CC BY
46
шшщшшм ташшшоймшшшшсшм
Биоэквивалентность капсулированных форм пипемидовой кислоты
Алтынбеков С. А.1, Джолдыгулов Г. А.1, Серяков В. Н.1, Будач Я. М.2, Курилов О.2, Жердев В. П.3
1 — РГКП «Республиканский научно-практический центр психиатрии,
психотерапии и наркологии» МЗ РК, г. Алматы, Казахстан
2 — АО «Химфарм», Казахстан
3 — ФГБУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова» РАМН, Москва, Россия
Резюме
В рамках перекрёстного, однократного, открытого, рандомизированного исследования с периодом отмывки 1 неделя, с двумя последовательностями на 18 добровольцах изучена биоэквивалентность капсул пипемидовой кислоты двух производителей (доза 400 мг). Концентрацию пипемидовой кислоты в образцах плазмы крови определяли методом ВЭЖХ с флуориметрическим детектированием в течение 24 часов. Для исследуемых препаратов рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: АиС0-те, Стах, 1:тах, Стах/АиС. 90% доверительный интервал отношений АиС0-те сравниваемых препаратов составил 0,926-1,095 и для Стах — 0,914-1,067. В дополнение к 90% доверительным интервалам, двусторонний дисперсионный анализ не выявил статистически значимых различий между изучаемыми препаратами. Сделан вывод о биоэквивалентности сравниваемых препаратов пипемидовой кислоты.
Ключевые слова: пипемидовая кислота, биоэквивалентность.
у добровольцев
Введение
Пипемидовая кислота (8-Этил-5,8-дигидро-5-оксо-2- (1-пиперазинил) пиридо [2,3^] пири-мидин-6-карбоновая кислота) является одним из наиболее активных препаратов для лечения инфекций мочевыводящих путей. Препарат обладает широким спектром активности и хорошими фар-макокинетическими свойствами.
В связи с высокой чувствительностью возбудителей пиелонефрита к пипемидовой кислоте для его лечения в последние годы с успехом используется уроантисептик Палин (фирмы LEK) и Пими-дель (фирмы KRKA), которые назначают по 0,4 г 2 раза в сутки [1].
Удобство применения, точность дозирования, высокая биодоступность, эстетичность, лёгкость воспроизводства щадящих технологических приёмов — некоторые из преимуществ капсул как лекарственной формы, которые важны и для создания препаратов группы уроантисептиков, в том числе и пипемидовой кислоты.
Цель исследования
Целью настоящей работы являлось исследование биоэквивалентности двух препаратов пипемидовой кислоты: Уропалин, капсулы 200 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан и Пимидель®, капсулы, 200 мг, производства «КРКА, д.д. Ново Место», Словения.
Материалы и методы
Методом отбора к исследованию были допущены 14 женщин и 4 мужчин (32,5±10,4 лет; 62,4±8,5 кг; 164,4±6,9 см). В случайном порядке добровольцы принимали вначале 2 капсулы (400 мг) тестируемого препарата (Уропалин, капсулы 200 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан; тест-препарат; Т) [1-й период исследования], а затем, спустя 7 дней — 2 капсулы (400 мг) рефе-ренс-препарата (Пимидель®, капсулы, 200 мг, производства «КРКА, д.д. Ново Место», Словения; препарат сравнения; R) [2-й период исследования]. В обратном порядке добровольцы вначале принимали 2 капсулы препарата Пимидель [1-й период исследования], а затем спустя 7 суток — 2 капсулы Уропалина [2-й период исследования]. Препараты принимали внутрь, не разжёвывая, запивая 200 мл воды. Взятие образцов крови для определения содержания пипемидовой кислоты в плазме крови осуществлялось в дискретные интервалы времени — до принятия препарата (0) и через 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 10,0 и 24,0 ч после приёма препаратов.
Определение концентраций пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев проводили методом ВЭЖХ с флуориметрическим детектированием [3]. Предел количественного определения пипемидовой кислоты составил 2,5 нг/мл.
