CC BY
133
Биодозиметрическая оценка общего облучения при использовании радиоактивного йода для лечения больных дифференцированным
раком щитовидной железы
Хвостунов И.К., Крылов В.В., Родичев А.А., Шепель Н.Н., Коровчук О.Н.
МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, Обнинск
Терапия с использованием 1311 является важной составляющей в лечении дифференцированного рака щитовидной железы, особенно при наличии отдалённых метастазов. Однако соотношение пользы и возможных рисков такой терапии остаётся важным предметом для изучения. Несмотря на локальность воздействия излучения 1311, от вводимого радиофармпрепарата облучается весь организм пациента. Индивидуализированный подход к совершенствованию планирования, уточнению прогноза и оценки возможных рисков, связанных с внутренним облучением от 1311, позволит повысить качество применения радиойодтерапии. Поставленная задача решалась в процессе исследования общей дозы внутреннего облучения при терапии 1I с использованием методики биологической дозиметрии на основе анализа радиационно-индуцированных аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови человека. В работе были обследованы две группы лиц: сотрудники отделения радионуклид-ной терапии МРНЦ, имеющие профессиональный контакт с радиоактивным йодом, и больные раком щитовидной железы, получающие радиойодтерапию. В результате показано, что индивидуальные оценки общей дозы в первой группе варьируются от 0 до 0,20 Гр, составляя в среднем 0,12 Гр, а во второй группе они варьируются от 0,28 до 0,48 Гр, составляя в среднем 0,36 Гр.
Ключевые слова: 131I, рак щитовидной железы, аблация, метастазы, внутреннее облучение, общая доза, биологическая дозиметрия, хромосомные аберрации, дицентрики, лимфоциты крови.
Введение
131
Использование I является одним из важнейших направлений лечения дифференцированного рака щитовидной железы. Клиническая эффективность подобной терапии доказана как при местнораспространённом процессе, так и при развитии отдалённых метастазов, когда этому лечению нет альтернативы. Для повышения эффективности планирования лечения, уточнения прогноза и оценки возможных рисков, связанных с побочным негативным воздействием, необходимо исследование поглощённой дозы внутреннего облучения пациентов в процессе терапии радиоактивным йодом. Побочное действие, возникающее вследствие внутреннего облучения, в настоящей работе было исследовано путём применения методики биологической дозиметрии на основе анализа радиационно-индуцированных аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови больных. Таким путём был разработан способ оценки побочного радиационного воздействия радионуклидов 131! на больных дифференцированным раком щитовидной железы в процессе терапии.
По данным Минздрава России, из более чем ста тысяч больных раком щитовидной железы ежегодно около 30 тысяч впервые заболевших нуждаются в терапии радиоактивным йодом. За последнее время отмечено повышение заболеваемости раком щитовидной железы почти на 28%, при одновременном снижении смертности более чем на 23% [1]. Это связано как с распознаванием заболевания на ранних стадиях, так и с новыми возможностями эффективного лечения. Наиболее благоприятный прогноз обеспечивается комбинацией хирургического лечения
Хвостунов И.К.*- зав. лаб., д.б.н.; Крылов В.В. - зав. отделением, д.м.н.; Родичев А.А. - врач-онколог, к.м.н.; Шепель Н.Н. - ст. научн. сотр., к.б.н.; Коровчук О.Н. - научн. сотр. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «НМИРЦ»Минздрава России. •Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королёва, 4. Тел.: (484) 399-73-92; e-mail: 726727@mrrc.obninsk.ru.
(тиреоидэктомия) с терапией радиоактивным йодом. При метастатическом поражении шейных лимфатических узлов удаление щитовидной железы дополняется лимфаденэктомией. Терапия радиоактивным йодом показана для аблации (уничтожения, разрушения) остатков ткани щитовидной железы после хирургического этапа, для выявления скрытых очагов опухоли и для лечения регионарных и отдалённых метастазов дифференцированного рака щитовидной железы. Терапия радиоактивным йодом больных раком щитовидной железы играет очень важную роль в комбинированном лечении данного заболевания. Она является безальтернативным методом для пациентов с отдалёнными метастазами и потенциально высоким риском рецидива опухоли. Иные методы лечения в этих случаях малоэффективны [2].
