Безопасность применения препаратов для лечения бронхиальной астмы при беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

—----------------------—

Безопасность применения препаратов для лечения бронхиальной астмы при беременности

О.Л.Романова

НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

У женщин с тяжёлой или неконтролируемой астмой выше риск развития осложнений при беременности и негативного влияния на плод, чем у женщин с контролируемой астмой. Для беременных женщин с астмой благоприятнее получать адекватную фармакотерапию, чем испытывать симптомы астмы. Бета-агонисты короткого действия - быстродействующие препараты для облегчения симптомов у беременных женщин с астмой; в качестве препарата для базисной терапии у всех беременных женщин с астмой предпочтительны ингаляционные глюкокортикоиды.

Ключевые слова: безопасность лекарств, беременность, противоастматические препараты

Астма встречается у 4-8 % беременных женщин. При наступлении беременности примерно у одной трети пациенток наблюдается улучшение симптомов, у трети - ухудшение (чаще в период с 24 по 36 неделю), а ещё у трети тяжесть симптомов остаётся без изменений [1, 2]. Обострения астмы при беременности значительно ухудшают оксигенацию плода [3, 4]. Тяжёлая, неконтролируемая астма ассоциируется с появлением осложнений как у женщин (преэклампсия, вагинальные кровотечения, осложнённые роды), так и у новорождённых (повышенная перинатальная смертность, задержка внутриутробного роста, преждевременные роды, сниженный вес новорождённых, гипоксия в неонатальном периоде) [5, 6]. Напротив, у женщин с контролируемой астмой, получающих адекватную терапию риск осложнений минимален [5, 6]. Прежде всего, у беременных пациенток с астмой важно оценить тяжесть симптомов (табл. 1).

Ведение беременных пациенток с бронхиальной астмой включает в себя:

• мониторинг функции лёгких;

• ограничение факторов, вызывающих приступы;

• обучение пациенток;

• подбор индивидуальной фармакотерапии.

У пациенток с персистирующей формой бронхиальной астмы следует контролировать такие показатели, как пиковая скорость выдоха - ПСВ (должна быть не менее 70 % от максимальной), объём форсированного выдоха (ОФВ), регулярно проводить спирометрию [8].

Ступенчатая терапия подбирается с учётом состояния пациентки (выбирается минимальная эффективная доза препаратов) [9,10]. У пациенток с астмой тяжёлого течения, кроме указанных выше мер, следует постоянно проводить УЗИ с целью контроля состояния ребёнка [9].

Таблица 1. Классификация астмы в зависимости от тяжести симптомов [7]

Класс Течение астмы (по GINA, 2002) Критерии Терапия

1 Интермиттирующая Симптомы 1-7 р/мес. Ночные симптомы менее 2 р/мес Симптоматическая терапия «по требованию» (бета-агонисты короткого действия), базовой терапии не требуется

2 Лёгкая персистирующая Симптомы чаще 7 р/мес, но реже, чем каждый день. Ночные симптомы чаще, чем 2-7 р/мес Симптоматическая терапия «по требованию» (бета-агонисты короткого действия); базовая терапия одним препаратом (ингаляционные кортикостероиды, или теофиллины замедленного высвобождения или кромоны, или ингибиторы лейкотриеновых рецепторов)

3 Умеренная персистирующая Симптомы ежедневно. Ночные симптомы реже 14 р/мес Симптоматическая терапия «по требованию» (бета-агонисты короткого действия); базовая терапия двумя препаратами (то же, см. выше)

4 Тяжёлая персистирующая Симптомы ежедневно. Ночные симптомы чаще 14 р/мес Симптоматическая терапия «по требованию» (бета-агонисты короткого действия); базовая терапия более чем двумя препаратами (пероральные кортикостероиды и бета-агонисты длительного действия плюс теофиллины замедленного высвобождения или кромоны, или ингибиторы лейкотриеновых рецепторов)

Таблица 2. Категории безопасности FDA для основных противоастматических препаратов [12]

Препарат Категория безопасности по FDA

Бета-агонисты короткого действия

Сальбутамол С

Леварбутерол С

Метапротерол С

Пирбутерол С

Ингаляционные кортикостероиды

Беклометазон С

Будесонид В

Флунизолид С

Флутиказон С

Мометазон С

Триамциналон С

Бета-агонисты длительного действия

Фомотерол С

Сальметерол С

Кромоны

Кромоглин В

Недокромил В

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Монтелукаст В

Зафирлукаст В

Зилеутон С

Теофиллины

Теофиллин С

Примечание: категория С - тератогенное или эмбриотоксическое

действие показано на животных, контролируемые исследования

на людях не проводились; категория В - препараты, которые

принимались ограниченным количеством беременных и женщин

детородного возраста без каких-либо доказательств их влияния

на частоту врожденных аномалии или повреждающего действия

на плод.

