CC BY
53
шшщшшм ташшшоймшшшшсшм
Биоэквивалентность таблетированных форм триметазидина у добровольцев
Алтынбеков С. А.1, Джолдыгулов Г. А.1, Серяков В. Н.1, Будач Я. М.2, Курилов О.2, Колыванов Г. Б.3
1 — РГКП «Республиканский научно-практический центр психиатрии,
психотерапии и наркологии» МЗ РК, г. Алматы, Казахстан
2 — АО «Химфарм»; Казахстан
3 — ФГБУ «НИИ фармакологии им. В. В. Закусова» РАМН, Москва, Россия
Резюме
В рамках перекрёстного, однократного, открытого, рандомизированного исследования с периодом отмывки 1 неделя, с двумя последовательностями на 18 добровольцах изучена биоэквивалентность таблеток, покрытых оболочкой, триметазидина двух производителей (доза 20 мг). Концентрацию триметазидина в образцах плазмы крови определяли методом ВЭЖХ с флуориметрическим детектированием в течение 24 часов. Для исследуемых препаратов рассчитаны следующие фармакокинетические параметры: АиС0-те, Стах, 1:тах, Стах/АиС. 90% доверительный интервал отношений АиС0-те сравниваемых препаратов составил 0,903-1,013 и для Стах — 0,917-1,048. В дополнение к 90% доверительным интервалам, двусторонний дисперсионный анализ не выявил статистически значимых различий между изучаемыми препаратами. Сделан вывод о биоэквивалентности сравниваемых препаратов триметазидина.
Ключевые слова: триметазидин, биоэквивалентность, Трикорзидин, Триметазидин-Ратиофарм
Введение
В последнее время наблюдается заметный интерес к метаболическому направлению в лечении ишемической болезни сердца и стабильной стенокардии. С одной стороны, этот подход позволяет избежать неблагоприятных последствий при увеличении доз гемодинамических активных средств (нитраты, в-блокаторы, антагонисты кальция) ввиду снижения артериального давления, бради-кардии и т.д. С другой стороны, метаболически действующие препараты (триметазидин) потенциально могут сохранить жизнеспособность миокарда (гибернирующий миокард) до проведения операции по восстановлению коронарного кровотока. Эти данные были получены в ряде исследований с использованием метода стресс-эхокардиографии у больных с документированным коронарным атеросклерозом и гибернацией миокарда [3].
Дженерик должен быть эквивалентен оригиналу по фармакокинетическим и фармакодинами-ческим параметрам, обеспечивая при этом более низкую стоимость, что делает его доступным для большего числа пациентов с хроническим инвали-дизирующим заболеванием.
Цель исследования
Целью настоящей работы являлось исследование биоэквивалентности двух препаратов три-метазидина: Трикорзидин, таблетки, покрытые
оболочкой, 20 мг, и Триметазидин-Ратиофарм® таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг.
Материалы и методы
Методом отбора к исследованию были допущены 15 женщин и 3 мужчин (29,5±9,1 лет; 62,2±8,2 кг; 164,4±5,7 см). В случайном порядке добровольцы принимали вначале 1 таблетку (20 мг) тестируемого препарата (Трикорзидин, таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, АО «Химфарм», Республика Казахстан; тест-препарат; Т) [1-й период исследования], а затем, спустя 7 дней — 1 таблетку (20 мг) референс-препарата (Триметазидин-Ратиофарм® таблетки, покрытые оболочкой, 20 мг, производства «Меркле» ГмбХ, Германия; препарат сравнения; R) [2-й период исследования]. В обратном порядке добровольцы вначале принимали 1 таблетку препарата Триметазидин-Ратиофарм® [1-й период исследования], а затем спустя 7 суток — 1 таблетку Трикорзидина [2-й период исследования]. Препараты принимали внутрь, не разжевывая, запивая 200 мл воды. Взятие образцов крови для определения содержания триметазидина в плазме крови осуществлялось в дискретные интервалы времени — до принятия препарата (0) и через 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 24,0 ч после приёма препаратов.
Определение концентраций триметазидина в плазме крови добровольцев проводили методом ВЭЖХ с флуорометрическим детектированием [4].
жтщшшт ^шшшшимшшшстк]
В качестве дериватизирующего агента использовали 9-флуре-нилметилхлорформиат (97%) ^МОС-С1). Предел количественного определения триме-тазидина составил 2,5 нг/мл.
