CC BY
10doi: 10.1 711 6/terarkh201 587239-44 © Коллектив авторов, 201 5
Безопасность терапии воспалительных заболеваний кишечника с применением мезенхимальных стромальных клеток: результаты 5-летнего наблюдения
О.В. КНЯЗЕВ1, А.И. ПАРФЕНОВ1, А.Г. КОНОПЛЯННИКОВ2, И.Н. РУЧКИНА1, А.А. ЧУРИКОВА1, С.В. БЫКОВА1, Е.А. АЛБУЛОВА1, О.Н. БОЛДЫРЕВА1, Н.А. ФАДЕЕВА1, А.А. ЛИЩИНСКАЯ1
'ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия; 2ФГБУ «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск, Россия
Safety of mesenchymal stromal cell therapy for inflammatory bowel diseases: Results of a 5-year follow-up
O.V. KNYAZEV1, A.I. PARFENOV1, A.G. KONOPLYANNIKOV2, I.N. RUCHKINA1, A.A. CHURIKOVA1, S.V. BYKOVA1, E.A. ALBULOVA1, O.N. BOLDYREVA1, N.A. FADEEVA1, A.A. LISHCHINSKAYA1
'Moscow Clinical Research and Practical Center, Moscow Healthcare Department, Moscow, Russia; 2Medical Radiology Research Center, Ministry of Health of Russia, Obninsk, Russia
Резюме
Цель исследования. Сравнить безопасность терапии у больных язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК), получавших комплексную противовоспалительную терапию с применением мезенхимальных стромальных клеток (МСК) костного мозга, и стандартную терапию препаратами 5-аминосалициловой кислоты, глюкокортикостероидами и иммуносупрессорами. Материалы и методы. Неблагоприятные последствия проанализированы у 103 больных (56 с ЯК и 47 с БК) воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), которым вводили МСК. Полученные результаты сравнили с данными, полученными у 208 пациентов с ЯК и БК, которые находились на стандартной противовоспалительной терапии. Все пациенты сопоставимы по демографическим параметрам, длительности заболевания, протяженности поражения кишечника, характеру течения, форме заболевания, степени тяжести. В анализируемые группы не включали больных, которые получали терапию анти-а-ФНО-препаратами. Безопасность терапии оценивали по наличию осложнений, возникших за время наблюдения. Результаты. Проведя анализ неблагоприятных последствий у 103 больных ВЗК, которым вводили МСК, и сравнив их с результатами лечения 208 больных ЯК и БК, получавших стандартную противовоспалительную терапию, мы не выявили различий в развитии острых посттрансфузионных реакций, инфекционных осложнений, обострений хронических воспалительных заболеваний, тяжелых инфекционных осложнений, злокачественной трансформации и смертельных случаев у больных ЯК и БК, за исключением транзиторной лихорадки.
Заключение. Результаты нашего исследования демонстрируют, что инновационный метод клеточной терапии является безопасным для клинического применения.
Ключевые слова: безопасность клеточной терапии, мезенхимальные стромальные клетки, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительные заболевания кишечника.
Aim. To compare the safety of therapy in patients with ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD) who have received combination anti-inflammatory therapy using bone marrow mesenchymal stromal cells (MSC) and standard therapy with 5-aminosalicylic acid, glucocorticosteroids, and immunosuppressive agents.
Subjects and methods. Unfavorable consequences were analyzed in 103 patients (56 with UC and 47 with CD) with inflammatory bowel disease (IBD) after MSC administration. The findings were compared with data obtained in 208 patients with UC and CD on standard anti-inflammatory therapy. All the patients were similar in demographic parameters, the duration of disease, the extent of intestinal injury, the nature of a course, the type and degree of disease. The analyzed groups did not include patients who had received therapy with anti-TNF-а drugs. The safety of therapy was evaluated from the presence of complications occurring during the follow-up.
Results. By analyzing the unfavorable consequences in 103 patients with IBD and comparing them with treatment results in 208 patients with UC and CD on standard anti-inflammatory therapy, the authors revealed no differences in the development of acute posttransfusion reactions, infectious complications, exacerbations of chronic inflammatory diseases, severe infectious complications, malignant transformation, and fatal cases in patients with UC and CD, except for those with transient fever. Conclusion. The results of this study demonstrate that the innovative method of cell therapy is clinically safe.