Вне зависимости от тяжести симптомов важнейшим принципом ведения беременных пациенток с бронхиальной астмой является ограничение воздействия факторов, вызывающих приступы; при таком подходе возможно снизить потребность в препаратах [5, 11].

Если течение астмы не удаётся контролировать консервативными методами, необходимо назначение противоастматических препаратов. В таблице 2 представлены сведения об их безопасности (категории безопасности по классификации FDA).

Бета-агонисты короткого действия

Для купирования приступов предпочтительно использование селективных бета2-адреномиметиков. Сальбутамол, наиболее часто применяемый для этих целей, относится к категории С по классификации FDA. В частности, сальбутамол может вызывать тахикардию, гипергликемию у матери и плода; гипотонию, отёк лёгких, застой по большому кругу кровообращения у матери. Применение этого препарата во время беременности также может вызывать

нарушение кровообращения в сетчатке и ретинопатию у новорождённых.

Беременным женщинам с интермиттирующей астмой, у которых возникает необходимость приёма бета-агонистов короткого действия чаще 2 раз в неделю, может быть назначена долгосрочная базисная терапия. Аналогично, базисные препараты могут быть назначены беременным женщинам с персистирующей астмой в случае, когда потребность в бета-агонистах короткого действия возникает от 2 до 4 раз в неделю.

Бета-агонисты длительного действия

В случае тяжёлой персистирующей астмы Группа по изучению астмы при беременности (Asthma and Pregnancy Working Group) рекомендует в качестве препаратов выбора комбинацию бета-агонистов длительного действия и ингаляционных глюкокортикои-дов. Применение такой же терапии возможно в случае умеренной персистирующей астмы. В этом случае сальматерол предпочтительней формотерола из-за более длительного опыта его применения [6]; этот препарат наиболее изучен среди аналогов [6].

Категория безопасности по FDA для сальметеро-ла и формотерола - С. Противопоказано (особенно, в первом триместре) применение для купирования приступов бронхиальной астмы адреналина и препаратов, содержащих альфа-адреномиметики (эфедрин, псевдоэфедрин), хотя все они тоже относятся к категории С. Например, применение псевдоэфедрина во время беременности ассоциировано с повышенным риском гастрошизиса у плода.

Ингаляционные глюкокортикоиды

Ингаляционные глюкокортикоиды являются группой выбора у беременных женщин с астмой, нуждающихся в базисной терапии [5]. Показано, что эти препараты улучшают функцию лёгких и снижают риск обострения симптомов [5]. В то же время применение ингаляционных глюкокортикоидов не ассоциировано с появлением каких-либо врождённых аномалий у новорождённых [5]. Препаратом выбора является будесонид - это единственный препарат данной группы, относящийся к категории безопасности В по классификации FDA, что связано с тем, что он (в форме ингаляций и назального спрея) был изучен в проспективных исследованиях. Анализ данные из трёх регистров, включающим данные о 99 % беременностей в Швеции с 1995 по 2001 год, подтвердил, что применение будесонида в виде ингаляций не было ассоциировано с появлением каких-либо врождённых аномалий. В то же время, применение будесонида ассоциировано с преждевременными родами и сниженным весом новорождённых.

Все другие ингаляционные глюкокортикоиды, применяемые для лечения астмы, относятся к категории С. Тем не менее, данных о том, что они могут быть небезопасны при беременности нет [5].

е»с»с>^

Если течение бронхиальная астма успешно контролируется с помощью какого-либо ингаляционного глюкокортикоида, менять терапию во время беременности не рекомендуют.

Глюкокортикостероиды для системного применения

Все глюкокортикоиды для перорального применения относятся к категории С по классификации безопасности FDA. Группа по изучению астмы при беременности рекомендует добавление пероральных глюкокортикоидов к высоким дозам ингаляционных глюкокортикоидов у беременных женщин с неконтролируемой тяжёлой персистирующей астмой.

При необходимости применения препаратов этой группы у беременных не следует назначать триам-цинолон вследствие высокого риска развития мио-патии у плода. Также не рекомендуются длительно действующие препараты , такие как дексаметазон и бетаметазон (оба категории С по классификации FDA). Предпочтение следует отдавать преднизолону, концентрация которого при прохождении через плаценту снижается более чем в 8 раз.

