CC BY
125
Аф 7universum.com
UNIVERSUM:
МЕДИЦИНА И ФАРМАКОЛОГИЯ
РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПО ПРОТОКОЛУ «ОТКРЫТОЕ, РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, ПЕРЕКРЕСТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ СРАВНИТЕЛЬНОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И БИОЭКВИВАЛЕНТНСТИ ПРЕПАРАТОВ «ПРАМИПЕКСОЛ», ТАБЛЕТКИ 0,25 МГ (СИНТОН Б.В., НИДЕРЛАНДЫ)
И «МИРАПЕКС»®, ТАБЛЕТКИ 0,25 МГ (БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ И КО.КГ, ГЕРМАНИЯ)
Мирошников Алексей Евгеньевич
канд. мед. наук,
ассистент кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО Ярославского государственного медицинского университета,
Россия, г. Ярославль E-mail: [email protected]
Хохлов Александр Леонидович
д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой клинической фармакологии с курсом ИПДО Ярославского государственного медицинского университета,
Россия, г. Ярославль E-mail: al460935@yandex. ru
Лилеева Елена Георгиевна
канд. мед. наук,
ассистент кафедры клинической фармакологии с курсом ИПДО Ярославского государственного медицинского университета,
Россия, г. Ярославль E-mail: [email protected]
Мирошников А.Е., Хохлов А.Л., Лилеева Е.Г. Результаты клинического исследования лекарственого препарата для медицинского применения по протоколу «открытое, рандомизированное, перекрестное исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентнсти препаратов Прамипексол таблетки 0,25 мг (Синтон Б.В., Нидерланды) и Мирапекс® таблетки 0,25 мг (Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия) // Universum: Медицина и фармакология : электрон. научн. журн. 2014. № 12 (13) .
URL: http://7universum.com/ru/med/archive/item/1805
THE RESULTS OF CLINICAL STUDY OF A DRUG FOR MEDICAL USE ACCORDING TO THE PROTOCOL «OPEN-LABLE, RANDOMIZED, CROSSOVER STUDY OF COMPARATIVE PHARMACOKINETICS AND BIOEQUIVALENCE OF PRAMIPEXOLE 0,25 MG TABLETS (SINTON BV, NEDERLANDS) AND MIRAPEX® 0,25 MG TABLETS (BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH&KG, GERMANY)
Miroshnikov Aleksei
candidate of Medical Sciences, assistant of the department of clinical pharmacology, Yaroslavl state medical university,
Russia, Yaroslavl
Khokhlov Alexander
doctor of Medical Sciences, professor, head of the department of clinical pharmacology, Yaroslavl state medical university,
Russia, Yaroslavl
Lileeva Elena
candidate of Medical Sciences, assistant of the department of clinical pharmacology, Yaroslavl state medical university,
Russia, Yaroslavl
АННОТАЦИЯ
Нами было проведено исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов «Прамипексол», таблетки 0,25 мг (Синтон Б.В., Нидерланды) и «Мирапекс»®, таблетки 0,25 мг (Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия) с участием здоровых добровольцев. В результате исследования было показано, что сравниваемые препараты биоэквиваленты.
ABSTRACT
We conducted the study of comparative pharmacokinetics and bioequivalence of drugs Pramipexole tablets 0.25 mg (Sinton BV, Netherlands) and Mirapex®,
0.25 mg tablets (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany) in healthy volunteers. The study shows that the compared drugs are bioequivalent.
Ключевые слова: «Прамипексол», «Мирапекс»®, биоэквивалентность, фармакокинетика, здоровые добровольцы.
Keywords: Pramipexol, Mirapex, bioequivalence, pharmacokinetics, healthy volunteers.
Актуальность исследования. В последнее десятилетие возможности терапии болезни Паркинсона существенно расширились в связи с появлением агонистов дофаминовых рецепторов нового поколения [1—3]. Одним
из наиболее эффективных препаратов этой группы является прамипексол — синтетический неэрголиновый агонист дофаминовых рецепторов, преимущественно действующий на D3-подтип D2-дофаминовых рецепторов в стриатуме и лимбической системе, но также имеющий сродство к a- и b-адренорецепторам, холинорецепторам, 5-НТ-рецепторам [5; 6].
В связи с высокой стоимостью противопаркинсонических препаратов, а также низкой платежеспособностью населения разработка дженериков прамипексола является одной из важных задач повышения доступности лечения.
Материалы и методы
Цель исследования: оценка сравнительной фармакокинетики
и биоэквивалентности препарата «Прамипексол», таблетки 0,25 мг производства Синтон Б.В., Нидерланды и «Мирапекс»®, таблетки, 0,25 мг (Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Г ермания).
Задачи исследования: изучить фармакокинетические параметры
и относительную биодоступность препарата «Прамипексол», таблетки 0,25 мг производства Синтон Б.В., Нидерланды и «Мирапекс»®, таблетки, 0,25 мг (Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия) при приеме 1 таблетки внутрь здоровыми добровольцами.