Терапия радиоактивным йодом является особым видом лучевой терапии. Она заключа-
131
ется во введении в организм пациента радиофармпрепарата йодида натрия, содержащего I, который воздействуют непосредственно на патологические очаги. Эффективность терапии основана на избирательном поглощении и длительном удержании 1311 опухолевой тканью, в той или иной мере сохраняющей гормонообразовательную функцию. Указанное свойство присуще новообразованиям, в структуре которых имеются коллоидообразующие фолликулы. Опухоли, утратившие фолликулярную структуру или развившиеся не из фолликулярного эпителия, не обладают способностью к поглощению и удержанию йода. Селективное и целенаправленное воздействие является основным преимуществом радиойодтерапии. Адресная доставка радиофармпрепарата позволяет формировать в очагах очень высокие поглощённые дозы при минимальном повреждении нормальных тканей и незначительных побочных эффектах. Накопление
131
осуществляется путём активного транспорта I из крови посредством №-1-симпортер в фолликулярный эпителий щитовидной железы, накоплением его в фолликулах в связанном с тиреог-лобулином виде и секреции с эффективным периодом полувыведения в несколько дней. Благодаря способности клеток щитовидной железы и метастазов высокодифференцированного рака избирательно поглощать йод, концентрация 1311 в этих тканях оказывается во много раз выше его концентрации в периферической крови. Разрушающее действие 1311 вызывают бета-частицы, обладающие коротким пробегом в биологической ткани. Около 90% энергии распада поглощается в пределах 0,7-0,8 мм [1].
Дальнейшее развитие радионуклидной терапии и повышение её эффективности связано с внедрением амбулаторного лечения, расширением сети специализированных клиник, при одновременном повышении качества планирования лечения, уточнением прогноза и оценкой возможных рисков. Для этого, в частности, требуется исследование индивидуальных побочных эффектов, связанных с дополнительным облучением внутренних органов от сопутствующего излучения введённых в организм радионуклидов.
Цель работы - разработка и обоснование индивидуализированной технологии безопасного подхода к планированию и проведению терапии высокими разовыми и суммарными активностями радиоактивного йода у больных дифференцированным раком щитовидной железы.
Материалы и методы
В настоящей работе были обследованы две группы. Первая группа - сотрудники отделения радионуклидной терапии МРНЦ, имеющие профессиональный контакт с радиоактивным йодом. Вторая группа - больные раком щитовидной железы, получавшие 1311 после хирургического этапа с целью аблации остаточной тиреоидной ткани. Хромосомные аберрации изучались
метафазным методом в клетках первого митоза. Методика заключалась в подготовке препаратов метафазных хромосом, их окрашивании и микроскопическом анализе препаратов на световом микроскопе. Для анализа аберраций хромосом применяли стандартный метод окрашивания, используя рекомендации Международного агентства по атомной энергии (МАГАТЭ) [3]. При анализе аберраций культивировали цельную кровь (0,8 мл) во флаконах Карреля в культураль-ной питательной среде следующего состава: 6,16 мл среды RPMI-1640; 1,6 мл инактивирован-ной эмбриональной телячьей сыворотки; 0,08 мл L-глютамина; 0,08 мл раствора антибиотиков; 0,15 мл фитогемагглютинина. Инкубация культур клеток производилась в термостате при 37 °C в течение 48 ч. Для накопления метафаз за 2 ч до окончания инкубации во флаконы добавляли раствор демеколцина в концентрации 0,2 мкг/мл среды. Гипотонизацию, фиксацию клеток и приготовление препаратов хромосом производили согласно протоколу [3]. Окраску препаратов осуществляли красителем Гимза. При этом анализировали все виды аберраций хромосом, распознаваемых без кариотипирования.
Среди аберраций хромосомного типа учитывали парные ацентрики (включающие фрагменты, относящиеся к классу терминальных делеций, и точки - интерстициальные делеции), центрические кольца и дицентрики. Эти виды аберраций относятся к классу нестабильных хромосомных аберраций. К дицентрику и центрическому кольцу относили по одному парному фрагменту или парные точки при отсутствии парных фрагментов. Точки и ацентрические кольца относятся к одному классу - интерстициальные делеции, и отличаются лишь размерами, поэтому при анализе данных их объединяли в один класс - точки. Из аберраций хроматидного типа учитывали одиночные фрагменты, симметричные и асимметричные обмены. Последние при анализе объединяли в один класс - хроматидные обмены. Критерием отличия хроматидно-го фрагмента от пробела являлось смещение положения фрагмента относительно оси или длины хроматид.
Для построения калибровочной дозовой кривой использовались лимфоциты периферической крови четырёх доноров (2 муж. и 2 жен.) в возрасте от 30 до 40 лет. Радиационное воздействие на клетки реализовывалось с помощью стандартного облучения у-квантами 60Co в дозах от 0,035 Гр до 4,27 Гр. Для облучения у-квантами 60Co применялась медицинская установка «Луч» при высокой мощности дозы порядка 0,5 Гр/мин. Дозиметрическое обеспечение осуществлялось путём измерения мощности экспозиционной дозы ионизационной камерой VAK-253 с у-дозиметром 27012, а также при помощи термолюминесцентных дозиметров-свидетелей» ТЛД-100 (Toledo).