В недавнем исследовании было показано, что применения пероральных глюкокортикоидов (особенно на ранних сроках беременности), вне зависимости от препарата, незначительно увеличивает риск появления нёбных расщелин у детей (на 0,2-0,3 %).

Другие возможные осложнения, связанных с приёмом глюкокортикоидов во время беременности, включают преэклампсию, преждевременные роды, низкий вес новорождённых [5].

Препараты теофиллина

Согласно рекомендациям Группы по изучению астмы при беременности, теофиллин в рекомендованных дозах (концентрация в сыворотке крови 5 12 мкг/мл) является альтернативой ингаляционным глюкокорти-коидам у беременных пациенток с лёгкой перстсти-рующей астмой. Также его можно добавить к глюко-кортикоидам при лечении умеренной и тяжёлой пер-систирующей астмы [5]. С учётом значимого снижения клиренса теофиллина в III триместре оптимально исследование концентрации теофиллина в крови. Следует также учитывать, что теофиллин свободно проходит через плаценту, его концентрация в крови плода сопоставима с материнской, при его применении в высоких дозах незадолго до родов у новорождённого возможна тахикардия, а при длительном применении - развитие синдрома отмены. Предполагается (но не доказана) связь применения теофиллина во время беременности с преэклампсией и повышенным риском преждевременных родов [14].

Кромоны

Безопасность препаратов кромогликата натрия при лечении легкой бронхиальной астмы доказана в двух

проспективных когортных исследованиях, общее число получавших кромоны в которых составило 318 из 1917 обследованных беременных. Тем не менее, данные о безопасности этих препаратов при беременности ограничены [12]. И недокромил, и кромогли-кат относятся к категории безопасности В по классификации FDA [14]. Кромоны не являются группой выбора у беременных пациенток из-за меньшей эффективности по сравнению с ингаляционными глю-кокортикоидами [5].

Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Информация о безопасности препаратов этой группы при беременности ограничена. В случае, когда женщине удаётся контролировать астму при помощи зафирлукаста или монтелукаста, Группой по изучению астмы при беременности прерывать терапию этими препаратами при наступлении беременности не рекомендуется [5].

И зафирлукаст, и монтелукаст относятся к категории безопасности В по классификации FDA [14]. При их приёме во время беременности увеличения числа врождённых аномалий не наблюдалось. Сообщается лишь о гепатотоксических эффектах у беременных женщин при применении зафирлукста [15].

Напротив, ингибитор липоксигеназы зилеутон в опытах на животных (кролики) увеличивал риск появления нёбных расщелин на 2,5 % при применении в дозах, аналогичных максимальным терапевтическим [14]. Зилеутон отностится к категории безопасности С по классификации FDA.

Группа по изучению астмы при беременности допускает применение ингибиторов лейкотриеновых рецепторов (кроме зилеутона) в минимальных терапевтических дозах у беременных женщин с лёгкой персистирующей астмой, а в случае умеренной пер-систирующей астмы - применение препаратов этой группы (кроме зилеутона) в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами [5].

Заключение

Для наилучшего исхода беременности (как для матери, так и для ребёнка) необходим адекватный контроль над течением астмы. Лечащий врач должен проинформировать пациентку о возможных рисках, связанных с применением препаратов, и рисках в случае отсутствия фармакотерапии.

Литература

1. KircherS., Schatz M., Long L. Variables affecting asthma course during pregnancy // Ann Allergy Asthma Immunol. 2002. Vol. 89. P 463-466.

2. Schatz M., Harden K., Forsythe A. et al. The course of asthma during pregnancy, post partum, and with successive pregnancies: a prospective analysis // J Allergy Clin Immunol. 1988. Vol. 81. P 509-517.

3. McDonald C.F, Burdon J.G. Asthma in pregnancy and lactation. A position paper for the Thoracic Society of Australia and New Zealand // Med J Aust 1996. Vol. 165. P 485-488.

4. Passalacqua G., Albano M., Canonica G.W. et al. Inhaled and nasal corticosteroids: safety aspects // Allergy. 2000. Vol. 55. P 16-33.

5. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Asthma Education and Prevention Program. NAEPP expert panel report. Managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment-2004 update // J Allergy Clin Immunol. 2005. Vol. 115. P. 34-46.

6. National Asthma Education and Prevention Program. Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy: Management of Asthma During Pregnancy // NIH publication 93-3279. 1993.

7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA). Пересмотр 2006 г. / пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалина. М.: «Атмосфера», 2007. 106 с.