Key words: safety of cell therapy; mesenchymal stromal cells; Crohn's disease; ulcerative colitis, inflammatory bowel diseases.
5-АСК — 5-аминосалициловая кислота БК — болезнь Крона
ВЗК — воспалительные заболевания кишечника ГКС — глюкокортикостероиды ДИ — доверительный интервал ИМ — инфаркт миокарда
ИС — иммуносупрессор КМ — костный мозг
МСК — мезенхимальные стволовые клетки (мезенхималь-ные стромальные клетки) ОР — относительный риск ЯК — язвенный колит
Мезенхимальные стромальные клетки (мезенхималь-ные стволовые клетки — МСК) — группа гетерогенных клеток, которые можно культивировать из многих тканей (костный мозг — КМ, подкожная жировая клетчатка, пульпа зуба). Впервые описанные в 60-е годы XX века [1], они лишь в недавнее время привлекли внимание исследователей для клинического применения ввиду потенциальных терапевтических эффектов.
Хотя МСК часто описывают как «стволовые клетки взрослого организма», они имеют ограниченную способность к дифференцировке. Однако есть данные демонстрирующие, что МСК оказывают свое действие через иммуномодулирующие и паракринные механизмы. МСК мигрируют в очаг воспаления и секретируют биоактивные вещества, таким образом оказывая терапевтический эффект при воспалительных заболеваниях различного гене-за [2].
Имеются данные, которые свидетельствуют об эффективности терапии с использованием МСК на множестве доклинических моделей, включая острые повреждения легких [3], септический шок [4], острый инфаркт миокарда (ИМ) [5]. В клинических исследованиях на небольших группах больных изучали эффективность и безопасность МСК при таких заболеваниях, как хроническая сердечная недостаточность, острый ИМ, злокачественные заболевания крови, болезнь Крона (БК) [6, 7] и болезнь трансплантат против хозяиш.
В настоящее время применение MСК в широкой клинической практике ограничено соображениями безопасности. Потенциальные риски связывают с пролифератив-ной способностью МСК, риском развития инфекционных осложнений вследствие их иммуносупрессивного действия, эмболиями, зоонозами, связанными с использованиями сывороток при культивировании клеток, а также возможной иммуногенностью самих клеток [8].
Проведенный анализ зарубежной литературы, содержащей отчеты о рандомизированных и нерандомизированных контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях, в которых оценивались эффективность и безопасность применения МСК, позволил выявить наиболее частые неблагоприятные последствия введения культуры клеток [9]. Неблагоприятные последствия сгруппированы в соответствии с последовательностью возникновения: острая инфузионная реакция, лихорадка,
Сведения об авторах:
Парфенов Асфольд Иванович — д.м.н., проф., зав. отд. патологии кишечника
Коноплянников Анатолий Георгиевич — д.м.н., проф., зав. отд-нием клеточной и экспериментальной лучевой терапии Чурикова Алевтина Алексеевна — к.м.н., с.н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника
Ручкина Ирина Николаевна — д.м.н., в.н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника
Лищинская Альбина Александровна — к.м.н., н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника
Быкова Светлана Владимировна — к.м.н., н.с. отд-ния патологии кишечника
Албулова Елена Алексеевна — к.м.н., с.н.с. отд-ния патологии кишечника
Болдырева Оксана Николаевна — к.м.н., м.н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника
Фадеева Нина Александровна — м.н.с. отд-ния воспалительных заболеваний кишечника
осложнения со стороны органов и систем (нервная, дыхательная, сердечно-сосудистая, мочевыделительная системы, желудочно-кишечный тракт и система крови), инфекции различной степени тяжести и отдаленные последствия (злокачественные новообразования, смертельный исход).
Исследования, включенные в анализ, проводились в 14 различных странах Азии, Ближнего Востока, Европы и Северной Америки. Состав пациентов был следующий: 369 пациентов, включенных в 8 рандомизированных контролируемых исследований [10—17], 466 пациентов из 10 нерандомизированных контролируемых исследований [ 18—27] и 252 пациента из 18 неконтролируемых клинических исследований [28—45]. Из 36 исследований 6 были многоцентровыми [12, 13, 20, 23, 32, 33]. В одном неконтролируемом исследовании участвовали как взрослые, так и дети [39]; все остальные исследования имели в своем составе только взрослых участников. Период наблюдения варьировал от 0,5 до 60 мес.