Стандартные ошибки вычисляли для аберрантных клеток в предположении биномиального распределения, а для частоты аберраций - распределения Пуассона. В отдельных случаях ошибки оценивались по выборочным значениям. В качестве критерия значимости для проверки гипотезы о равенстве средних использовалась Z-статистика, без дополнительных предположений о дисперсиях исследуемых распределений. Наблюдаемые распределения аберраций по клеткам сравнивали с теоретически ожидаемым распределением Пуассона с помощью U-критерия [4]. Для получения интервальных оценок при биодозиметрическом анализе был использован подход, основанный на учёте 95% доверительных интервалов, как для индивидуальной ошибки единичного измерения, так и для зоны регрессии среднего хода регрессионной зависимости [3].
Результаты исследования и обсуждение
В работе были обследованы две группы лиц: сотрудники отделения радионуклидной терапии МРНЦ, имеющие профессиональный контакт с радиоактивным йодом, и больные раком щитовидной железы, получающие радиойодтерапию.
В табл. 1 и 2 приведены показатели обследованных обеих групп. Образцы крови у всех обследованных лиц брались в строгом соответствии с действующим законодательством Российской Федерации и нормами медицинской этики после получения информированного согласия. В первой группе профессиональный контакт с радиоактивными препаратами мог быть причиной дополнительного облучения в малых дозах даже при строгом соблюдении действующих норм радиационной безопасности. Подобное хроническое воздействие на человека может проявляться в форме повышенного уровня хромосомных аберраций в лимфоцитах крови. Пациенты из второй группы подвергались воздействию ионизирующего излучения от вводимого радиофармпрепарата. При этом частота радиационно-индуцированных аберраций хромосом в лимфоцитах крови пациентов возрастает за счёт внутреннего облучения всего тела.
Всем пациентам, перечисленным в табл. 2, проводилась радиойодтерапия с целью абла-ции остаточной тиреоидной ткани и выявления скрытых очагов опухоли. Одной из пациенток (П7) был поставлен диагноз: рак щитовидной железы с метастазами в молочную железу, лёгкие и кости. Забор образцов крови у всех пациентов проводился дважды: непосредственно перед
131
введением радионуклидов I и сразу после выхода из «закрытого режима».
Таблица 1
Список обследованных лиц, профессионально контактирующих с радиоактивными
веществами (РВ)
Индивидуальный номер Возраст, лет (год рождения) Пол Должность Длительность работы с РВ, лет
П1 53 (1962) м врач-радиолог 13
П2 45 (1968) м врач-радиолог 11
П3 63 (1950) м инженер 8
П4 49 (1964) ж медсестра 8
П5 58 (1955) ж медсестра 15
Таблица 2
Клинико-диагностические показатели обследованных пациентов, получавших 1311 после
хирургического этапа лечения
Индивидуальный номер Возраст, лет (год рождения) Диагноз по TNM Дата удаления ЩЖ Масса тела, кг Активность 131!, ГБк(мКи) Длительность «закрытого режима», сут
П6 64 (1950) T2N0M0 2011 г. 97 3,0 (81) 3
П7 62 (1952) T2N0M1 2013 г. 96 3,0 (81) 4
П8 15 (1999) T3N1M0 2013 г. 44 2,0 (54) 3
П9 67 (1947) T1N0M0 2001 г. 70 3,0 (81) 3
П10 16 (1998) T2N1M0 2013 г. 60 2,22 (60) 4
В табл. 3 приведены результаты цитогенетического анализа аберраций хромосом в обеих обследованных группах в виде индивидуальных и средне-групповых показателей. В данной таблице показаны абсолютные значения числа аберраций, частота дицентриков и оценка соответствия распределения дицентриков по клеткам распределению Пуассона с помощью
и-критерия. Количественным условием такого соответствия является выполнение соотношения аЬБ(и)<1,96 [4].
В первой группе из 5 человек были проанализированы от 474 до 500 метафаз на каждого их обследованных лиц. Во второй группе из 4 человек было проанализировано от 400 до 500 метафаз на человека до начала радиойодтерапии и от 486 до 500 метафаз на человека спустя от 3 до 4 суток после введения препарата.
