90% ДИ для отношений среднего квадратического отклонения Т/R также рассчитывался для нетрансформированных показателей Ct и kel и tl/2 для каждого из определяемых веществ.
Критерии эквивалентности. Гипотеза о биоэквивалентности испытуемого препарата и препарата сравнения принималась, если выполнялись условия.
1. 90% ДИ (при величине ошибки а=0,05 или р=0,95 с двусторонней оценкой доверительного интервала и мощности метода 1-ß=0,8) для f, f', f" находились в пределе 0,8-1,25 (что при логарифмической трансформации данных соответствует симметричному интервалу -0,223 - 0,223);
дабдидад Демографические показатели Xcp±SD
Показатели 1руппа 1 1руппа 2 У всех
Возраст, лет 32,6±9,53 31,7±6,95 32,2±8,35
Рост, см 171,6±9,32 171,5±6,45 171,6±8,01
Вес, кг 68,0±12,98 69,3±11,05 68,6±12,07
ИМТ кг/м2 22,9±2,75 23,5±3,10 23,2±2,94
Рисунок 1
Сравнительная характеристика концентраций спиронолактона при приеме тестируемого (Спиронолактон-МИК) и референтного (Верошпирон) лекарственных средств (однократный прием капсул 50 мг после еды)
По оси абсцисс - время, часы; по оси ординат - концентрация верошпирона в нг/мл; —е— прием тестируемого (Спиронолактон-МИК) препарата; —в--прием референтного (Верошпирон) препарата
Рисунок 2
Сравнительная характеристика концентраций канренона при приеме тестируемого (Спиронолактон-МИК) и референтного (Верошпирон) лекарственных средств (однократный прием капсул 50 мг после еды)
Канренон
По оси абсцисс - время, часы; по оси ординат - концентрация канренона в нг/мл;—е— прием тестируемого (Спиронолактон-МИК) препарата; —в--прием референтного (Верошпирон) препарата
2. Различия C /AUC и/или C /AUC
max t max »
недостоверны.
3. При однофакторном дисперсионном анализе показателей Cmax, AUCt и AUCM не выявлялись статистически достоверные различия как между препаратами, так и периодами их приема.
Результаты и обсуждение
Демографические показатели участников биоэквивалентного исследования представлены в табл. 1. Выделенные по результатам рандомизации группы добровольцев не отличались по указанным параметрам.
В процессе испытаний побочных реакций не отмечено, тестирумое и референтное лекарственные средства переносились удовлетворительно. Изменений лабораторных показателей (ОАК, БАК, ОАМ) через 24 часа после приема спиронолактона не выявлено.
Сравнительная динамика концент-раций спиронолактона и его активного метаболита канренона представлена на рис. 1 и 2.
Фармакокинетические параметры тестируемого и референтного лекарственных средств для Верошпирона и его активного метаболита канренона представлены в табл. 2. Cmax спиронолактона составила 83,1±27,5 и 83,7±23,7 нг/мл для Спиронолактона-МИК и Верошпирона соответственно. Для канренона соответствующие показатели составили 199,9±96,7 и 19з,6±90,5 нг/мл. Результаты сходны как для тестируемого, так и для референтного препаратов. Похожие данные получены и другими авторами. FG. Xu и соавт. [23] при исследовании фармакокинетики спиронолактона при его однократном приеме в дозе 100 мг у 20 китайских здоровых добровольцев мужского пола (возраст 21 - 27 лет) получили несколько
меньшие максимальные концентрации как спиронолактона, так и его активного метаболита канренона: для спиронолактона Стах составила 47,40±23,40—8,34±21,16 нг/мл; Стах для канренона — 122,90±27,70-123,35±27,29 нг/мл. Любопытно, что другие авторы при исследовании однократного приема 25 мг спиронолактона в той же китайской популяции [24] нашли сходные С/ах, как и при приеме 100 мг: 51,3±12,4 и 54,1±12,9 нг\мл соответственно. Различия, возможно, связаны с возрастом, этническими и половыми характеристиками добровольцев.
В другом биоэквивалентном исследовании [21] при однократном приеме спиронолактона 100 мг С/ах канренона составила 126,5±28,4-Щ0±13,1 нг/мл;
при тестировании 200 мг спиронолактона [16] — 150±43—160±47 нг\мл.
