CC BY
567
журнал «Земский Врач» № 2-2011
Безопасность применения пеихотропных ередетв при беременности
О.Л. Романова, Н.В. Стуров РУДН
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
Психические расстройства у беременных женщин встречаются довольно часто. Ключевой проблемой при использовании психотропных средств в этом случае является риск развития врождённой патологии у плода. В статье приводятся сведения об опыте использования психотропных средств разных групп при беременности.
Ключевые слова: безопасность лекарств, беременность, психические расстройства, психотропные средства.
Лечение психических заболеваний у беременных является довольно распространённой и актуальной проблемой. В случае их появления или обострения требуется фармакологическая коррекция во избежание возможных осложнений. Доказано, что отсутствие терапии в таком случае неблагоприятно сказывается на исходах беременности [1].
Нелечёная депрессия у беременных является предпосылкой к развитию послеродовой депрессии у матери [2]. У детей, рождённых от таких женщин, чаще наблюдается асоциальное поведение в подростковом возрасте.
При резкой отмене препаратов у беременных пациенток с биполярными расстройствами высок риск обострений заболевания; в таком случае также велика вероятность неблагоприятных исходов беременности (преждевременные роды, сниженный вес новорождённых, задержка внутриутробного развития) [1]. Тем не менее почти в 70 % случаев пациенткам отменяют психотропные препараты из-за опасения их неблагоприятного влияния на ребёнка.
Очевидно, существует необходимость оценки безопасности у беременных наиболее часто применяемых препаратов для коррекции психических нарушений (антидепрессантов, нормотимиков, атипичных нейролептиков). За последние годы по данной проблеме в доступных источниках появилось довольно много информации, зачастую довольно противоречивой [1, 3].
Антидепрессанты
Для коррекции поведения у беременных наиболее часто применяются антидепрессанты.
Селективные ингибиторы обратного нейронального захвата
Влияние препаратов этой группы на исходы беременности изучено наиболее полно.
Возможные тератогенные эффекты. До 2005 г. ингибиторы обратного нейронального захвата широко применялись у беременных. У детей, чьи матери принимали препараты этой группы во время беременности, появление врождённых аномалий наблюдалось не чаще по сравнению с детьми, не подвергавшимися внутриутробному воздействию препаратами этой группы.
В 2005 г. из-за появления сообщений о врождённых аномалиях при приёме пароксетина во время беременности его категория безопасности по классификации FDA была изменена с С на D (см. таблицу). Предположительно, применение этого препарата во время беременности ассоциировано с появлением у детей аномалий сердечно-сосудистой системы. Двумя годами позже были опубликованы результаты ретроспективного анализа обширной базы данных в США, также подтвердившие данную связь. Похожие результаты были получены при анализе Swedish Health Register. Тем не менее существуют и результаты исследований, показывающих отсутствие у па-роксетина значимых тератогенных эффектов.
Доказано, что приём во время беременности других препаратов из группы ингибиторов обратного нейронального захвата, таких как флуоксетин (категория С по FDA), сертралин (категория С по FDA), циталопрам (категория С по FDA), ассоциирован с риском появления аномалий сердечно-сосудистой системы. Данные по эсцитопраму неоднозначны.
-Q-
БЕЗОПАСНОСТЬ AC
-e-
Анализ результатов обширного проспективного контролируемого исследования, оценивающего влияние приёма венлафаксина на ранних сроках беременности на появление врождённых аномалий, подтверждает риск появления тератогенных эффектов при приёме данного препарата.
Противоположные результаты были получены при изучении применения венфлаксина совместно с другими серотонинергическими антидепрессантами.
Данных о безопасности применения дулоксетина на ранних сроках беременности на сегодняшний день не существует.
При применении матерями ингибиторов обратного нейронального захвата на поздних сроках беременности у новорождённых наблюдался широкий спектр врождённых аномалий (нарушения сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, желудочнокишечной систем, метаболические нарушения). Кроме того, у таких детей возможно развитие синдрома отмены (Prenatal Antidepressant Exposure Syndrome) [4].
Трициклические антидепрессанты
Данных исследований, изучающих применение трициклических антидепрессантов у беременных, нет.
