CC BY
275
h
Фармакотерапия при беременности и лактации
С.А. Бабанов, И.А. Агаркова
ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет»
В настоящее время количество лекарственных средств, имеющихся в распоряжении врачей, измеряется десятками и даже сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрированы и внесены в Государственный реестр около 13 тыс, в ФРГ и Великобритании -более 50 тыс лекарственных средств, а общее количество имеющихся в разных странах препаратов и различных их комбинаций превышает 200 тыс. Число лекарственных средств особенно быстро возросло за последние годы. Ещё 20-30 лет тому назад 60-80 % применяющихся в настоящее время препаратов не были известны или не использовались. При этом нарастает и количество регистрируемых побочных эффектов фармакотерапии. Представляют интерес особенности применения лекарственных средств в различные возрастные и физиологические периоды, когда существуют особенности фармакотерапевтических подходов.
Лекарственные средства и беременность
В настоящее время установлено, что у 1/3 новорождённых наблюдаются побочные реакции на лечение будущих матерей, беременных. Практически любой фармакологический препарат может оказать вредное влияние на плод, и поэтому фармакотерапия беременной должна быть строго и чётко обоснованной.
До начала 40-х годов прошлого столетия предполагали, что врождённые пороки развития являются наследственной патологией. В 1941 г. Норман Грегг доказал, что при заболевании матери в I триместре беременности краснухой у новорождённого выяв-
ляются различные пороки. Этот факт сделал очевидным влияние факторов внешней среды на развитие эмбриона. После того как в 1961 г. W. Lenz установил связь между приёмом седативного препарата талидомид во время беременности с возникновением пороков развития конечностей у плода, стала очевидной возможность проникновения лекарственных препаратов через плаценту и их тератогенное влияние на развитие органов и тканей.
Клинические исследования с участием женщин, которые на момент проведения исследования являются беременными или могут забеременеть, должны находиться под особым контролем этических комитетов. Столь пристальное внимание к поставленной проблеме объясняется наличием третьей стороны (плода), который фактически принимает участие в исследовании, но не может дать на это согласие и поэтому нуждается в максимальной защите от возможного нанесения вреда его здоровью. При этом беременная женщина может быть субъектом исследования только тогда, когда цель исследования отвечает потребностям здоровья матери и плода, а риск для их здоровья при этом минимален. Так, в ст. 40 ч. 7 закона Российской Федерации «О лекарственных средствах» сказано, что запрещается проведение клинических исследований лекарственных средств на беременных женщинах. Известно, что талидоми-довая трагедия не затронула США, где эксперт администрации по контролю пищевых продуктов (FDA) Фрэнсис О. Келси посчитала недостаточными результаты доклинических исследований, в которых изучалось влияние препарата на нервную систему в результате чего в США не были зарегистрированы врождённые пороки индуцированные талидомидом.
По данным ВОЗ, рецептурные или безрецептурные фармакологические средства, социальные фармацевтические средства типа табака и алкоголя или нелегальные препараты (наркотики, галлюциногены и т. п.) принимают во время беременности более 90 % женщин. Эти сведения подтверждаются исследованиями, проводимыми в отдельных странах. Согласно результатам опроса 5 564 бразильских женщин, 4 614 (83,8 %) из них принимали в период беременности лекарства [1]. В США 62 % женщин получают в течение беременности, по крайней мере, 1 лекарственный препарат, 25 % применяют опиаты и 13 % - психотропные средства. Около
о
о
о
I—
го
о
I—
го
,сх
15 % женщин принимают лекарственные средства в первые 6 месяцев беременности, 75 % из них - от 3 до 10 препаратов [2]. Лекарственные средства назначают беременным в 38 % случаев обращений к врачу [3].
Наиболее часто во время беременности выписывают специально разработанные для беременных женщин витамины, за ними следуют поливитамины, антимикробные средства, анальгетики, дерматологические препараты и противоастматические средства. Согласно данным исследования National Disease and Therapeutic IndexTM Survey, проведённого в США в 1994 г., третье место среди всех назначений женщинам в возрасте 15-44 лет, независимо от статуса беременности, занимали психотропные средства, шестое - контрацептивы [4]. Первые входили в число 20, а последние - 10 препаратов, наиболее часто назначаемых женщинам, беременность которых закончилась спонтанным или индуцированным абортом. Анализ 34 334 рецептов, выписанных беременным в Дании, показал, что 26,6 % назначенных лекарственных средств относились к категории потенциально опасных, а 28,7 % - к категории неклассифицированных, риск которых при беременности не определён [5].