Для Спиронолактона-МИК и Верошпирона Т/ах составила 1,93±0,75 и 1,77±0,73 часа соответственно. Для канренона — 1,79±1,30 и 1,57±1,34 часа соответственно. Полагают, что в среднем для канренона Т/ах составляет 2—4 часа; некоторые авторы приводят Т/ах 4,2—4,7 часа [16]. Наши данные более сходны с исследованиями [24], где Т/ах составило 1,9±0,4—2,1±0,3 часа. Интересно, что Т/ах не зависит от дозировки препарата: пти приеме 25 мг спиронолактона оно составило для канренона 2,54±1,06 часа, при приеме 50 мг - 2,67±1,13 [13].
Площадь под кривой АиСю для спиронолактона составила 308,7±129,5
Н1И Фармакокинетические параметры тестируемого (Спиронолактон-МИК) и референтного (Верошпирон) лекарственных средств (однократный прием капсул 50 мг после еды) по верошпирону
Параметр Спиронолактон-МИК Верошпирон Фактор эквивалентности
Верошпирон
Cmax, нг/мл 83,1±27,5 83,7±23,7 87,82-106,54%
t , час max' 1,93±0,75 1,77±0,73
AUC72, нгх час/мл 305,5±128,7 283,7±97,2 92,88-115,18%
AUC^, нгх час/мл 308,7±129,5 287,3±98,7 92,66-116,00%
V2 (мOHOЭKCП.), сут 1,47±0,48 1,37±0,37
Канренон
^ нг/мл 199,9±96,7 193,6±90,5 94,20-110,42%
t , час max' 1,79±1,30 1,57±1,34
AUC72, нгх час/мл 3219,4±1415,6 3280,2±1395,6 93,79-104,87%
AUC^, нгх час/мл 3373,3±1574,5 3360,5±1424,8 93,51 -104,90%
V, сут 7,07±5,75 5,69±3,51
Таблица 3 1 Анализ мощности исследования
Параметр Спиронолактон Канренон
CV (%) ^R ß n CV (%) ^R ß n
C max 21,42 0,99 =80 18 17,55 1,03 =80 16
AUCt 23,93 1,08 =80 42 12,29 0,98 =80 9
и 287,3±98,7 нгхчас/мл для тестируемого и референтного препаратов соответственно; для канренона - 3373,3±1574,5 и 3360,5±1424,8 нгхчас/мл соответственно. Похожие данные приведены и в других исследованиях [16]: AUC(0_Mnity) для канренона при приеме Верошпирона в дозировке 200 мг составила 3611±768- 3759±642 нгхчас/мл [24]; при дозировке 25 мг -774,3±259,3-803,8±249,6. AUC(0-60) для канренона (прием 100 мг Верошпирона) составила 1873,3±6318,10—1911,28±355,60 нгхчас/мл [23].
Результаты исследования показали, что мощность исследования не превышала 80% на выборке в 18—42 человека по спиронолактону (табл. 3). Таким образом, объем выборки в 28 человек удовлетворяет значению рассчитанного диапазона.
Выводы
1. Лекарственные средства капсулы «Спиронолактон-МИК» (РУП «Минскинтер-капс», Республика Беларусь) и капсулы «Верошпирон» (Gedeon Richter Plc., Венгрия) являются биоэквивалентными, поскольку для действующего вещества — спиронолактона
— и его активного метаболита — канренона
— выполняются критерии сопоставимости оценки сравнительной биодоступности: ДИ для величин f, f', f" не превышают диапазон 80,0—125,0% по максимальной концентрации данных соединений в сыворотке крови, площадям под фармакокинетическими кривыми в условии применения лекарственного средства после еды.
2. Мощность исследования по активному фармакологическому ингредиенту спиронолактону не превысила 80% для выборки объемом 24-34 добровольца.
3. Лекарственные средства «Спиронолактон-МИК» и «Верошпирон» обладают эквивалентными параметрами скорости абсорбции, поскольку для действующего вещества - спиронолактона -и его активного метаболита - канренона -отсутствуют статистически достоверные различия между отношениями максимальной концентрации всех изученных соединений испытуемых препаратов к площади при однократном приеме после еды.