Таблица 3
Результаты цитогенетического анализа обследованных групп
Индивидуальный номер Число Аберр. Фраг- Центр. Диц. Диц./100 ееИБ Распределение а/У и
клеток клеток менты кольца ±вБ 0 1 2
Сотрудники
П1 474 2 2 0 0 0,0±0,37 474 0 0 - -
П2 500 11 8 0 3 0,60+0,35 497 3 0 1,00 -0,08
П3 500 5 5 0 1 0,20+0,20 499 1 0 1,00 0,00
П4 500 5 2 0 3 0,60+0,35 497 3 0 1,00 -0,08
П5 500 4 4 0 0 0,0+0,36 500 0 0 - -
Всего в 2474 27 21 0 7 0,28+0,11 2467 7 0 1,00 -0,09
подгруппе
Пациенты до радиойодтерапии
П6 500 0 0 0 0 0,0+0,36 500 0 0 - -
П7 500 2 1 0 1 0,20+0,20 499 1 0 1,00 0,00
П8 500 2 2 0 0 0,0+0,36 500 0 0 - -
П9 500 3 3 0 0 0,0+0,36 500 0 0 - -
П10 400 0 0 0 0 0,0+0,40 400 0 0 - -
Всего в 2400 7 6 0 1 0,04+0,04 2399 1 0 1,00 0,00
подгруппе
Пациенты после радиойодтерапии
П6 500 21 12 3 7 1,40+0,53 493 7 0 0,99 -0,21
П7 486 15 12 3 5 1,03+0,54 482 3 1 1,39 6,83
П8 500 9 4 1 5 1,00+0,45 495 5 0 0,99 -0,14
П9 500 23 16 3 12 2,40+0,69 488 12 0 0,98 -0,36
Всего в 1986 68 44 10 29 1,46+0,28 1958 27 1 1,05 1,76
подгруппе
В результате: в первой группе частота дицентриков варьировалась от 0 до 0,6, составляя в среднем по группе 0,28+0,11 диц./100 клеток. Во второй группе частота дицентриков до начала радиойодтерапии варьировалась от 0 до 0,2, составляя в среднем по группе 0,04+0,04 диц./100 кле-
131
ток, а через 3-4 сут после введения I частота варьировалась от 1,0 до 2,4, составляя в среднем по группе 1,46+0,28 диц./100 клеток.
Как в первой подгруппе, так и во второй подгруппе после радиойодтерапии, средняя частота дицентриков превышала спонтанный уровень [5]. Подобное соотношение является чётким признаком воздействия ионизирующего излучения и служит его биологическим индикатором. Общая доза при подобном соотношении наблюдаемой и спонтанной частоты оценивается с использованием полученной в исследовательской лаборатории дозовой зависимости частоты дицентриков [6]:
2
У = с + ай + рэ2 , (1)
где У - частота дицентриков на 100 клеток; й - поглощённая доза, Гр; с=(0,017+0,013); а=(1,43+0,22); р=(4,16+0,13). Пользуясь этой зависимостью в качестве калибровочной кривой, были получены оценки общей дозы в первой группе (табл. 4).
Таблица 4
Результаты оценки дозы общего облучения в группе лиц профессионального
контакта с радионуклидами
Индивидуальный номер Число клеток Частота дицентриков /100 клеток+ЭБ Оценка общей дозы по дицентрикам, <среднее>(дов. инт.), Гр
П1 474 0,0+0,37 0,0 (0 ■ 0,32)
П2 500 0,60+0,35 0,20 (0 ■ 0,41)
П3 500 0,20+0,20 0,09 (0 ■ 0,30)
П4 500 0,60+0,35 0,20 (0 ■ 0,41)
П5 500 0,0+0,36 0,0 (0 ■ 0,31)
Всего в группе 2474 0,28+0,11 0,12 (0 ■ 0,28)
Индивидуальные оценки общей дозы в первой группе варьируются от 0 до 0,20 Гр, составляя в среднем 0,12 Гр. Нижняя граница у всех доверительных интервалов равна нулю. Это означает, что оценённая цитогенетическим методом общая доза достаточно мала и статистически не отличается от нуля. В таком случае принято ограничиваться лишь биологической индикацией радиационного воздействия [3].
Таблица 5
Результаты оценки дозы в группе обследованных пациентов
Индивидуальный номер Число клеток Длительность «закрытого режима», ч Частота дицентриков /100 клеток+ЭБ Общая доза по дицентрикам <среднее> (дов. инт.), Гр
П6 500 68 1,40+0,53 0,35 (0^ 0,55)
П7 486 92 1,03+0,46 0,29 (0 ■ 0,49)
П8 500 68 1,00+0,45 0,28 (0 ■ 0,49)
П9 500 68 2,40+0,69 0,48 (0,20 ■ 0,69)
Всего в группе 1986 74 1,46+0,27 0,36 (0,17^ 0,50)
Воздействие 1311 на пациентов состоит в хроническом внутреннем облучении при низкой мощности дозы. Период облучения ограничен временем выведения радиоактивного йода из организма и полного распада радионуклидов. Аналогично первой группе были получены оценки общей дозы по дицентрикам и во второй группе, используя зависимость (1) в качестве калибровочной кривой (табл. 5). Индивидуальные оценки общей дозы во второй группе варьируются от 0,28 до 0,48 Гр, составляя в среднем 0,36 Гр. Нижняя граница поглощённой дозы у трёх из четырёх обследованных лиц равнялась нулю.
Для сравнения была выполнена оценка общей дозы за счёт р-компонента распада радионуклидов по следующей формуле:
со х Е рхТегг А г й = -р-[1 - ехр( --)] , (2)
м Тегг
131
где С0 - активность I, введённая пациенту; М - масса пациента; Ер - средняя энергия р-
131
распада; Т^ - эффективное время выведения I из организма пациента; Ы - длительность облучения. Используя величины Еа=0,183 МэВ, Те/?=7,6 сут [7], индивидуальные значения массы тела и времени пребывания в боксе, были оценены общие дозы пациентов. В табл. 6 представлены оценки общей дозы по цитогенетическому тесту и расчёту по формуле (2) на время выхода из «закрытого режима».