Состав пациентов по нозологиям был следующий: 8 рандомизированных контролируемых исследований включали пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (острый ИМ [11, 12], хроническая сердечная недостаточность [10, 16]), с неврологической патологией (ишемический инсульт [13], повреждения спинного мозга [17]), трансплантация КМ при злокачественных заболеваниях крови [15]. В 10 нерандомизированных контролируемых исследованиях участвовали пациенты с ИМ в анамнезе [25], после трансплантации почек [27], с онко-гематологической патологией [18, 19, 23], болезнью трансплантат против хозяина [20, 26] или здоровые добровольцы [24].
В 16 исследованиях использовались аутологичные МСК [10, 11, 13, 14, 16, 17, 22, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 37, 43, 45], в 8 — аллогенные МСК [12, 18, 20, 34, 35, 39—41]. В 9 из 36 исследований использовались криоконсервирован-ные МСК [12, 18, 20, 21, 23, 29, 31, 32, 44], в 1 — как свежие, так и криоконсервированные МСК [33], в остальных исследованиях применялись только свежие МСК. Проведенный анализ не выявил различий в развитии острых посттрансфузионных реакций, инфекционных осложнений, обострении хронических воспалительных заболеваний, тяжелых инфекционных осложнений, злокачественной трансформации и смертельных случаев у больных, которые получали МСК, по сравнению с контрольной группой. Обнаружена статистически значимая взаимосвязь только введения МСК и развития транзиторной лихорадки (см. таблицу).
Работа, проводимая в ЦНИИ гастроэнтерологии с 2006 г. по оценке эффективности и безопасности применения аллогенных МСК у больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), продемонстрировала, что вливание культуры клеток способствует снижению индекса клинической и эндоскопической активности при язвенном колите (ЯК) и БК, оказывает иммуномодулиру-ющий эффект (повышая сниженный уровень иммуноглобулинов, обусловленный длительной иммуносупрессив-ной терапией), а также уменьшает интенсивность аутоиммунных реакций. Вливание аллогенных МСК КМ спо-
Контактная информация:
Князев Олег Владимирович — д.м.н., зав. отд-нием воспалительных заболеваний кишечника; Москва, шоссе Энтузиастов, 86; тел.: +7(495)304-3081; e-mail: oleg7@bk.ru
Суммарный анализ неблагоприятных последствий, возникших после введения МСК и в группах контроля
Неблагоприятное последствие по всем анализируе- Число случаев мым клиническим исследованиям в группе МСК
Число случаев в группе контроля
ОШ
95% ДИ
Острая инфузионная реакция [10, 12—16] 3 из 105 0 из 123 2,188 От 0,546 до 8,787 0,95 Лихорадка [13, 14, 16, 17] 14 из 50 0 из 79 18,82 От 5,33 до 53,10 0,000042 Нарушение сердечного ритма [10, 11—13, 16] 3 из 188 7 из 125 0,327 От 0,103 до 1,04 0,51 Сердечная недостаточность [12, 13, 16] 17 из 62 11 из 67 1,05 От 0,39 до 2,81 0,89 Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и почек [12, 13] 10 из 50 7 из 55 1,15 От 0,377 до 3,495 0,86 Инфекционные осложнения [12, 13, 15] 18 из 60 19 из 70 1,08 От 0,48 до 2,38 0,11 Малигнизация [12—15] 7 из 71 5 из 88 2,65 От 0,771 до 9,113 0,45 Летальные случаи [10—13, 15—17]_13 из 139_32 из 153 0,601 От 0,288 до 1,254 0,49
собствует преодолению гормонорезистентности и гормо-нозависимости, снижает риск развития рецидива у больных с хроническим рецидивирующим и непрерывным течением ЯК и БК более чем на 50%, а также увеличивает продолжительность ремиссии заболевания. Результаты исследований, демонстрирующие эффективность МСК при включении их в комплексную противовоспалительную терапию больных ВЗК, опубликованы ранее [6, 7].
Ниже приводим собственные данные по безопасности применения аллогенных МСК КМ у больных ВЗК за 5 лет наблюдения.
Цель работы: сравнить безопасность терапии у больных ЯК и БК, получавших комплексную противовоспалительную терапию с применением МСК, и стандартную терапию препаратами 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), глюкокортикостероидами (ГКС) и иммуносупрес-сорами (ИС).