8. Schatz M., Dombrowski M.P, Wise R. Spirometry is related to perinatal outcomes in pregnant women with asthma // Am J Obstet Gynecol. 2006. Vol. 194, N 1. P. 120-126.

9. Belanger K., Hellenbrand M., Holford T at al. Effect of Pregnancy on Maternal Asthma Symptoms and Medication Use // Obstet Gynecol. 2010. Vol. 115. P 43-47.

10. Enriquez R., Wu P, Griffin M.R., Gebretsadik T. et al. Cessation of asthma medication in early pregnancy // Am J Obstet Gynecol. 2006. Vol. 195, N 1. P 149-53.

11. Demoly P, Piette V., Daures J.-P Treatment of allergic rhinitis during pregnancy // Drugs. 2003. Vol. 63. P 1813-20.

12. Yawn B., Knudtson M. Treating Asthma and Comorbid Allergic Rhinitis in Pregnancy: A Review of the Current Guidelines // J Am Board Fam Med. 2007. Vol. 20, N 3. P. 289-298.

13. Bracken M., Triche E., Belanger K. at al. Asthma Symptoms, Severity, and Drug Therapy: A Prospective Study of Effects on 2205 Pregnancies // Obstet Gynecol. 2003. Vol. 102, N 4. P 106-112.

14. Gluck J.C., Gluck PA. Asthma controller therapy during pregnancy // Am J Obstet Gynecol. 2005. Vol. 192. P 369-380.

15. Bakhireva L.N., Jones K.L., Schatz M. et al. Safety of leukotriene receptor antagonists in pregnancy // J Allergy Clin Immunol. 2007. Vol. 119, N 3. P 618-625.

Safety of drugs for the treatment of asthma during pregnancy

O.L. Romanova

Obstetrics, Gynecology and Neonatology Research Centre

Akademika Oparina st. 4, Moscow, 117997

Women with severe or uncontrolled asthma are at higher risk for pregnancy complications and adverse fetal outcomes than women with well-controlled asthma. It is safer for pregnant women with asthma to be treated pharmacologically than to continue to have asthma symptoms. SABAs are quick-relief medication for pregnant women; ICS are the preferred long-term control medications for all pregnant women with asthma.

Keywords: anti-asthma drugs, asthma, drug safety, pregnancy

—-------е»с»о^э--------—

Эффективность препарата Хумира® (ададимумаб) у пациентов с ддитедьно текущим среднетяжёлым и тяжёлым ревматоидным артритом

Результаты исследования PREMIER за 8 лет и исследования DE019 за 10 лет были представлены на конгрессе Американской коллегии ревматологии (ACR)

В ноябре 2011 г. компания Abbott объявила о результатах открытых продленных расширенных периодов исследований Фазы 3 PREMIER и DE019, в рамках которых оценивалась эффективность и безопасность препарата Хумира® (адалимумаб) в сочетании с метотрексатом (МТ) на протяжении 8 лет применения у пациентов с ранним среднетяжёлым и тяжёлым ревматоидным артритом (РА), а также на протяжении 10 лет применения у пациентов, с длительно текущим среднетяжёлым и тяжёлым ревматоидным артритом. В рамках обоих исследований оценивали активность заболевания, улучшение физических функций, а также степень замедления рентгенологического прогрессирования; в т. ч. оценивалась доля пациентов, у которых не наблюдалось дальнейшего рентгенологического прогрессирования (изменения в оценке по модифицированной шкале Шарп <0,5).

DE019 и PREMIER - это исследования при РА с одними из наиболее длительных открытых расширенных периодов. Теперь имеются данные о клиническом ответе, рентгенологически подтверждённом подавлении прогрессирования заболевания и улучше-

нии физической функции при лечении препаратом Хумира® у пациентов с ранним среднетяжёлым и тяжёлым РА в течение 8 лет, а у пациентов с длительно текущим среднетяжёлым и тяжёлым РА - в течение 10 лет. Результаты открытых продлённых периодов этих исследований пополняют базу доказательств, которой руководствуются ревматологи при лечении своих пациентов.

«В настоящее время основным стандартом лечения ревматоидного артрита является подавление прогрессирования заболевания и улучшения физических функций, - говорит Джон Леонард, д.м.н., Старший вице-президент отделения исследований и разработок фармацевтических препаратов компании АЬЬой. - При отсутствии эффективного лечения, последствия ревматоидного артрита, подтверждаемые рентгенологически, становятся необратимыми и могут привести к инвалидности пациента. Накоплен огромный объём данных о долгосрочном подавлении прогрессирования заболеваний в результате применения препарата Хумира® у пациентов с ранним и длительно текущим ревматоидным артритом».