131
Оценка дозы на костный мозг при поступлении в организм человека радиоактивного I при 25% уровне его накопления щитовидной железой составляет в среднем 0,07 мГр/МБк [8]. Пользуясь данным соотношением, были оценены дозы на костный мозг для каждого из обследованных пациентов (табл. 6).
Таблица 6
Дозы облучения обследованных пациентов
Индивидуальный номер Доза по дицентрикам при выходе из «закрытого режима», Гр Расчётная доза при выходе из «закрытого режима», Гр Расчётная доза на костный мозг, Гр
П6 0,35 0,19 0,21
П7 0,29 0,26 0,21
П8 0,28 0,29 0,14
П9 0,48 0,27 0,21
П10 - 0,30 0,16
Вся группа 0,36 0,25 0,18
Оценки общей дозы по частоте дицентриков превышают расчётную дозу и оценку дозы на костный мозг. Среди причин такого соотношения могут быть отсутствие учёта гамма-компонента в формуле (2), использование средних, а не индивидуальных параметров выведения йода и ряд других факторов. Следует отметить, что цитогенетическая оценка отражает фактический уровень произведенного радиационного воздействия и поэтому является более точной и предпочтительной.
Использованная в настоящей работе простейшая физическая модель в виде формулы (2) даёт лишь приблизительную оценку общей дозы облучения. Цитогенетическая оценка дозы является более точной по причине учёта индивидуальных особенностей радиационного воздействия. Так, согласно данным литературы [9, 10] цитогенетическая оценка общей дозы облучения находится в пределах 0,45-0,52 Гр при однократном введении взрослому человеку 3,7 ГБк (100 мКи) 1311. Экстраполируя данные литературы на обследованных нами пациентов, с учётом того, что общая доза пропорциональна введённой активности, ожидаемый диапазон доз должен быть в пределах 0,27-0,41 Гр. Полученная оценка хорошо согласуется с собственными дозами по дицентрикам (табл. 6).
Разработка и обоснование индивидуализированной технологии безопасного подхода к планированию и проведению терапии высокими разовыми и суммарными активностями радиоактивного йода требуют индивидуальной оценки побочной дозовой нагрузки на всё тело. Биодозиметрическая оценка воздействия по частоте аберраций в лимфоцитах крови призвана помочь в решении данной проблемы. Дело в том, что в большинстве случаев планирование терапии больных дифференцированным раком щитовидной железы с использованием 1311 основано на эмпирически установленной дозовой нагрузке при назначении разовой активности в пределах 3,7-7,4 ГБк (100-200 мКи) 1311. Объективным радиобиологическим обоснованием назначения максимальной активности является стремление достичь максимальной эффективности лечения, увеличивая дозу на тиреоидную (опухолевую) ткань. Основным ограничением по назначению активности 1311 является побочное радиационное воздействие на костный мозг пациента, а
также на лёгкие и слюнные железы. По этой причине оценка общей дозы и, в частности, дозы на костный мозг, играет важнейшую роль при планировании лечения и уточнении прогноза его результата [11].
Накопленный к настоящему времени опыт радиойодтерапии больных дифференцированным раком щитовидной железы показал, что при содержании в организме на вторые сутки 4,44 ГБк (120 мКи), доза на костный мозг составляет 2 Гр. Такой уровень облучения не приводит к стойкому угнетению костного мозга человека [12]. Метод количественной дозиметрии, разработанный еще в 1960-х годах и применяемый во многих клиниках США, базируется на том, что доза,
131
получаемая метастазами, прямо пропорциональна введённой активности I. Максимальное терапевтическое действие достигается при определении верхней границы, при которой больной способен переносить побочные эффекты. На основании накопленного опыта успешно применя-
131
лись экстремально высокие разовые активности I вплоть до 25,9 ГБк (700 мКи). Последующие исследования с использованием современных дозиметрических моделей [13] позволили повысить безопасный уровень дозовой нагрузки на костный мозг до 3 Гр без его стойкого угнетения. Соответственно разовые назначения удалось увеличить до 38,5 ГБк (1040 мКи) [14].
Подобные оценки имеют важное практическое значение, поскольку разовые назначения больших активностей имеют больший терапевтический эффект, чем повторные назначения с
131
меньшей активностью I. Причина в том, что клетки дифференцированного рака щитовидной железы при недостаточно высоких дозах успевают восстановиться, и рост опухоли может продолжиться.
Вероятность возникновения вторичных раков, в частности лейкемии, после радиойодтерапии до сих пор изучена недостаточно. Известно, в частности, о риске возникновения острой миелоцитарной лейкемии в один или два случая на 100 тысяч в год вследствие назначения суммарной активности 40,7 ГБк (1100 мКи), что привело к дозе на костный мозг в 3,2 Гр [15]. Латентный период при этом составил 42 месяца.