Материалы и методы
В период с 2008 по 2014 г. вливание аллогенных МСК КМ осуществлено 74 больным ЯК и 64 больным БК.
В 1-ю (основную) группу включены 56 пациентов с ЯК, длительность наблюдения за которыми составила в среднем 62+4 мес. Из них 29 (51,78%) мужчин и 27 (48,22%) женщин, средний возраст 35,4+1,42 года. Во 2-ю (контрольную) группу включили 84 больных ЯК, которые получали стандартную противовоспалительную терапию препаратами 5-АСК и ГКС. Из них 46 (54,8%) мужчин и 38 (45,2%) женщин, средний возраст 34,98+1,23 года. В 3-ю (основную) группу включены 47 пациентов БК, средняя длительность наблюдения за которыми составила 64+4 мес. Из них 19 (40,4%) мужчин и 28 (59,26%) женщин, средний возраст 30,4+1,2 года. В 4-ю (контрольную) группу включили 124 больных БК, которые получали стандартную противовоспалительную терапию препаратами 5-АСК, ГКС и ИС. Из них 56 (45,2%) мужчин и 68 (54,8%) женщин, средний возраст 36,8+1,5 года.
В анализируемые группы мы не включали больных, которые получали терапию анти-а-ФНО-препаратами.
Методика получения и размножения МСК в необходимом для вливания количестве 150—200 млн клеток опубликована ранее [46]. Метод разрешен Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития МЗ и СР РФ (лицензия ФС-2006/206). Культуру МСК вводили внутривенно ка-пельно в дозе 1,5—2 млн на 1 кг массы тела. Для осуществления вливание 130—160 млн аллогенных МСК, размноженных в культуре, суспендировали в 200 мл стерильного изотонического раствора натрия хлорида, содержащего гепарин в концентрации 50
ЕД/мл. Культуру МСК вводили в течение 40—60 мин. Перед введением культуры МСК больные подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Безопасность терапии оценивали по наличию осложнений, возникших за время наблюдения, таких как острая инфузионная реакция, лихорадка; осложнения со стороны нервной, дыхательной, сердечно-сосудистой (аритмии и др.), мочевыделительной систем, желудочно-кишечного тракта и системы крови; инфекционные осложнения, обострение хронических воспалительных заболеваний, тяжелые инфекционные осложнения (пневмония, сепсис, абсцессы), злокачественная трансформация, летальный исход.
Результаты и обсуждение
В 1-й группе у 3 (5,4%) из 56 больных ЯК отмечалась острая инфузионная реакция в виде крапивницы непосредственно в момент или сразу после введения МСК, во 2-й группе на прием сульфасалазина констатирована аллергическая реакция в виде папулезной сыпи у 1 (1,2%) больного из 84. Наличие аллергической реакции в виде крапивницы у больных 1-й группы оказалось статистически незначимым по сравнению с пациентами 2-й группы (Х2=0,35; р=0,87). Подъем температуры тела до 37,2—37,4 °С в течение 12 ч после введения МСК или лихорадка до 38 °С отмечались у 16 (28,6%) из 56 больных 1-й группы; во 2-й группе у 1 (1,2%) из 84 больных отмечен подъем температуры тела до 37,7 °С, связанный с внутривенным введением преднизолона. Лихорадка и подъем температуры тела после введения МСК явились статистически значимыми побочными эффектами по сравнению с таковыми в группе контроля — относительный риск (ОР) составил 24,0 (при 95% доверительном интервале — ДИ — от 3,27 до 175,89; х2=21,12; р=0,0000043). В 1-й группе больных ЯК развитие нетяжелых инфекционных осложнений или обострение хронических воспалительных заболеваний зафиксировано у 7 (12,5%) из 56 больных, во 2-й группе — у 14 (16,7%) из 84. При сравнении двух групп не выявлено различий по риску развития инфекционных осложнений и обострения хронических воспалительных заболеваний на фоне стандартной противовоспалительной терапии ЯК и с введением МСК (ОР 0,75 при 95% ДИ от 1,5 до 23,58; Х2=0,16; р=0,66). Тяжелые инфекционные осложнения (пневмония, плеврит, активация латентного туберкулеза) в 1-й группе выявлены у 1 (1,8%) больного из 56, во 2-й группе — у 5 (5,9%) из 84. При сравнении двух групп также
не выявлено различий по риску развития данного типа осложнений (ОР 0,3 при 95% ДИ от 0,04 до 2,5; х2=0,59; р=0,44). Развитие колоректального рака зарегистрировано у 1 (1,8%) из 56 больных в 1-й группе. Период между введением МСК и диагностированным раком толстой кишки составил 10 дней.