Данное исследование было проведено с участием 18 здоровых добровольцев, отвечающих критериям включения данного исследования.
На основе 90 % доверительных интервалов для отношений средних значений логарифмически преобразованных фармакокинетических параметров AUC0-t и Cmax, полученных в исследовании биоэквивалентности препаратов прамипексола, таблетки 0,25 мг [4] были рассчитаны коэффициенты
внутрииндивидуальной вариабельности (CV) и значения отношений генеральных средних (pT/pR).
С учетом возможного выбывания добровольцев из исследования по разным причинам, в исследовании были предусмотрены дублеры добровольцев, в количестве 6-ти человек.
Страхование жизни и здоровья добровольцев, участвующих в исследовании, было обеспечено в соответствии с Постановлением Правительства РФ № 714 от 13.09.2010 путем заключения договора со страховой компанией.
Добровольцев подбирали в соответствии с критериями включения и невключения, предусмотренными Протоколом исследования. Все добровольцы, включая дублеров, проходили процедуру скрининга, включающую в себя физикальный осмотр и сбор анамнеза, ЭКГ, лабораторные анализы крови и мочи, тест на беременность (для женщин), анализ мочи на злоупотребление лекарствами и прием наркотиков.
Исследование планировалось как рандомизированное, открытое, сравнительное, перекрестное исследование биоэквивалентности препаратов прамипексола.
Фармакокинетические параметры определялись, исходя из данных о концентрации прамипексола в плазме крови здоровых добровольцев после однократного приема натощак дозы — 1 таблетка (0,25 мг) каждого
из сравниваемых препаратов. Отбор образцов крови осуществлялся до приема препарата и через 0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 8,0; 12,0; 24,0 и 48,0 часов после приема препаратов. Временной диапазон отбора проб обусловлен фармакокинетическими характеристиками препарата.
Распределение добровольцев на 2 группы было проведено согласно рандомизационной схеме Протокола исследования.
Исследование состояло из двух равнозначных этапов: на I этапе
исследования добровольцы, вошедшие в 1 группу, принимали исследуемый препарат; добровольцы 2 группы — препарат сравнения. На II этапе
исследования добровольцы 1 группы принимали препарат сравнения; добровольцы 2 группы — исследуемый препарат.
Прием препарата осуществлялся дважды за время исследования, с интервалом в 7 дней, в дозе 0,25 мг.
Интервал между двумя периодами исследования — 7 дней — покрывал 6 периодов полувыведения прамипексола (Т1/2 прамипексола составляет 8 — 12 часов).
В интервале времени между первым и вторым этапами исследования добровольцы соблюдали установленные правила.
Отбор образцов крови производился через кубитальные гепаринизированные катетеры в гепаринизированные пробирки. Плазму немедленно отделяли центрифугированием при 2500 оборотах в течение 10 минут. Плазма отбиралась автоматическим дозатором в пластиковые криопробирки и замораживалась при температуре не выше минус 200 С.
Замороженные пробы помещали в специализированную холодильную установку и доставляли в биоаналитическую лабораторию.
Методика определения прамипексола была разработана аналитической лабораторией.
Расчет полученных значений концентраций препаратов производился по методу абсолютной калибровки.
Для возможности обсуждения биологической доступности лекарственных средств были рассчитаны концентрации прамипексола в плазме крови и определены следующие фармакокинетические параметры:
• максимальная концентрация Cmax — максимальное значение из измеренных;
• время ее достижения Тmax — время, при котором измерялась максимальная концентрация;
• площадь под фармакокинетической кривой — в пределах длительности наблюдений (AUCo-t) рассчитывают методом трапеций, a AUCo-¥ — путем экстраполяции данных до бесконечности,
A UCo-¥ = A UCo-t + Ct/kel
где Ст и kel — расчетные значения концентрации лекарственного средства в последней пробе и константы элиминации, полученные с использованием метода линейной регрессии;
• период полувыведения Т1/2 — 0,693/kel;
• характеристика скорости всасывания Смах/ AUCo-t;
Рассчитывали относительную (f) и максимальную (f”) степени всасывания препарата «Прамипексол» (Т) по сравнению с препаратом «Мирапекс®» (R): f =AUC о-¥(«Прамипексол» (Т)) /AUC o-¥( «Мирапекс» ( R)) f”=Cmax («Прамипексол» (Т)) / Cmax («Мирапекс» ( R)).
Полученные данные были подвергнуты математической статистической обработке с помощью программы «Statistica v.6.0».
Оценка безопасности и переносимости препарата проводилась на протяжении всего исследования на основании динамического клинического наблюдения за субъективными и объективными данными состояния добровольцев (жалобы, осмотр, параметры гемодинамики и т. п.).
Также производился мониторинг нежелательных явлений (НЯ) и нежелательных реакций (НР), которые должны были быть учтены и проанализированы для установления возможной связи с приемом препарата.