Индивидуальные особенности пациентов, такие как вес, особенности выведения радиоактивного йода, наличие метастазов и др. вызывают необходимость выбора графика и схемы радиойодтерапии с целью минимизации негативных последствий. Особое место занимают случаи лечения пациентов с нарушениями функции почек, проходящих курс диализа [16]. Несмотря на малую вероятность подобного сочетания заболеваний щитовидной железы и нарушения функции почек, индивидуальный подход в таком случае является жизненно важным условием планирования радиойодтерапии.
Дальнейшего исследования требуют схемы с повторными курсами радиойодтерапии. Дело в том, что после многократных курсов радиойодтерапии существует вероятность развития лучевого фиброза лёгких при их диффузном метастатическом поражении. Риск развития лейкемии, второго рака возрастает до статистически значимого уровня при получении высокой суммарной активности более (22,2-25,9) ГБк, т.е. (600-700) мКи. Однако терапевтический эффект от такого лечения отдалённых метастазов существенно превышает возможный риск развития рецидива при отсутствии стойких длительных побочных последствий.
Заключение
Постоянная профессиональная работа с радиофармпрепаратами может приводить к повышению уровня хромосомных аберраций. При однократном введении пациентам не более 3,0
131
ГБк (81мКи) I дозовая нагрузка на всё тело не превышает 0,5 Гр, что допустимо для радиой-одтерапии.
Биологическая дозиметрия позволяет индивидуализировать планирование радиойодте-рапии с целью минимизации суммарной дозовой нагрузки на всё тело при сохранении высокой терапевтической эффективности. Цитогенетическое тестирование является перспективным направлением решения задачи совершенствования индивидуального подхода к проведению дозиметрического планирования радиойодтерапии больных дифференцированным раком щитовидной железы.
Исследования проведены при финансовой поддержке Российского гуманитарного научного фонда и Правительства Калужской области - проект № 15-16-40011а(р).
Литература
1. Крылов В.В., Гарбузов П.И., Дроздовский Б.Я., Родичев А.А., Тимохина О.В., Подольхова Н.В., Шуринов А.Ю. Радионуклидная терапия в онкологии //Терапевтическая радиология: Руководство для врачей /Под ред. акад. РАМН, проф. А.Ф. Цыба, чл.-корр. РАМН, проф. Ю.С. Мардынского. М., 2010. С. 383-407.
2. Родичев А.А., Гарбузов П.И., Дроздовский Б.Я., Крылов В.В., Гусева Т.Н., Давыдов Г.А., Паршин В.С., Ильин А.А., Чеботарева И.В. Двадцатилетний опыт радиойодтерапии отдалённых метастазов дифференцированного рака щитовидной железы у детей и подростков //Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2009. Т. 20, № S2. С. 19-20.
3. Cytogenetic dosimetry: applications in preparedness for and response to radiation emergencies. International Atomic Energy Agency. Vienna: IAEA-EPR, 2011. 229 p.
4. Edwards A.A., Lloyd D.C., Purrott R.J. Radiation induced chromosome aberrations and the Poisson distribution //Radiat. Environm. Biophys. 1979. V. 16, N 2. P. 89-100.
5. Севанькаев А.В., Хвостунов И.К., Снигирёва Г.П., Новицкая Н.Н., Антощина М.М., Фесенко Э.В., Воробцова И.Е., Неронова Е.Г., Домрачева Е.В., Нугис В.Ю., Говорун Р.Д., Хандогина Е.К. Сравнительный анализ результатов цитогенетических обследований контрольных групп лиц в различных отечественных лабораториях //Радиационная биология. Радиоэкология. 2013. Т. 53, № 1. С. 5-24.
6. Хвостунов И.К., Пятенко В.С., Шепель Н.Н., Коровчук О.Н., Голуб Е.В., Жиронкина А.С., Хвосту-нова Т.И., Лычагин А.А. Анализ хромосомных аберраций в клетках млекопитающих при воздействии различных видов ионизирующего излучения //Радиация и риск. 2013. Т. 22, № 4. С. 42-59.
7. Калистратова В.С., Беляев И.К., Жорова Е.С., Нисимов П.Г., Парфенова И.М., Тищенко Г.С., Цап-ков М.М. Радиобиология инкорпорированных радионуклидов /Под ред. В.С. Калистратовой. М.: ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России, 2012. 464 с.
8. Brill A.B., Stabin M., Bouville A., Ron E. Normal organ radiation dosimetry and associated uncertainties in nuclear medicine, with emphasis on Iodine-131 //Radiat. Res. 2006. V. 166, N 1. P. 128-140.
9. Watanabe N., Kanegane H., KinuyaS., ShukeN., Yokoyama K., Kato H., Tomizawa G., Shimizu M., Funada H., Seto H. The radiotoxicity of 131-I therapy of thyroid cancer: assessment by micronucleus assay of B lymphocytes //J. Nucl. Med. 2004. V. 45, N 4. P. 608-611.