Оценка биоэквивалентности проводилась применительно к параметрам площади под фар-
жтщшшт ^шшшшимшшшстк]
0
макокинетическои кривои пи-пемидовой кислоты в плазме крови добровольцев от ноля до бесконечности (AUC0_J и максимальнои концентрации пипемидовои кислоты в плазме крови (Cmax) (натуральные и логарифмически преобразованные данные) с использованием методов параметрическои статистики.
В статье представлены результаты работы анализа вариации ANOVA для показателей биоэквивалентности lnAUC0_^ и lnC . Условием применения
max *
является предположение о нормальном распределении изучаемых показателей.
В качестве рабочей была принята нулевая гипотеза: между средними значениями показателей биоэквивалентности тест-препарата и препарата сравнения отсутствуют статистически значимые различия.
В качестве источников вариации изучались межиндивидуальные различия, обусловленные испытуемыми, которые принимали исследуемые препараты («испытуемые»), лекарственной формой препарата («препарат») и последовательностью приёма препаратов («последовательность»).
Гипотеза биоэквивалентности принималась, когда 90% доверительный интервал для отношения среднего значения (|T/|R) логарифмически пре-о браз ованных данных AUC, с оставлял 0,8 < |T/|R < 1,20, для C и C /AUC 0,7<|T/||R< 1,43.
max max
Границы, этих интервалов, рассчитывались при помощи дисперсионного анализа ANOVA. Расчёт 90% доверительных интервалов проводили с использованием программы «Kinetica» v. 5.0 (Thermo Fisher Scientific, США).
Расчёт фармакокинетических параметров анализируемых препаратов был проведён с использованием модельно-независимого метода. В табл. 1 приведены средние арифметические значения (X), соответствующие им стандартные отклоне-
капсулы уропалин капсулы пимидель
12
время (час)
-г-
20
24
б
Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев после однократного приема 400 мг, капсул Уропалина (тест-препарат) и 400 мг капсул Пимидель (ре-ференс-препарат): (п=18; Зс±Б0) [а) натуральные; б) полулогарифмические оси координат]
ния (SD) и стандартные ошибки среднего значения коэффициенты вариации (СУ.%), размах — непараметрический параметр статистики (разность между максимальным и минимальным значениями ряда) и среднее геометрическое (х ).
4
8
а
шшщшшм ташшшоймшшшшсшм
Таблица 1
Фармакокинетические параметры пипемидовой кислоты у добровольцев после однократного приема 400 мг исследуемых препаратов
Параметры АиСо-„ (мкг/млхч) С тах (мкг/мл) Г тах (ч) С х/ дис тах (ч-1)
Т Я Т Я Т Я Т Я
X 20,83 20,72 3,22 3,30 1,2 1,3 0,163 0,167
50 5,17 5,98 0,58 0,86 0,2 0,3 0,035 0,042
5 х 1,22 1,41 0,14 0,20 0,1 0,1 0,008 0,010
С.У.% 24,82 28,85 18,05 25,93 20,80 25,72 21,27 25,38
Размах 19,52 18,37 2,20 2,63 0,5 1,0 0,121 0,187
X геом. 20,21 19,91 3,16 3,20 1,1 1,3 0,160 0,163
Рассчитывали парные ^критерии Стьюдента в предположении отсутствии влияния периода получения препарата и нормального распределения изучаемого показателя.
Результаты и их обсуждение
На рис. 1 представлены усреднённые фармакокинетические профили пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев после однократного приёма 400 мг капсул Уропалин и Пимидель, где анализируемое лекарственное вещество определяется на протяжении 24 часов.
Сравнительный анализ основных фармакоки-нетических параметров (табл. 1) пипемидовой кислоты из капсул Уропалин и Пимидель показал, что изучаемые препараты всасываются из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью. Так параметр, характеризующий скорость всасывания — Стах/ЛиС0_ж для капсул Уропалина составил 0,163±0,035 ч-1, и для капсул Пимидель — 0,167±0,042 ч-1 (между сравниваемыми параметрами статистически значимые отличия не обнаружены). Время достижения максимальной концентрации 0^тах) пипемидовой кислоты в плазме крови добровольцев незначительно отличалось для сравниваемых препаратов и составило в среднем для тест-препарата 1,2±0,2 ч и референс-препарата — 1,3±0,3 час. При этом средняя максимальная концентрация пипемидовой кислоты, определяемая в плазме крови добровольцев (Стах), составила для капсул Уропалин — 3,22±0,58 мкг/мл и для капсул Пимидель — 3,30±0,86 мкг/мл.