Возможные тератогенные эффекты. Обзор литературы по применению трициклических антидепрессантов на ранних сроках беременности показывает возможную связь между приёмом кломипра-мина и появлением у детей аномалий сердечно-сосудистой системы, в то время как относительно других трициклических антидепрессантов невозможно сделать однозначных выводов.
При приёме трициклических антидепрессантов на поздних сроках беременности возможно разви-
тие синдрома отмены (Prenatal Antidepressant Exposure Syndrome) у ребёнка [1, 4, 5].
Другие антидепрессанты
Данные о применении других антидепрессантов (бупропиона, миртазепина, нефазодона, ребоксетина и традозона) при беременности скудны, возможно, из-за более редкого применения этих препаратов в психиатрической практике. На сегодняшний день нет сведений о том, что при использовании этих препаратов во время беременности повышается риск врождённых аномалий. Тем не менее возможна связь между применением миртазапина (категория С по FDA) и ребоксетина на поздних сроках беременности и появлением перинатальных осложнений.
Классические нормотимики
Безопасность классических нормотимиков изучалась в нескольких исследованиях.
Соли лития
Соли лития являются первым классом препаратов, для которого было доказано нормотимическое действие.
Возможные тератогенные эффекты. При пересмотре доступной информации о применении солей лития у беременных было показано, что при применении на раннем сроке беременности эти препараты не обладают значительными тератогенными эффектами. Подобные выводы были сделаны на основании следующих данных:
• в сообщениях, включающих информацию о 24 детях, описывается лишь один случай аномалии Эбштейна;
• ретроспективных исследованиях (n = 500) было показано 8 случаев появления аномалий сердечно-сосудистой системы;
-Q-
Таблица. Категории безопасности препаратов по классификации FDA
Категория Определение
A В контролируемых исследованиях у женщин не выявлено риска для плода в I триместре (и нет доказательств риска в других триместрах). Возможность повреждающего действия на плод представляется маловероятной
B Изучение репродукции на животных не выявило риска для плода, а контролируемые исследования у беременных женщин не проводились или нежелательные эффекты (помимо снижения фертильности) были показаны в экспериментах на животных, но их результаты не подтвердились в контролируемых исследованиях у женщин в I триместре беременности (и нет доказательств риска в других триместрах)
С Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, однако потенциальная польза ЛС для беременной может оправдать его использование. Или исследования на животных и адекватные хорошие контролируемые исследования у беременных женщин не проводились
D Имеются доказательства риска для плода человека, однако польза применения у беременных женщин может превышать риск (например, если ЛС необходимо в угрожающей жизни ситуации или для лечения тяжёлого заболевания, при котором более безопасные препараты не могут быть использованы или неэффективны)
X Исследования на животных или на людях выявили нарушения развития плода, и/или имеются доказательства риска для плода, основанные на опыте применения ЛС у людей. Риск применения у беременных женщин превышает любую возможную пользу. Противопоказаны беременным женщинам и женщинам, которые могут забеременеть
журнал «Земский Врач» № 2-2011 35
журнал «Земский Врач» № 2-2011
• исследованиях по типу «случай-контроль» только один из 266 детей с врождёнными аномалиями подвергался внутриутробному воздействию солей лития.
Основной проблемой при необходимости применения солей лития во время беременности является необходимость частого контроля концентрации препарата в сыворотке крови матери и постоянной коррекции дозы препарата, так как при появлении, например, тошноты и рвоты беременных возможна дегидратация и, как результат, быстрый рост концентрации соответствующего препарата в сыворотке крови [6, 7].
В исследовании Newport et al. было показано, что при применении солей лития на поздних сроках беременности нельзя исключить повышенный риск таких осложнений, как более низкие баллы по шкале Апгар, поражения ЦНС, нейромышечные побочные эффекты. Кроме того, риск появления подобных осложнений напрямую зависит от концентрации препарата в сыворотке крови матери. Другие осложнения у детей, матери которых принимали соли лития на поздних сроках беременности, включают преждевременные роды, макросомию, несахарный диабет, нарушение функции сердца и почек, нарушение функции щитовидной железы.
С учётом появления возможных побочных реакций для солей лития категория по классификации FDA - D.
Противоэпилептические препараты
За исключением ламотриджина (категория С по FDA), препараты этой группы имеют наименее благоприятный профиль безопасности у беременных.