Во 2-й группе за 5 лет наблюдения злокачественная трансформация отмечена у 4 (4,8%) из 84 больных (ОР 0,5 при 95% ДИ от 0,05 до 4,96; х2=0,01; р=0,97). За 5 лет наблюдения в 1-й и 2-й группах больных зарегистрировано по одному летальному случаю, что составило 1,8 и 1,2% соответственно (ОР 1,5 при 95% ДИ от 0,1 до 23,49; Х2=0,19; р=0,66).
В 3-й группе больных БК развитие острой инфузион-ной реакции в виде крапивницы и отека Квинке встречалась в 2 (4,25%) из 47 случаев непосредственно после введения МСК, в 4-й группе данных осложнений на проводимую противовоспалительную терапию не отмечалось, однако различия между группами по указанным проявлениям не носили статистически значимого характера (Х2=2,3; _р=0,07). Подъем температуры тела до 37,2—37,4 °С в течение 12 ч после введения МСК или лихорадка до 38 °С отмечались у 22 (46,8%) больных 3-й группы, в 4-й группе не отмечено подъемов температуры тела, связанных с внутривенными манипуляциями (введение препаратов) или приемом препаратов. Лихорадка и подъем температуры тела после введения МСК явились статистически значимыми побочными эффектами по сравнению с группой контроля (ОР 58,5 при 95% ДИ от 8,1 до 422,0; х2=58,5; /><0,001). Нетяжелые инфекционные осложнения или обострение хронических воспалительных заболеваний на фоне терапии зарегистрировано у 12 (25,5%) из 47 больных в 3-й группе и у 48 (38,7%) из 124 в 4-й, при этом различия статистически незначимы (ОР 0,67 при 95% ДИ от 0,39 до 1,15; х2=1,86; ^=0,17).
При сравнении 2-й и 4-й групп не выявлено различий по риску развития тяжелых инфекционных осложнений (пневмония, плеврит, активация латентного туберкулеза) на фоне стандартной противовоспалительной терапии БК и терапии с введением МСК. В 3-й группе больных у 1 (2,1%) из 47 развилась пневмония, в 4-й группе выявлено два случая пневмонии и один случай активация латентного туберкулеза — всего 3 (2,4%) из 124 (ОР 0,88 при 95% ДИ от 0,09 до 1,85; х2=0,21; р=0,7).
Развитие колоректального рака не зарегистрировано ни у одного пациента из 3-й группы больных БК. За 5 лет наблюдения в 3-й группе больных летальных случаев не зарегистрировано, во 2-й группе констатирован 1 (0,8%) летальный случай, не связанный с основным заболеванием (х2=0,26; р=0,61). В 4-й группе за весь период наблюдения злокачественная трансформация отмечена у 2 (1,6%) пациентов из 124 (х2=0,01; р=0,93).
У пациентов, страдающих ЯК и БК и получавших МСК, ни в одном случае не отмечено осложнений со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, моче-выделительной систем, а также системы крови.
Заключение
В нашем исследовании представлен сравнительный анализ неблагоприятных последствий, связанных с использованием МСК и проведением стандартной противовоспалительной терапии у больных ЯК и БК. Проанализировав неблагоприятные последствия у 103 больных
ВЗК, которым вводили МСК, и сравнив их с результатами лечения 208 пациентов с ЯК и БК, сопоставимых по демографическим параметрам, длительности заболевания, протяженности поражения кишечника, характеру течения, форме заболевания, степени тяжести, мы не выявили существенных различий в отношении безопасности МСК за исключением транзиторной лихорадки.
Проведенный анализ не выявил различий по частоте развития острых посттрансфузионных реакций, инфекционных осложнений, обострений хронических воспалительных заболеваний, тяжелых инфекционных осложнений, злокачественной трансформации и смертельных случаев у больных ЯК и БК, которые получали МСК, по сравнению с контрольной группой больных, получавших стандартную противовоспалительную терапию.