В течение беременности выделяют три критических периода, когда эмбрион и плод наиболее уязвимы для воздействия лекарственных средств:
I критический период (2-я неделя беременности, когда повышается обмен веществ эмбриона) - велика опасность как тератогенных эффектов лекарственных средств, так и гибели эмбриона с последующим выкидышем.
II критический период (3-8-я недели беременности - период органогенеза) - токсическое и тератогенное действие лекарственных средств с возможным развитием пороков, а также гибели плода.
Шкритический период (18-22-я недели) - наиболее значительные изменения биоэлектрической активности головного мозга, периферической нервной системы, гемопоэза, функций эндокринных желез; велика опасность развития пороков половых органов у плодов женского пола под влиянием андрогенов. Высокую частоту развития побочных эффектов фармакотерапии как у матери, так и у плода можно связать с особенностями фармакокинетики лекарственных средств у беременных в последнем триместре:
• Гипоальбуминемия, наблюдаемая у беременных, приводит к повышению свободной активной фракции препаратов в крови. Однако пиковые концентрации большинства лекарственных средств снижаются вследствие увеличения общего количества жидкости в организме (в среднем на 8 л), которое влияет и на распределение лекарственных средств.
• Почечный кровоток во время беременности увеличивается почти в 2 раза, скорость клубочковой фильтрации - на 70 %, поэтому период полувыведения препаратов, выделяющихся преимущественно с мочой, при беременности уменьшается. Наблюдается тенденция к увеличению рН (> 7,0), что приводит к нарушению степени ионизации ЛС и их реабсорбции в почечных канальцах.
• Метаболизм лекарственных препаратов изменяется в зависимости от сроков беременности и изменений уровня стероидных гормонов, влияющих на активность ферментов печени. Так, в середине беременности, как правило, наблюдается угнетение метаболизма, обусловленное высоким уровнем прогестерона и его метаболитов. Напротив, в поздних её стадиях возможна активация системы мик-росомального окисления в печени вследствие
повышения уровня 6-Ь-гидроксикортизола. Особенно высокие уровни последнего наблюдаются при токсикозе беременных. Таким образом, на разных стадиях беременности метаболизм может быть неизменённым, усиленным или ослабленным.
• Ослабление перистальтики желудка и уменьшение объёма желудочной секреции приводят к замедлению всасывания лекарственных средств при приёме внутрь и уменьшению их пиковых концентраций в крови. Давление увеличенной в размере матки на вены таза и нижнюю полую вену препятствует оттоку крови из прямой кишки, что может нарушать всасывание при ректальном пути введения. Увеличение при беременности жировой прослойки является причиной нарушенной абсорбции лекарственных средств при подкожном введении.
• Во время беременности наблюдаются выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: сосудистого сопротивления, объёма циркулирующей плазмы и сердечного выброса. Под влиянием прогестерона расширяются артериолы. Кроме того, снижению сосудистого сопротивления способствует появление дополнительного «круга кровообращения» с низким сопротивлением - плацентарного. Происходит увеличение объёма циркулирующей крови, обусловленное возрастанием объёмов плазмы и эритро-цитарной массы. Повышается частота сердечных сокращений, увеличивается сердечный выброс, изменяется региональное кровоснабжение. Всё это оказывает существенное влияние на распределение лекарственных средств. Кроме того, значительное увеличение сердечного выброса (на 30-50 %) может вызвать необходимость повышения нагрузочной дозы препарата для достижения терапевтических концентраций в крови.
Для обозначения потенциального риска лекарственных средств для плода в большинстве стран применяют классификации категорий риска при беременности. Первая из них была введена в Швеции в 1978 г. (FASS), следующей была классификация FDA (1979), получившая наиболее широкое распространение в мире. На их основе в 1989 г. была разработана австралийская классификация (ADEC). На основании рекомендаций FDA (Federal Drug Administration) выделяют следующие категории лекарственных препаратов в зависимости от тератогенности:
• категория A: лекарственные средства, входящие в эту группу, безвредны для плода на протяжении всей беременности (хлорид калия, препараты железа, поливитамины, три-йодтиронин);
• категория B: экспериментальные исследования не выявили тератогенного действия, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали лекарственные препараты, входящие в эту группу (инсулин, аспирин, метронидазол);
• категория C: в исследованиях на животных выявлено тератогенное или эмбриотоксиче-ское действие препарата, контролируемых испытаний не проводилось, либо действие препарата не изучено (изониазид, фторхинолоны, гентамицин, противопаркинсонические препараты, антидепрессанты);
• категория D: применение препаратов сопряжено с определённым риском для плода, однако польза от их применения превосходит
т
Таблица 1. Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные в период беременности (категория X)
Лекарственные средства Последствия для плода
Андрогены Вирилизация, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы
Диэтилстильбэстерол Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, пениса, гипотрофия яичек
Стрептомицин Глухота
Эрготамин Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС
Эстрогены Врождённые дефекты сердца, феминизация мужского плода, аномалии сосудов
Иод 131 Кретинизм,гипотиреоз
Метилтестостерон Маскулинизация женского плода
Прогестины Маскулинизация женского плода, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение
Хинин Задержка психического развития, ототоксичность, врождённая глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода
Талидомид Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-кишечного тракта
Триметадон Характерное лицо ^-образные брови и низко поставленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития
э-
возможное побочное действие (диазепам, до-ксициклин, канамицин, диклофенак);
• категория X: доказано тератогенное действие препаратов этой группы, их приём противопоказан до и во время беременности (изотрети-ноин, карбамазепин, стрептомицин) (табл. 1).