10. M'Kacher R., Legal J.-D., Schlumberger M., Aubert B., Beron-Gaillard N., Gaussen A., Parmentier C. Sequential biological dosimetry after a single treatment with iodine-131 for differentiated thyroid carcinoma //J. Nucl. Med. 1997. V. 38, N 3. P. 377-380.
11. Robbins R.J., Schlumberger M.J. The evolving role of 131-I for the treatment of differentiated thyroid carcinoma //J. Nucl. Med. 2005. V. 46, N 1. Suppl. P. 28S-37S.
12. Benua R.S., Leeper R.D. A method and rationale for treating thyroid carcinoma with the largest safe dose of I-131. In: Frontiers of Thyroidology. Eds. G.A. Meideros-Neto, E. Gaitan. V. II. New York: Plenum, 1986. P. 1317-1321.
13. Yoriyaz H., Stabin M.G., dos Santos A. Monte Carlo MCNP-4B-based absorbed dose distribution estimates for patient-specific dosimetry //J. Nucl. Med. 2001. V. 42, N 4. P. 662-669.
14. Dorn R., Kopp J., Vogt H., Heidenreich P., Carroll R.G.,Gulec S.A. Dosimetry-guided radioactive iodine treatment in patients with metastatic differentiated thyroid cancer: largest safe dose using a risk-adapted approach //J. Nucl. Med. 2003. V. 44, N 3. P. 451-456.
15. Guenter H.-H., Schober O., Schwarzrock R., Hundeshagen H. Hematologic long-time modifications after radioiodine therapy of the carcinoma of the thyroid gland. II. Modifications of the bone marrow including leukemia //Strahlenther Onkol. 1987. V. 163, N 7. P. 475-485.
16. Willegaignon J., Ribeiro V.P.B., Sapienza M., Ono C., Watanabe T., Buchpiguel C. Is it necessary to reduce the radioiodine dose in patients with thyroid cancer and renal failure? //Arq. Bras. Endocrinol. Metab. 2010. V. 54, N 4. P. 413-418.
The biodosimetry assessment of whole body exposure after administration of iodine therapy to differentiated thyroid cancer patients
Khvostunov I.K., Krylov V.V., Rodichev A.A., Shepel N.N., Korovchuk O.N.
A. Tsyb MRRC, Obninsk
The radioiodine therapy administration is one of the most important approaches for a treatment a differentiated thyroid cancer. The clinic efficiency of radioiodine therapy has been proved for locally advanced cancer and for metastases in lymph nodes when such therapy is exclusive treatment mode. However the benefits and risks of radioiodine therapy have been a subject of contributing controversy. The investigation of a whole body internal exposure after radioiodine therapy is necessary for further improvement quality of therapy planning, forecast amendment and estimation of possible side effects. This study aimed to develop a new method of estimation and analysis of negative side effects resulted from additional human body exposure after radioiodine therapy administrated to patients with differentiated thyroid cancer. Such negative side effects have been studied using a cytogenetic analysis of radiation induced chromosomal aberrations in peripheral blood lymphocytes of patients with differentiated thyroid cancer. The study group comprised physicians and thyroid cancer patients was examined. It was found cytogenetic dose ranged 0-0.2 Gy (0.12 averaged) for physicians and 0.28-0.48 Gy (0.36 Gy averaged) for patients.
Key words: radioiodine 131I, thyroid cancer, ablation, metastasis, internal exposure, whole body dose, biological dosimetry, chromosomal aberrations, dicentrics, blood lymphocytes.
References
1. Krylov V.V., Garbuzov P.I., Drozdovskiy B.Ya., Rodichev A.A., Timokhina O.V., Podol'khova N.V., Shurinov A.Yu. Radionuklidnaya terapiya v onkologii. V kn.: Terapevticheskaya radiologiya. Rukovodstvo dlya vrachey [Radionuclide Therapy in Oncology. In: Therapeutic Radiology. Clinical guidance]. Ed.: Tsyb A.F., Mardynskiy Yu.S. Moscow, 2010, pp. 383-407.
2. Rodichev A.A., Garbuzov P.I., Drozdovskiy B.Ya., Krylov V.V., Guseva T.N., Davydov G.A., Parshin V.S., Il'in A.A., Chebotareva I.V. Dvadtsatiletniy opyt radioyodterapii otdalennykh metastazov differentsirovannogo raka shchitovidnoy zhelezy u detey i podrostkov [Twenty year clinical practice for radioiodine treatment of distant metastases of differentiated thyroid cancer in children and adolescent]. Vestnik RONTs im. N.N. Blokhina RAMN - Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, RAMS, 2009, vol. 20, № S2, pp. 19-20.
3. Cytogenetic dosimetry: applications in preparedness for and response to radiation emergencies. International Atomic Energy Agency. Vienna, IAEA-EPR, 2011. 229 p.