Результаты и обсуждение. Средний возраст добровольцев составил 30,7±8,2 лет. Все они на момент скрининга соответствовали критериям включения и не имели критериев невключения.
Сравнительный анализ основных фармакокинетических параметров прамипексола из таблеток «Прамипексол»и таблеток «Мирапекс»® показал, что изучаемые препараты всасываются из желудочно-кишечного тракта практически с одинаковой скоростью. Так, параметр, характеризующий скорость всасывания — С^/AUCo^ для Т составил 0,18±0,01 ч-1 и для R — 0,19+0,02 ч-1. Время достижения максимальной концентрации (tmax)
прамипексола в плазме крови незначительно отличалось для сравниваемых препаратов и составило в среднем для тест-препарата — 3,94+1,00 ч,
для референс-препарата — 4,44+0,86 ч. При этом средняя максимальная концентрация прамипексола, определяемая в плазме крови добровольцев (Cmax), составила для препарата Т — 88,08+5,13 нг/мл, R — 95,53+6,59 нг/мл.
Анализ основного параметра, характеризующего степень и скорость биодоступности действующего вещества из лекарственной формы — AUC0-t , указывает на большую вариабельность данного параметра (выше 39 %). Среднее значение AUC0^t для препарата Т составило 502,53+33,82 нг/млхч и для R — 485,80+37,62 нг/млхч. При этом не выявлено достоверно значимых различий для сравниваемых величин.
Степень относительной биологической доступности прамипексола из таблеток «Прамипексол» по отношению к таблеткам «Мирапекс»®, определяемая отношением соответствующих значений AUC0-t, составила в среднем 1,03244+11,82 (усредненные данные на основании точечных индивидуальных оценок). Доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений AUC0-tсоставил 0,9993-1,0121 (или 99,93-101,21 %) . Степень биодоступности, определяемая отношением соответствующих значений Cmax, составила 0,9729±1,7324, а доверительный интервал для логарифмически преобразованных значений Cmax — 0,9865 — 1,0022 (или 98,65-100,22 %). Полученные доверительные интервалы лежат в пределах, установленных «Оценкой биоэквивалентности лекарственных средств (Методические рекомендации)», что говорит о биоэквивалентности исследуемых препаратов.
Дисперсионный анализ показал, что на конечные результаты оказывает влияние такой фактор, как «Добровольцы».
Усреднённые профили фармакокинетических кривых тестируемого и референтного препаратов практически полностью совпадают (рис. 1).
Рисунок 1. Усредненные фармакокинетические кривые концентрации прамипексола в плазме крови добровольцев после приема 1 таблетки (0,25 мг) тестируемого и референтного препаратов
За весь период наблюдения клинически значимых отклонений в жизненных показателях добровольцев основного состава выявлено не было. Зависимости их от приема тестируемого либо референтного препарата также не выявлено. Было зафиксировано 1 нежелательное явление на приеме референтного препарата — тошнота. Нежелательное явление было охарактеризовано как легкое, несерьезное, устранено, действий не было, единичный случай, связь с приемом препарата — вероятная.
Выводы. На основании полученных данных можно констатировать, что исследуемые препараты характеризуются высокой степенью сходства показателей фармакокинетики. Индивидуальные и усреднённые профили фармакокинетических кривых тестируемого и референтного препаратов практически полностью совпадают. Ни по одному из оцениваемых фармакокинетических параметров исследуемые препараты достоверно не различаются, характеризуясь одинаковой относительной биодоступностью и скоростью всасывания. Доверительные интервалы для отношений средних значений оцениваемых показателей тестируемого и референтного препаратов полностью соответствуют допустимым пределам, а точечные оценки данных величин близки к 100 %. Таким образом, препараты «Прамипексол», 0,25 мг
(Синтон Б.В., Нидерланды) и «Мирапекс»®, таблетки 0,25 мг (Берингер
Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Германия) являются биоэквивалентными.
Список литературы:
1. Левин О.С. Развитие моторных флуктуаций у больных с различными стадиями болезни Паркинсона // Атмосфера. Нервные болезни. — 2005. — № 1. — С. 10—16.
2. Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цэрэнсодном Б. Эффективность прамипексола при болезни Паркинсона (по данным открытого 12-месячного исследования) // Фарматека. — 2007. — № 1. — С. 28—34.
3. Протокол ведения больных. Болезнь Паркинсона // Пробл. стандартизац. в здравоохр. — 2005. — № 3. — С. 74—166.
4. CHMP assessment report for Pramipexole Teva / [Электронный ресурс]. —
Режим доступа: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library
/EPAR_-_Public_assessment_report/human/000940/WC500041131 .pdf (дата обращения: 21.07.2013).
5. Poewe W., Rascol O., Quinn N. et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson\'s disease // Lancet Neurology. — 2007. — № 6. — Р. 513—520.
6. Schapira A.H. Treatment options in the modern management of Parkinson disease // Arch Neurol . — 2007. — № 64. — Р. 1083—1088.