Нами выявлена статистически значимая взаимосвязь введения МСК и развития лихорадки. Однако лихорадка носила транзиторный характер и не сопровождалась долгосрочными последствиями. Механизмы возникновения лихорадки при введении МСК не совсем ясны, но могут быть связаны с острыми воспалительными реакциями, наблюдаемыми при переливании свежезамороженной плазмы и эритроцитной массы [47].
Хотя имеется теоретический риск злокачественной трансформации при вливании МСК, наш собственный опыт и приведенный в обзоре анализ литературы не выявили взаимосвязи введения МСК и образования опухолей. Опасения в отношении онкогенности МСК возникли во время доклинических испытаний, которые продемонстрировали риск образования опухолей in vivo [48]. Однако последние данные доказывают низкую вероятность злокачественного перерождения и образования опухолей из МСК [8]. Малигнизация возникала только в исследованиях у участников, у которых имелись злокачественные опухоли в текущий момент или в анамнезе; злокачественные опухоли de novo не обнаруживались.
Несмотря на то что иммуномодуляторные эффекты МСК могут быть благоприятными при воспалительных заболеваниях, эти же эффекты могут сделать пациента восприимчивым к инфекциям [49]. При обсуждении любого иммуносупрессивного средства всегда возникает вопрос, увеличивает ли терапия риск развития инфекции. Данный обзор не продемонстрировал доказательств повышения восприимчивости к инфекциям при введении культуры МСК.
По данным представленного обзора, инфекции часто возникали у пациентов с иммуносупрессией (например, после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток), тем не менее частота развития инфекций была аналогична контрольной группе пациентов [47].
Накопленные данные показывают, что, несмотря на выраженный иммуносупрессивный эффект при аутоиммунной агрессии, МСК не препятствуют активности им-мунокомпетентных клеток, направленной против инфекционных агентов [50].
Отсутствие посттрансфузионных реакций может быть обусловлено низкой иммуногенностью МСК, связанной с отсутствием антигена гистосовместимости II класса и низким уровнем экспрессии антигена гистосовместимо-сти I класса на их поверхности [51]. Однако причиной описанных посттрансфузионных реакций могут быть сыворотка, на которой происходит культивация культуры МСК, которая может вызывать реакции гиперчувствительности.
Результаты нашего исследования и результаты приведенного обзора должны дать ученым и организаторам здравоохранения уверенность в том, что инновационный
метод клеточной терапии является безопасным для клинического применения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Friedenstein A.J., Piatetzky S., Petrakova K.V. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. J Embryol Exp Morphol 1966; 16: 381—390.
2. FrancoisS., Bensidhoum M., MouiseddineM. etal. Local irradiation not only induces homing of human mesenchymal stem cells at exposed sites but promotes their widespread engraftment to multiple organs: a study of their quantitative distribution after irradiation damage. Stem Cells 2006; 24 (4): 1020—1029.
3. Matthay M.A., Goolaerts A., Howard J.P. et al. Mesenchymal stem cells for acute lung injury: preclinical evidence. Crit Care Med 2010; 38: 569—573.
4. Mei S.H.J., Haitsma JJ, Dos Santos C.C. et al. Mesenchymal stem cells reduce inflammation while enhancing bacterial clearance and improving survival in sepsis. Am J Respir Critical Care Med 2010; 182: 1047—1057.
5. Boyle A.J., McNiece I.K., Hare J.M. Mesenchymal stem cell therapy for cardiac repair. Methods Mol Biol 2010; 660: 65—84.
6. Князев О.В., Парфенов А.И., Конопляников А.Г. и др. Эффективность и безопасность мезенхимальных стромальных клеток костного мозга у больных с рефрактерными формами болезни Крона. Клеточная трансплантол и тканевая инженерия 2013; 8 (1): 76—84.
7. Лазебник Л.Б., Князев О.В., Парфенов А.И. и др. Использование аллогенных мезенхимальных стромальных клеток костномозгового происхождения при лечении воспалительных заболеваний кишечника Тер арх 2010; 2: 38—42.
8. Prockop D.J., Brenner M., Fibbe W.E. et al. Defining the risks of mesenchymal stromal cell therapy. Cytotherapy 2010; 12: 576—578.
9. Lalu M.M., McIntyre L, Pugliese C. et al. Safety of Cell Therapy with Mesenchymal Stromal Cells (Safe Cell): A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials. PLoS One 2012; 7 (10): e47559.