Оценка биоэквивалентности проводилась применительно к параметрам площади под фармакокинетической кривой триметазидина в плазме крови добровольцев от ноля до бесконечности (ЛиС0_3 и максимальной концентрации триме-тазидина в плазме крови (Стах) (натуральные и логарифмически преобразованные данные)
60
3 40
s
20
— ■ — Трикорзидин
— О — Триметазидин-Ратиофарм
0
0
100 -,
10 -
с использованием методов параметрической статистики.
В статье представлены результаты работы анализа вариации ANOVA для показателей биоэквивалентности lnAUC0_^ и lnC . Условием применения
max *
является предположение о нормальном распределении изучаемых показателей.
В качестве рабочей была принята нулевая гипотеза: между средними значениями показателей биоэквивалентности тест-препарата и препарата сравнения отсутствуют статистически значимые различия.
В качестве источников вариации изучались межиндивидуальные различия, обусловленные испытуемыми, которые принимали исследуемые препараты («испытуемые»), лекарственной формой препарата («препарат») и последовательностью приёма препаратов («последовательность»).
Гипотеза биоэквивалентности принималась, когда 90% доверительный интервал для отношения среднего значения (|T/|R) логарифмически пре-о браз ованных данных AUC, с оставлял 0,8 < |T/|R < 1,20, для C и C /AUC 0,7<|T/||R< 1,43. Границы, этих
max max
интервалов, рассчитывались при помощи дисперсионного анализа ANOVA. Расчёт 90% доверительных интервалов проводили с использованием программы «Kinetica» v. 5.0 (Thermo Fisher Scientific, США).
-г-
20
25
время (ч)
1
Трикорзидин
Триметазидин-Ратиофарм
0
I
10
I
15
I
20
25
время (ч)
б
Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили триметазидина в плазме крови добровольцев после однократного приёма 20 мг, таблеток, покрытых оболочкой, Трикорзидина (тест-препарат) и 20 мг таблеток, покрытых оболочкой, Триметазидин-Ратиофарм (референс-препарат): (п=18; 5с±Б0) [а) - натуральные; б) - полулогарифмические оси координат]
Расчёт фармакокинетических параметров анализируемых препаратов был проведен с использованием модельно-независимого метода. В табл. 1 приведены средние арифметические значения (Зс), соответствующие им стандартные отклонения (SD) и стандартные ошибки среднего значе-
5
а
5
ШШЩ/ЩШЯИМ ташшшоймшшшшсшм -
Таблица 1
Фармакокинетические параметры триметазидина у добровольцев после однократного приёма 20 мг исследуемых препаратов
Параметры ^0, (нг/млхч) C max (нг/мл) Г max (ч) C / AUC max (ч-1)
Т R Т R Т R Т R
X 442,34 462,09 52,72 52,50 1,64 1,75 0,120 0,118
50 77,04 77,21 7,84 5,21 0,48 0,55 0,019 0,025
5* 18,17 18,21 1,85 1,23 0,11 0,13 0,005 0,006
С.У.% 17,42 16,71 14,88 9,92 29,24 31,38 16,00 21,67
Размах 257,49 357,72 26,40 16,20 2,00 2,00 0,058 0,104
X геом. 436,27 456,22 52,13 52,26 1,58 1,68 0,118 0,116
ния коэффициенты вариации (СУ.%), размах — непараметрический параметр статистики (разность между максимальным и минимальным значениями ряда) и среднее геометрическое (Зсгеом).
Рассчитывали парные ^критерии Стьюдента в предположении отсутствии влияния периода получения препарата и нормального распределения изучаемого показателя.
Результаты и их обсуждение
На рис. 1 — представлены усреднённые фармакокинетические профили триметазидина в плазме крови добровольцев после однократного приёма 20 мг таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ра-тиофарм, где анализируемое лекарственное вещество определяется на протяжении 24 часов.
Сравнительный анализ основных фармако-кинетических параметров (табл. 1) триметази-дина из таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ратиофарм показал, что изучаемые препараты всасываются из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью. Так параметр, характеризующий скорость всасывания — С^/ЛиС^ для таблеток Трикорзидина составил 0,120±0,019 ч-1, и для таблеток Триметазидин-Ра-тиофарм — 0,118±0,025 ч-1 (между сравниваемыми параметрами статистически значимые отличия не обнаружены). Время достижения максимальной концентрации (:шах) триметазидина в плазме крови добровольцев незначительно отличалось для сравниваемых препаратов и составило в среднем для тест-препарата 1,64±0,48 ч и референс-препа-рата — 1,75±0,55 ч. При этом средняя максимальная концентрация триметазидина, определяемая в плазме крови добровольцев (Стах), составила для таблеток Трикорзидин — 52,72±7,84 нг/мл и для таблеток Триметазидин-Ратиофарм — 52,50±05,21 нг/мл.