4. Нежелательные эффекты при приеме лекарственных средств «Спиронолактон-МИК» и «Верошпирон» отсутствовали.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гиляревский С.Р., Кузьмина А.М., Голшмид М.В. // Росс. мед. журнал. - 2014. - №.23. - С.1689-1698.
2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - М., 1999.
3. Государственная фармакопея Республики Беларусь. Издание II. Т. 1. Общие методы контроля качества лекарственных средств. Регистрационные требования и правила проведения исследований биодоступности и биоэквивалентности генериче-ских лекарственных средств. / Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении; под общ. ред. А.А. Шерякова. - Молодечно, 2012. - С. 1092-1129.
4. Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Спиронолактон-МИК (http:// www.rceth.by/NDfiles/instr/15_12_2511_s.pdf).
5. Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика. - Ростов н/Д., 2001. - 384 с.
6. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А. // Фармате-ка. - 2007. - Т.138, №3. - С.10-17.
7. Пиотровский В.К. // Хим. фарм. журн. - 1985. -Т.19, №7. - С.782-790.
8. Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания / Под ред. В.Г. Кукеса, А.А. Фирсова, А.К. Стародубцева, В.П. Жердева: Утверждены МЗ РФ 10.08.04. - М., 2004. - 43 с.
9. Руководство 42-7.1:2005 «Руководство по клиническим исследованиям. Лекарственные средства. Исследование биоэквивалентности и биодоступности». -Министерство здравоохранения Украины, Киев, 2005.
10. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. - М., 2000. - 256 с.
11. Холодов Л.Е, Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. - М., 1985.
12. CPMP/EWP/QWP/1401/98Rev.1 Guidance on the Investigation of Bioequivalence. - London, 2010. -P.1-27.
13. Doignon J.L., GrognetJ.M, Thebault J.J., et al. // Therapie. - 1990. - Vol.45, №6. - P.475-481.
14. DvorchikB.H., VesellE.S. // Clin. Pharmacol. Ther. -1978. - Vol.23, №6. - P.617-623.
15. FreyFJ, OdermattA., Frey B.M.//Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2004. - Vol.13, №4. - P.451-458.
16. Gao-Na, Jia-Lin-Jing, Tian-Xin, Qiao-Hai-Ling // Zhongguo Xinyao yu Linchuang Zazhi. - 2007. -Vol.26, №4. - P.241-244.
17. VlaseL., Imre S., Muntean D, et al. // Chem. Acta. -2011. - Vol.84, №3. - P.361-366.
18. Schulz M, Schmoldt A. // Pharmazie. - 2003. -Vol.58. - P.447-474.
19. Karalis V., Macheras P. // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. - 2010. - Vol.13, №2. - P.198-217.
20. Vergin H., Mahr G., Metz R., et al. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 1997. - Vol.35, №8. - P.334-340.
21. Vergin H., Nuss U., Schwarzländer F, et al. // Arzneimittel-Forschung. - 1981. - Vol.31, №9. -P.1498м1503.
22. Wagner J.G. // J. Pharmacokinet. Biopharm. -1976. - Vol.4, -3. - P.281-285.
23. Xu FG., Zhang Z.J., Dong HJ., et al. // Arzneimittelforschung. - 2008. - Vol.58, №3. - P.117-121. doi: 10.1055/s-0031-1296479.
24. Dan-hua X.U, Huan-de L.I. // Chinese J. Clinic. Pharmacol. - 2009. - №3. - P.227-230.
25. Yamaoka K., Nakagawa T, Uno Т. // J. Pharmacokinet. Biopharm. - 1978. - Vol.6, №6. -P.547-558.
По материалам публикации в журнале «Лечебное дело», №3, 2016 г.
ВНИМАНИЕ
иПИМАПИЕ Уважаемые коллеги! Редакция журнала «Медицинские новости» переехала в новый офис, а значит, изменились номера телефонов и адрес для корреспонденции. Теперь дозвониться в редакцию можно по телефонам: 200-07-01, 200-07-02, 200-24-69. Новый адрес для корреспонденции: 220004, г. Минск, ул. Короля, 51, офис 22 (7-й этаж). Номер мобильного телефона и адрес электронной почты остались без изменений: 4 (+375 29) 69 59 419; E -mail: [email protected] (для рекламодателей), [email protected] (для авторов)