Большие дозы тетрациклина, особенно на поздних сроках беременности при парентеральном введении могут вызвать острую жёлтую дистрофию печени плода. Применение даже небольших доз тетрациклина в поздние сроки беременности может вызвать окрашивание в жёлтый цвет зубов ребёнка, их гипоплазию, а также замедление развития костного скелета. Стрептомицин быстро проходит через плаценту (концентрация его в крови плода составляет 50 % от содержания в крови беременной) и может оказывать нейротоксиче-ское (в т. ч. и ототоксическое) действие, вызывать различные нарушения в строении костей скелета. В последнем треместре беременности не следует назначать сульфаниламиды (особенно препараты длительного действия), так как они интенсивно связываются с белками плазмы, вытесняя билирубин, что может стать причиной желтухи. Ко-три-моксазол может нарушить обмен фолиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка.
Ненаркотические анальгетики. Во время беременности при необходимости применения анальгетиков рекомендуют использовать малые дозы (кратковременно). Относительно безопасными считают парацетамол и малые дозы ацетилсалициловой кислоты. При использовании ненаркотических анальгетиков на поздних сроках беременности вследствие угнетения простагландинов возможны осложнения в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с формированием лёгочной гипертензии (особенно часто на применение индометацина и вольтарена).
Нейролептик аминазин, применяемый в ряде случаев для лечения токсикоза беременных, проникает через плацентарный барьер и может вызвать гепатотоксическое действие, а также ретинопатию.
Антигипертензивные средства. Назначение про-пранолола при беременности может повысить тонус матки, снизить сердечный выброс, вызвать гипотрофию и плаценты, и плода. Препарат проходит через плаценту в неизменном виде и может привести к гипоксии плода, вызвать гипогликемию, гипер-билирубинемию и брадикардию, а также снизить компенсаторную тахикардию в ответ на гипоксию. После родов у новорождённого возможно угнетение дыхания. Введение сульфата магния, в т. ч. и внутримышечно, беременной перед родами может привести к снижению тонуса скелетных мышц и выраженной заторможенности новорождённого. Применение тиазидных диуретиков может стать причиной тромбоцитопении и нарушений электро-
литного баланса. Примение ингибиторов АПФ у беременных вызывает различные нарушения у плода: почечную недостаточность, неонатальную гипотонию, открытый артериальный проток, респираторный дисстресс синдром, гипоплазию лёгких, внутриутробную смерть, что связывают с воздействием ингибиторов АПФ на почки. Возможно также нарушение оссификации скуловой кости у ребёнка. Применение антагониста кальция нифедипина вызывает незначительные побочные эффекты в виде тахикардии, головных болей, приливов.
Гормональные препараты. У девочек, родившихся у матерей, которые на 8-17 неделе беременности принимали диэтилстильбэстерол, повышается риск развития аденокарциномы влагалища, а также анатомических и функциональных дефектов женских половых органов: поперечных складок на шейке матки, Т-образной матки, гипоплазии матки, дисфункции яичников. Эстрогены и прогести-ны не следует применять в первые 4 месяца беременности из-за риска нарушения развития сердца и конечностей и возможности развития псевдогермафродитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описано как синдром VACTERL (вертебральные, анальные, кардиальные, трахеальные, эзофагеальные, ренальные аномалии и аномальное формирование конечностей). Тератогенное действие адренокортикотропного гормона проявляется в расщеплении твёрдого нёба. Глюкокортикостероиды у беременных необходимо применять с осторожностью из-за возможности развития гипоплазии надпочечников.
Препараты для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные средства. Эфир, хлороформ, закись азота, проникая через плаценту могут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не рекомендуют использовать для обезболивания родов, при кесаревом сечении.