10. Chen S, Liu Z, Tian N. et al. Intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells for ischemic cardiomyopathy due to isolated chronic occluded left anterior descending artery. J Invasive Cardiol 2006; 18: 552—556.
11. Chen S.L., Fang W.W., Qian J. et al. Improvement of cardiac function after transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cells in patients with acute myocardial infarction. Chin Med J (Engl) 2004; 117: 1443—1448.
12. Hare J.M., Traverse J.H., Henry T.D. et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, dose-escalation study of intravenous adult human mesenchymal stem cells (prochymal) after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2277—2286.
13. Lee J.S., Hong J.M., Moon G.J. et al. A long-term follow-up study of intravenous autologous mesenchymal stem cell transplantation in patients with ischemic stroke. Stem Cells 2010; 28: 1099—1106.
14. Lee P.H., Kim J.W., Bang O.Y. et al. Autologous mesenchymal stem cell therapy delays the progression of neurological deficits in patients with multiple system atrophy. Clin Pharmacol Ther 2010; 83: 723—730.
15. Ning H, Yang F., Jiang M. et al. The correlation between cotrans-plantation of mesenchymal stem cells and higher recurrence rate
in hematologic malignancy patients: outcome of a pilot clinical study. Leukemia 2008; 22: 593—599.
16. Wang J.A., Xie X.J., He H. et al. A prospective, randomized, controlled trial of autologous mesenchymal stem cells transplantation for dilated cardiomyopathy. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2006; 34: 107—110.
17. Xie Z. W, Cui G.X., Li Y.Z. et al. Curative effect of autologous mesenchymal stem cell transplantation on spinal cord injury. J Clin Rehabilitative Tissue Engineering Res 2007; 11: 1277—1279.
18. Baron F., Lechanteur C., Willems E. et al. Cotransplantation of mesenchymal stem cells might prevent death from graft-versus-host disease (GVHD) without abrogating graft-versus-tumor effects after HLA-mismatched allogeneic transplantation following nonmyeloablative conditioning. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 838—847.
19. Gonzalo-Daganzo R., Regidor C., Martin-Donaire T. et al. Results of a pilot study on the use of third-party donor mesenchymal stro-mal cells in cord blood transplantation in adults. Cytotherapy 2009; 11: 278—288.
20. Kebriaei P., Isola L, Bahceci E. et al. Adult human mesenchymal stem cells added to corticosteroid therapy for the treatment of acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 804—811.
21. Koc O.N., Day J., Nieder M. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell infusion for treatment of metachromatic leukodystrophy (MLD) and Hurler syndrome (MPS-IH). Bone Marrow Transplant 2008; 30: 215—222.
22. Lazarus H.M., Haynesworth S.E., Gerson S.L. et al. Ex vivo expansion and subsequent infusion of human bone marrow-derived stromal progenitor cells (mesenchymal progenitor cells): implications for therapeutic use. Bone Marrow Transplant 1995; 16: 557—564.
23. Lazarus H.M., Koc O.N., Devine S.M. et al. Cotransplantation of HLA-identical sibling culture-expanded mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells in hematologic malignancy patients. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 389—398.
24. Liu L, Sun Z., Chen B. et al. Ex vivo expansion and in vivo infusion of bone marrow-derived Flk-1+CD31-CD34- mesenchymal stem cells: feasibility and safety from monkey to human. Stem Cells Dev 2006; 15: 349—357.
25. Mohyeddin-Bonab M., Mohamad-Hassani M.R., Alimoghaddam K. et al. Autologous in vitro expanded mesenchymal stem cell therapy for human old myocardial infarction. Arch Iran Med 2007; 10: 467—473.
26. Ringden O, Uzunel M, Rasmusson I. et al. Mesenchymal stem cells for treatment of therapy-resistant graft-versus-host disease. Transplantation 2006; 81: 1390—1397.
27. Vanikar A. V., Trivedi H.L., Feroze A. et al. Effect of co-transplantation of mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells as compared to hematopoietic stem cell transplantation alone in renal transplantation to achieve donor hypo-responsiveness. Int Urol Nephrol 2011; 43: 225—232.