Возможные тератогенные эффекты. Тератогенные эффекты вальпроевой кислоты подтверждены в многочисленных исследованиях (категория D по FDA). Доля врождённых аномалий при приёме валь-проевой кислоты во время беременности возрастает в 2-3 раза по сравнению с карбамазепином и ла-мотриджином. В недавнем контролируемом исследовании было показано, что при монотерапии валь-проевой кислотой риск появления врождённых аномалий возрастает на 11,3 %.
Риск появления врождённых аномалий при приёме вальпроатов дозозависим, в частности при её приёме в дозе выше 800-1000 мг/сут риск врождённых аномалий возрастает в два раза [8].
Ещё более опасным является приём вальпроевой кислоты в комбинации с другими препаратами (предположительно, наиболее неблагоприятной является комбинация вальпроевой кислоты с ламотриджи-ном). Однако данное предположение является спорным. В Австралийском регистре по применению про-тивоэпилептических препаратов при беременности (Australian Register of Antiepileptic Drugs in Preg-
nancy) показано, что при применении данной комбинации препаратов риск появления врождённых аномалий (7,26 %) ниже, чем при монотерапии вальпроевой кислотой (17,9 %) независимо от её дозы.
С другой стороны, на протяжении многих лет кар-бамазепин считался высокотератогенным, но в недавних исследованиях было показано, что его профиль безопасности схож с таковым для ламотрид-жина (относительно безопасен для беременных, но при его применении возрастает риск появления таких патологий, как расщелины нёба - «волчья пасть» и губ - «заячья губа»).
Последние исследования подтвердили, что элиминация ламотриджина и активного метаболита карбамазепина при беременности возрастает, и это необходимо учитывать при подборе доз данных препаратов для беременных [9].
В исследованиях было показано, что при приёме противоэпилептических препаратов на поздних сроках беременности повышается риск преждевременных родов, вес новорождённых достоверно ниже, а окружность головы новорождённых в среднем ниже на 2,5 %.
Атипичные нейролептики
Возможные тератогенные эффекты. В исследованиях было показано, что приём препаратов этой группы во время беременности увеличивает риск появления врождённых аномалий.
Reis and Kallen в своих работах показали, что при приёме во время беременности нейролептиков (типичных или атипичных) наблюдается небольшое увеличение доли врождённых аномалий. Результаты других проспективных и ретроспективных исследований подтверждают, что приём атипичных нейролептиков не ассоциирован с появлением серьёзных врождённых аномалий.
Единственным атипичным нейролептиком, для которого проведено исследование тератогенного действия, является рисперидон (n = 700). Результаты этого исследования не показали повышенного риска появления врождённых аномалий. Тем не менее категория по классификации FDA для этого препарата - С.
В недавних исследованиях также было показано, что при приёме оланзапина во время беременности вес новорождённых был достоверно выше по сравнению с детьми, матери которых принимали во время беременности другие нейролептики. В целом, риск рождения детей со сниженным весом при приёме нейролептиков достоверно выше.
Заключение
С одной стороны, очевидно, что ни один из рассмотренных выше препаратов не является идеально безопасным при беременности, с другой стороны, нельзя оставлять женщин с расстройствами психики без лечения в период беременности.
-Q-
-о-
БЕЗОПАСНОСТЬ AC
В каждом случае терапия должна подбираться индивидуально, с учётом критериев «эффективность -безопасность» не только для ребёнка, но и для матери.
Нельзя назначать беременным женщинам паро-ксетин из-за наличия риска тератогенных эффектов. При назначении антидепрессантов, даже нового поколения, необходимо учитывать возможность развития у новорождённых синдрома отмены (Prenatal Antidepressant Exposure Syndrome); риск его развития зависит в большей степени от длительности приёма препарата, чем от срока беременности.
Также следует учитывать, что при применении флуоксетина сравнительно часто появляются такие симптомы, как тошнота и рвота, при применении комбинации циталопрама и пароксетина возможно увеличение массы тела плода. Относительно часто изменение массы тела вызывает и применение мир-тазапина.