4. Edwards A.A., Lloyd D.C., Purrott R.J. Radiation induced chromosome aberrations and the Poisson distribution. Radiat. and Environm. Biophys., 1979, vol.16, no. 2, pp. 89-100.
5. Sevan'kaev A.V., Khvostunov I.K., Snigiryova G.P., Novickaya N.N., Antoshchina M.M., Fesenko E.V., Vorobcova I.E., Neronova E.G., Domracheva E.V., Nugis V.Yu., Govorun R.D., Handogina E.K. Sravnitel'nyj analiz rezul'tatov citogeneticheskih obsledovanij kontrol'nyh grupp lic v razlichnyh otechestvennyh laboratoriyah [Comparative analysis of cytogenetic examination of control groups of subjects carried out in different Russian laboratories]. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2013, vol. 53, no. 1, pp. 5-24.
Khvostunov I.K.* - Head of Lab., D. Sc., Biol.; Krylov V.V. - Head of Dep., MD; Rodichev A.A. - Oncologist, C. Sc., Med.; Shepel N.N. -Senior Researcher, C. Sc., Biol.; Korovchuk O.N. - Res. Assistant. A. Tsyb MRRC.
•Contacts: 4 Korolyov str., Obninsk, Kaluga region, Russia, 249036. Tel.: (484) 399-73-92; e-mail: 726727@mrrc.obninsk.ru.
6. Khvostunov I.K., Pyatenko V.S., Shepel' N.N., Korovchuk O.N., Golub E.V., Zhironkina A.S., Khvostunova T.I., Lychagin A.A. Analiz hromosomnyh aberracij v kletkah mlekopitayushchih pri vozdejstvii razlichnyh vidov ioniziruyushchego izlucheniya [Analysis of chromosome aberrations induced in mammalian cells after exposure to different types of ionizing radiation]. Radiatsiya i Risk - Radiation and Risk, 2013, vol. 22, no. 4, pp. 42-59.
7. Kalistratova V.S., Belyaev I.K., Zhorova E.S., Nisimov P.G., Parfenova I.M., Tishchenko G.S., Capkov M.M. Radiobiologiya inkorporirovannyh radionuklidov [Radiobiology of Incorporated Radionuclides]. Ed.: Kalistratova V.S. Moscow, 2012. 464 p.
8. Brill A.B., Stabin M., Bouville A., Ron E. Normal organ radiation dosimetry and associated uncertainties in nuclear medicine, with emphasis on Iodine-131. Radiat. Res., 2006, vol. 166, no. 1, pp. 128-140.
9. Watanabe N., Kanegane H., Kinuya S., Shuke N., Yokoyama K., Kato H., Tomizawa G., Shimizu M., Funada H., Seto H. The radiotoxicity of 131-I therapy of thyroid cancer: assessment by micronucleus assay of B lymphocytes. J. Nucl. Med., 2004, vol. 45, no. 4, pp. 608-611.
10. M'Kacher R., Legal J.-D., Schlumberger M., Aubert B., Beron-Gaillard N., Gaussen A., Parmentier C. Sequential biological dosimetry after a single treatment with iodine-131 for differentiated thyroid carcinoma. J. Nucl. Med., 1997, vol. 38, no.3, pp. 377-380.
11. Robbins R.J., Schlumberger M.J. The evolving role of 131-I for the treatment of differentiated thyroid carcinoma. J. Nucl. Med., 2005, vol. 46, no. 1. Suppl., P. 28S-37S.
12. Benua R.S., Leeper R.D. A method and rationale for treating thyroid carcinoma with the largest safe dose of I-131. In: Frontiers of Thyroidology. Eds.: Meideros-Neto G.A., Gaitan E. Vol. II. New York, Plenum, 1986, pp. 1317-1321.
13. Yoriyaz H., Stabin M.G., dos Santos A. Monte Carlo MCNP-4B-based absorbed dose distribution estimates for patient-specific dosimetry. J. Nucl. Med., 2001, vol. 42, no. 4, pp. 662-669.
14. Dorn R., Kopp J., Vogt H., Heidenreich P., Carroll R.G., Gulec S.A. Dosimetry-guided radioactive iodine treatment in patients with metastatic differentiated thyroid cancer: largest safe dose using a risk-adapted approach. J. Nucl. Med., 2003, vol. 44, no. 3, pp. 451-456.
15. Guenter H.-H., Schober O., Schwarzrock R., Hundeshagen H. Hematologic long- time modifications after radioiodine therapy of the carcinoma of the thyroid gland. II. Modifications of the bone marrow including leukemia. Strahlenther Onkol., 1987, vol. 163, no. 7, pp. 475-485.
16. Willegaignon J., Ribeiro V.P.B., Sapienza M., Ono C., Watanabe T., Buchpiguel C. Is it necessary to reduce the radioiodine dose in patients with thyroid cancer and renal failure? Arq. Bras. Endocrinol. Metab., 2010, vol. 54, no. 4, pp. 413-418.