28. Arima N, Nakamura F., Fukunaga A. et al. Single intra-arterial injection of mesenchymal stromal cells for treatment of steroid-
refractory acute graft-versus-host disease: a pilot study. Cytother-apy 2010; 12: 265—268.
29. Duijvestein M, Vos A.C., Roelofs H. et al. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stromal cell treatment for refractory luminal Crohn's disease: results of a phase I study. Gut 2010; 59: 1662—1669.
30. Fang B., Song Y., Liao L. Favorable response to human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells in steroid-refractory acute graft-versus-host disease. Transplant Proc 2007; 39: 3358—3362.
31. Honmou O., Houkin K., Matsunaga T. et al. Intravenous administration of auto serum-expanded autologous mesenchymal stem cells in stroke. Brain 2011; 134: 1790—1807.
32. Karussis D., Karageorgiou C., Vaknin-Dembinsky A. et al. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol 2010; 67: 1187—1194.
33. Le Blanc K, Frassoni F., Ball L. et al. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Lancet 2008; 371: 1579—1586.
34. Liang J., Zhang H, Hua B. et al. Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1423—1429.
35. Liang J., Zhang H, Wang D. et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in seven patients with refractory inflammatory bowel disease. Gut 2012; 61:468—469.
36. Meuleman N., Tondreau T., AhmadI. et al. Infusion of mesenchymal stromal cells can aid hematopoietic recovery following alloge-neic hematopoietic stem cell myeloablative transplant: a pilot study. Stem Cells Dev 2009; 18: 1247—1252.
37. MohamadnejadM., Alimoghaddam K., Mohyeddin-Bonab M. et al. Phase 1 trial of autologous bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in patients with decompensated liver cirrhosis. Arch Iran Med 2007; 10: 459—466.
38. Ringden O, Uzunel M, Sundberg B. et al. Tissue repair using allogeneic mesenchymal stem cells for hemorrhagic cystitis, pneumomediastinum and perforated colon. Leukemia 2007; 21: 2271—2276.
39. Sun L, Akiyama K, Zhang H. et al. Mesenchymal stem cell transplantation reverses multiorgan dysfunction in systemic lupus erythematosus mice and humans. Stem Cells 2009; 27: 1421—1432.
40. Sun L., Wang D., Liang J. et al. Umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in severe and refractory systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2010; 62: 2467—2475.
41. Wang D., Zhang H, Cao M. et al. Efficacy of allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in patients with drug-resistant polymyositis and dermatomyositis. Ann Rheum Dis 2011; 70: 1285—1288.
42. Weng J.Y., Du X., Geng S.X. et al. Mesenchymal stem cell as salvage treatment for refractory chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 1732—1740.
43. Yang Z, Zhang F., Ma W. et al. A novel approach to transplanting bone marrow stem cells to repair human myocardial infarction: delivery via a noninfarct-relative artery. Cardiovasc Ther 2010; 28: 380—385.
44. ZhangX, Li J.Y., Cao K. et al. Cotransplantation ofHLA-identical mesenchymal stem cells and hematopoietic stem cells in Chinese patients with hematologic diseases. Int J Lab Hematol 2010; 32: 256—264.
45. ZhangZ.X., Guan L.X., ZhangK. A combined procedure to deliver autologous mesenchymal stromal cells to patients with traumatic brain injury. Cytotherapy 2008; 10: 134—139.
46. Цыб А.Ф., Коноплянников А.Г., Колесникова А.И. и др. Получение и использование в медицине клеточных культур из мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека. Вестн РАМН 2004; 9: 71—76.
47. Hendrickson J.E., Hillyer C.D. Noninfectious serious hazards of transfusion. Anesth Analg 2009; 108: 759—769.
48. Djouad F., Plence P., Bony C. et al. Immunosuppressive effect of mesenchymal stem cells favors tumor growth in allogeneic animals. Blood 2003; 102: 3837—3844.
49. Uccelli A., Moretta L, Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease. Nat Rev Immunol 2008; 8: 726—736.
50. Karlsson H, Samarasinghe S., Ball L.M. et al. Mesenchymal stem cells exert differential effects on alloantigen and virus-specific T-cell responses. Blood 2008; 112: 532—541.
51. Majumdar M.X., Keane-Моок M, Buyaner D. et al. Characterization and functionality of cells surface molecules on human mesenchymal stem cell. J Biomed Sci 2003; 10 (2): 228—241.
Поступила 02.07.2014