Таким образом, ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина - флуоксетин, сертралин, эсциталопрам - являются препаратами выбора у беременных; при наличии противопоказаний к применению этих препаратов возможно назначение буп-ропиона. Этот препарат имеет относительно благоприятный профиль безопасности (сухость во рту, бессонница, гипергидроз). Результаты недавнего исследования позволяют предположить связь между приёмом этого препарата во время беременности и появлением гиперактивности у детей, однако эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Кроме вышеуказанных побочных эффектов, существуют свидетельства, подтверждающие возможную связь применения антидепрессантов на поздних сроках беременности и развития у младенцев персистирующей лёгочной гипертензии.
При необходимости назначения классических нор-мотимиков следует отдавать предпочтение ламот-риджину (наиболее благоприятный профиль безопасности); у беременных женщин с биполярными расстройствами I типа препаратами выбора являются соли лития. При назначении препаратов лития необходимо учитывать, что их приём ассоциирован с увеличением веса.
Не следует назначать беременным женщинам вальпроевую кислоту или карбамазепин из-за их неблагоприятного профиля безопасности. В случае наступления беременности во время приёма этих препаратов возможность её пролонгирования рассматривается с учётом результатов дополнительных обследований [1, 8].
Из атипичных нейролептиков наиболее изученными являются оланзапин, кветиапин и рисперидон. При приёме этих препаратов возможно увеличение веса тела матери, усиление аппетита и даже разви-
тие гестационного диабета, поэтому их приёма во время беременности следует избегать.
При необходимости терапии нейролептиками во время беременности предпочтение следует отдавать типичным нейролептикам ввиду их более благоприятного профиля безопасности [1, 10]. На фоне нейролептиков, как типичных, так и атипичных, назначенных в поздние сроки беременности, возможно развитие у новорождённых экстрапирамидных расстройств (могут манифестировать в возрасте до года), угнетение дыхания, транзиторная задержка психического развития.
Литература.
1. Gentile S. Drug Treatment for Mood Disorders in Pregnancy // Curr Opin Psychiatry. 2011. Vol. 24. № 1. P. 34-40.
2. Stowe Z.N., Nemeroff C.B. Women at Risk for Postpartum Depression // Amer-ic. Journal Obst. Gynec. 1995. № 173. P. 639-645.
3. Somerset W., Newport D.J., Ragan K. et al. Mood disorders in women. In: Keyes C., Goodman S.H. et al. Women and Depression: A Handbook for the Social, Behavioral, and Biomedical Sciences. 2006. P. 62-88.
4. Newport D.J., Wilcox M.M., Stowe Z.N. Antidepressants during pregnancy and lactation: defining exposure and treatment issues // Seminars in Perinatology 2001. № 3. P. 177-190.
5. Loughhead A., Stowe Z.N., Newport D.J. et al. Placental Passage of Tricyclic Antidepressants // Biol. Psych. 2006. № 3. P. 287-90.
6. Devane C.L., Stowe Z.N., Donovan J.L. et al. Therapeutic drug monitoring of psychoactive drugs during pregnancy in the genomic era: challenges & opportunities // J of Psychopharm. 2006. Vol. 4. № 20. P 54-61.
7. Llewellyn A., Stowe Z.N., Nemeroff C.B. The Use of Lithium and Management of Women with Bipolar Disorder During Pregnancy and Lactation // Journal Clin. Psych. 1998. № 59. P. 57-64.
8. Owens M.J., Nemeroff C.B. Pharmacology of Valproate // Psychopharmacol. Bull. 2004. № 37. P. 17-24.
9. Pennell P.B., Newport D.J., Stowe Z.N. et al. The Impact of Pregnancy and Childbirth on the Metabolism of Lamotrigine // Neurology. 2004. Vol. 62. № 2. P. 292-295.
10. Stowe Z.N., Newport D.J. Guidelines for the treatment of schizophrenia during pregnancy and the postpartum period. In: IPAP Schizophrenia Algorithm Project. International Psychopharmacology Algorithm Project. 2004. P 1-3.
Safety of psychoactive drugs in pregnancy
O.L. Romanova, N.V. Sturov
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
MikLukho-MakLaya st. 6, Moscow, 117198
Mental disorders are rather common among pregnant women. The key problem in case of psychoactive drugs usage is the risk of congenital abnormalities development. The article provides the information on the experience of psychoactive drugs usage among pregnant women.
Keywords: drug safety, mental disorders, pregnancy, psychoactive drugs.
журнал «Земский Врач» № 2-2G11 37