Анализ основного параметра, характеризующего степень и скорость биодоступности действующего вещества из лекарственной формы — ЛиС0_^ указывает на достаточно высокую вариабельность данного параметра (около 29%). Среднее значение ЛиС0_^ для препарата Уропалин составило 20,40±5,13 и для Пимидель — 20,40±5,85 мкг/млхч. При этом не выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин.
Степень относительной биологической доступности пипемидовой кислоты из капсул Уропалин по отношению капсулам Пимидель, определяемая отношением соответствующих значений ЛиС0_^, составила в среднем 102,60±19,47% (усреднённые данные на основании точечных индивидуальных оценок, см. табл. 2).
Таблица 2
Точечная оценка индивидуальных отношений параметров, характеризующих относительную биодоступность (Г') пипемидовой кислоты из капсул Уропалин и Пимидель (Т-тест/Я-референс)
№ /№ дис^-гайо С -гайо тах С /дис-гайо тах
1 71,15 87,53 122,52
2 110,18 149,58 136,21
3 110,78 115,20 104,03
4 148,78 83,65 56,29
5 113,34 83,22 73,68
6 107,79 125,43 116,06
7 86,14 114,90 133,33
8 122,39 75,10 61,70
9 96,08 113,92 118,90
10 97,00 84,20 87,23
11 107,95 100,33 92,78
12 110,46 115,31 104,40
13 102,72 84,66 82,39
14 88,64 84,81 95,56
15 98,57 117,08 119,02
16 60,96 94,51 154,78
17 95,73 92,94 96,86
18 118,11 85,43 72,38
X 102,60 100,43 101,56
50 19,47 19,71 26,88
5* 4,59 4,65 6,34
С.У.% 18,98 19,63 26,47
жтщшшт ^шшшшимшшшстк]
Доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений АиС0 ^ составил 0,927-1,095 (или 92,7-109,5%). Степень биодоступности, определяемая отношением соответствующих значений Стах, составила 100,43±19,71%, а доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений Стах — 0,914-1,067 (или 91,4-106,7%). Полученные данные представлены в табл. 3.
Полученные доверительные интервалы лежат в пределах, установленных «Оценкой биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации)» и «Проведением надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан» [2, 3], что говорит о биоэквивалентности исследуемых препаратов.
Таблица 3
90% доверительные интервалы отношения среднего значения (^T/^R) AUC0 и Cmax (логарифмически преобразованные данные), полученные на основе дисперсионного анализа (ANOVA)
Параметр Нижнее значение Верхнее значение
0,927 1,095
C max 0,914 1,067
In AUC0_
Источник вариации SS DF MS F
Препарат 0,001 1 0,001 0,02514
Последовательность 0,018 1 0,018 0,88562
Добровольцы 2,227 17 0,131 6,45127
Остаточная вариация 0,325 16 0,020 -
Общая вариация 2,570 35 - -
In C max
Источник вариации SS DF MS F
Препарат 0,001 1 0,001 0,08229
Последовательность 0,015 1 0,015 0,87480
Добровольцы 1,485 17 0,087 4,95339
Остаточная вариация 0,282 16 0,018 -
Общая вариация 1,784 35 - -
Литература
1. Мухин Н. А. Профилактическая нефрология и образ жизни современного человека.Тер. архив. 1993. № 6. С. 4—7.
2. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации), Москва, 2008, с.32.
3. Проведение надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан, Астана, 2007, с. 44.
4. Klinge E, Mannisto P. T., Mantyla R. et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of pipemidic acid in normal human volunteers. Antimicrob. Agents and Chemother. 1984, Vol. 26, P. 69-73.