Анализ основного параметра, характеризующего степень и скорость биодоступности действующего вещества из лекарственной формы —
ЛиС0_4 указывает на умеренную вариабельность данного параметра (не выше 18%). Среднее значение ЛиС0_4 для препарата Трикорзидин составило 442,34±77,04 и для Триметазидин-Ратиофарм — 462,09±77,21 нг/млхч. При этом не выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин.
Таблица 2
Точечная оценка индивидуальных отношений параметров, характеризующих относительную биодоступность Ш триметазидина из таблеток Трикорзидин и Триметазидин-Ратиофарм (T-тест/R-референс)
№ /№ AUC0_t-ratio C -Шю max C max
1 0,744 0,909 1,221
2 0,854 0,983 1,151
3 0,924 1,032 1,117
4 1,112 1,288 1,158
5 0,763 1,026 1,344
6 0,921 0,934 1,014
7 0,914 1,079 1,181
8 1,066 0,928 0,870
9 0,942 0,734 0,779
10 1,064 1,078 1,014
11 1,415 1,167 0,606
12 0,990 1,308 1,322
13 0,959 0,987 1,029
14 0,915 0,804 0,879
15 0,927 1,203 1,297
16 1,086 0,971 0,894
17 0,904 0,938 1,038
18 0,892 0,800 0,897
X 0,966 1,009 1,045
50 0,150 0,159 0,200
5х 0,035 0,038 0,047
С.У.% 15,50 15,80 19,10
жтщшшт ^шшшшимшшшстк]
Степень относительной биологической доступности триметазидина из таблеток Трикор-зидин по отношению таблеткам Триметазидин-Ратиофарм, определяемая отношением соответствующих значений ЛиС0-1, составила в среднем 96,60±15,0% (усредненные данные на основании точечных индивидуальных оценок, табл. 2).
Доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений ЛиС^ составил 0,9031,013 (или 90,3—101,3%). Степень биодоступности, определяемая отношением соответствующих значений Стах, составила 100,9±15,9%, а доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений Стах - 0,917-1,048 (или 91,7-104,8%). Полученные данные представлены в табл. 3.
Полученные доверительные интервалы лежат в пределах, установленных «Оценкой биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации)» и «Проведением надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан» [1, 2], что говорит о биоэквивалентности исследуемых препаратов.
Таблица 3
90% доверительные интервалы отношения среднего значения (^Г/^) AUC0-t и С|ш (логарифмически преобразованные данные), полученные на основе дисперсионного анализа (АИОУА)
Параметр Нижнее значение Верхнее значение
AUC0-t 0.90288 1.01285
C max 0.91741 1.04807
In AUC0-t
Источник вариации SS DF MS F
Препарат 0.018 1 0.018 1.84435
Последовательность 0.024 1 0.024 2.44571
Добровольцы 0.769 17 0.045 4.63858
Остаточная вариация 0.156 16 0.010 -
Общая вариация 0.967 35 - -
In Cmax
Источник вариации SS DF MS F
Препарат 0.003 1 0.003 0.26483
Последовательность 0.000 1 0.000 0.00012
Добровольцы 0.359 17 0.021 1.61603
Остаточная вариация 0.209 16 0.013 -
Общая вариация 0.572 35 - -
Литература
1. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации), Москва, 2008, с.32.
2. Проведение надлежащих исследований биоэквивалентности лекарственных средств в Республике Казахстан, Астана, 2007, с. 44.
3. Belardinelli R, Pucaro A. Effects of trimetazidine on the contractile response of chronically dysfunctional myocardium to low-dose dobutamine in ischemic cardiomyopathy. Eur. Heart. J. 2001, Vol. 22, P. 2164-2170.
4. Khedr A., Sheha M. M, Darwish I. A. Sensitive determination of trimetazidine in spiked human plasma by HPLC with fluorescence detection after pre-column derivatization with 9-fluore-nylmethyl chloroformate. J. Chromatogr. B., 2007, Vol. 856, Р. 337-342.