Морфин, барбитураты также быстро проникают через плацентарный барьер, угнетают дыхательный центр плода (концентрация их в ЦНС у плода выше, чем у беременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорождённого. При бессоннице беременным можно назначать транквилизаторы, однако в последние недели беременности их необходимо отменять, так как они могут вызвать угнетение дыхания у новорождённых.
Приём препаратов группы тиреостатиков, особенно с 4-го месяца беременности, когда начинает функционировать собственная щитовидная железа плода, может привести к развитию врождённого гипотиреоидизма.
Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и при необходимости может быть использован у беременных. Непрямые антикоагулянты проходят через плаценту в неизменном виде и могут вызвать кровоизлияния у плода, даже при отсутствии проявлений геморрагического синдрома у беременной. В первом триместре беременности
о
I—
го
£
,сх
ж
непрямые антикоагулянты оказывают и эмбрио-токсическое, и тератогенное действие (гипоплазия носа, укорочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, аномалии развития конечностей). Расстройства гемостаза у новорождённых, обусловленные приёмом беременными женщинами аспирина, проявляются птехиальными высыпаниями, гематурией, субконьюктивальными кровоизлияниями. В связи с этим у беременных женщин для купирования болей рекомендуется применять парацетамол.
Гипо- и гипервитаминозы могут привести к нарушению развития плода. Недостаток витамина В2 вызывает аномалии развития конечностей, расщепление твёрдого нёба, витамина А - расщепление твёрдого нёба и анэнцефалию (в то время как приём больших доз витамина А оказывает тератогенное действие), фолиевой кислоты - пороки развития сердечно-сосудистой системы, органов зрения (микро- и анофтальмия, катаракта), витамина С (так же как и его избыток) - прерывание беременности, кроме того гиповитаминоз С у беременных обусловливает резкое повышение проницаемости капилляров, ухудшает тканевое дыхание. Гиповитаминоз Е приводит к нарушению развития эмбриона и часто к его гибели. У родившихся детей наблюдаются аномалии мозга, глаз и скелетных костей.
Лекарства и кормление грудью. Многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком и соответственно могут оказывать влияние на новорождённого ребёнка. Факторами, оказывающими влияние на проникновение лекарственных веществ в грудное молоко, являются кровоток в молочных железах, метаболизм лекарственных веществ, их молекулярная масса, степень ионизации, растворимость в воде и жирах, степень связывания с белками молока и плазмы, различие рН материнской плазмы и молока. Концентрация лекарственного препарата в плазме ребёнка, кроме того, зависит от времени, частоты, продолжитель-
ности кормления, объёма потреблённого молока, способности организма ребёнка метаболизировать препарат. При этом незрелость ферментативных систем у ребёнка приводит к тому, что период по-лувыведения лекарственных средств из организма новорождённого может быть значительно больше чем у матери.
К числу препаратов, применение которых противопоказано во время кормления грудью, относят ципрофлоксацин (артропатии), хлорамфени-кол (подавление костного мозга), радиоактивный йод (деструкция щитовидной железы), препараты золота (сыпь, нефрит, гепатит), циклофосфамид (нейтропения), йодсодержащие препараты и ами-одарон (поражение щитовидной железы), андрогены, эрготомин (рвота, диарея), слабительные препараты (диарея). Кроме того, необходимо помнить, что некоторые лекарственные препараты подавляют лактацию (бромкриптин, тиазидовые диуретики, комбинированные оральные контрацептивы), поэтому их применять у лактирующих женщин также не следует.
Литература
1. Mengue S.S., Schenkel E.P., Duncan B.B., Schmidt M.I. Drug use by pregnant women in six Brazilian cities // Rev Saude Publica. 2001; 35: 415-20.
2. Brucker M.C. Top ten pharmacologic considerations in pregnancy. Program and abstracts of the 5th Annual Conference of the National Association of Nurse Practitioners in Women's Health; September 27-29, 2002; Scottsdale, Arizona.
3. National Center for Health Statistics, CDC. 1997 National Ambulatory Medical Care Survey (public use data files).
4. Weiss S.R., McFarland B.E., Corelle C. et al. Patterns of drug use in pregnancy [abstract] // Pharmacoepidemiol Drug Saf .1997; 6: Suppl. 2: S69.
5. Weiss S.R. Prescription Medication Use in Pregnancy // Medscape Pharmacotherapy. 2000; 2: 2.
6. Olesen C., Sorensen H.T., de Jong-van den Berg L. et al. Prescribing during pregnancy and lactation with reference to the Swedisp classification system. A population-based study among Danish women. The Euromap Group // Acta Obstet Gynecol Scand. 1999; 78: 686-92.
о
I—
ro
,cx
ж
