CC BY
471
Vestnik KazNMU №1-2018
взектiлiгiн ескерсек, Цазак;станда ЖYргiзiлген осындай гылыми-зерттеу жумыстары мацызды болып табылады.
ЭДЕБИЕТТЕР Т1З1М1
1 Бекпенбетова Г.М., Сидоренко Р.Ф., Каражигит Л.А. Высшая школа общественного здравоохранения: Хроническая обструктивная болезнь легких-глобальная проблема // Пульмонология. - 2007. - №2. - С.58-63.
2 Silverman EK, Vestbo J, Agusti A, et al. Opportunities and challenges in the genetics of COPD 2010: an International COPD Genetics Conference report // COPD. - 2011. - №8[2). - Р. 121-135.
3 Lomas DA, Silverman EK. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease // Respir. Res. - 2001. - №2(1). - P. 20-26.
4 Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - №1(1). - С. 9-17.
5 Калинина Е.П., Лобанова Е.Г. Особенности цитокинового профиля у больных хронической обструктивной болезнью легких // Медицинская иммунология. - 2012. - Т.14, №6. - С. 501-506.
6 Bellinghausen I., Knop J., Saloga J. The role of interleukin 10 in the regulation of allergic immune responses // IntArchAllergylmmunol. -2001. - №126. - Р. 97-101.
А.К. Иманбай1, А.Ю. Акпарова2 , К.Д. Толеновa1
1Кaзaхcкий Нaционaльный медицинскийунивеpcитет имени С.Д.Асфендиярова Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики 2Кaзaхcкий нaционaльныйунивеpcитет имени Л.Н.Гумилев Кафедра общей биологии и геномики
РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА ИНТЕРЛЕЙКИН-10/-1082 В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Резюме: Хроническая обструктивная болезнь легких - широко распространенное заболевание, основной причиной которого является табачный дым. Вредные частицы способствуют развитию воспаления респираторного тракта, в формировании которого важную роль играют цитокины.В статье представлены данные исследования связи полиморфизма генов IL-10 с хронической обструктивной болезнью легких в казахстанской популяции. Результаты показали положительную ассоциацию полиморфных вариантов -1082 A/G гена IL-10 с заболеванием.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, полиморфизм генов, интерлейкин-10.
A.K. Imanbay 1, A.Yu. Akparova2, K.D.Tolenova1
1Asfendiyarov Kazakh National Medical University Department of molecular biology and medical genetics 2L.N.Gumilyov Eurasian National University Department of General Biology and Genomics
THE ROLE OF POLYMORPHISMGENE INTERLEYKIN-10 / -1082 IN THE DEVELOPMENT OF CHRONIC
OBSTRUCTIVE ILLNESS OF THE LUNG
Resume: Chronic obstructive pulmonary disease is a widespread disease, which main cause is a tobacco smoke. Harmful particles contribute to the development of the respiratory tract inflammation, and cytokines play the important role in its formation. The article presents data of study of the association of IL10 gene polymorphism chronic obstructive pulmonary disease in the Kazakh population. The results indicate a positive association of polymorphic variants -1082 A/G of gene IL10 with the disease. Keywords: chronic obstructive pulmonary disease, gene polymorphism, interleukin-10.
УДК 618.33-007
Е.У. Куандыков, Р.Т. Джумашева, С.К. Альмухамбетова, М.Ж. Жумагул
Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики, г. Алматы
БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛЕКАРСТВА
В статье приводится обзор современной научной литературы о влиянии различных лекарственных препаратов на нарушение внутриутробного развития плода и возникновение врожденных пороков развития, современная классификация лекарственных средств по степени их тератогенного воздействия на организм эмбриона и плода. Статья содержит сведения о наиболее распространённых лекарственных препаратах, употребляемых беременными женщинами, которые обладают тератогенным действием, а также о заболеваниях беременных, приводящих к возникновению врожденных пороков развития. Обзор литературы содержит сведения о механизмах тератогенного действия различных лекарственных средств.
Ключевые слова: беременность, талидомид, противосудорожные препараты, производные витамины А, фолиевая кислота, антикоагулянты, противоопухолевые, противовоспалительные, антипсихотические препараты, гормоны.
Беременность - уникальное физиологическое состояние, при котором прием лекарственных препаратов имеет важное клиническое значение.
В ряде стран 80% беременных женщин принимают во время беременности по крайней мере 1 лекарственный препарат
[1]. Установлено что в течении беременности внутриутробный плод подвергается воздействию 4-х лекарственных средств, рекомендованных врачом, и еще 5-ти препаратов, принимаемых беременными самостоятельно
[2]. Вместе с тем, хотя употребление лекарств в течение беременности является широко распространенным явлением, для более чем 90% из них тератогенный риск не установлен [3].
Беременные женщины принимают лекарственные препараты (по рекомендации врачей или самостоятельно) по ряду причин. Основными из них являются: а) наличие у них серьезных хронических болезней сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, мочеполовой систем, нервно-эндокринных расстройств, сахарного диабета, психических нарушений и др. Наступление беременности приводит к их обострению, более тяжелому течению; б) развитие острых заболеваний инфекционного или паразитарного происхождения в период беременности, особенно в ранние сроки беременности; в) развитие осложнений беременности: угроза ее прерывания, кровотечение и др.; г) незапланированная беременность, сопровождающаяся попытками женщины прервать ее медикаментозными или иными способами; д) изменение психоэмоционального состояния беременных, приводящее к приему определенных лекарственных средств (антидепрессанты), влияющих на развитие
внутриутробного плода.
В Англии из 650000 ежегодных беременностей до 50% являются незапланированными [4,5]. В последние годы в США и Англии отмечена тенденция к повышению приема беременными антидепрессантов [6,7,8,9]. Известно, что лекарственные препараты оказывают на беременных как положительное (терапевтическое), так и отрицательное (неблагоприятное) влияние [10,11]. Отрицательное
действие лекарственных средств приводит к возникновению аллергических реакций, токсическому воздействию на организм беременных женщин и внутриутробного плода. Наиболее часто употребляемыми беременными женщинами лекарствами являются аналгетики, антибиотики, антиметики с тенденцией роста числа беременных, употребляющих их самостоятельно [9]. О возможном негативном действии лекарственных средств на внутриутробный плод знают немногие беременные женщины. К тому же беременные женщины исключены из премаркетинговых исследований по оценке безопасности для человека вновь синтезированных и рекомендованных к практическому применению лекарственных средств. Хотя большинство современных лекарственных препаратов гарантирует их безопасность для человека, тем не менее 14% беременных женщин принимают противопоказанные им лекарства [12].
Причинами неблагоприятного, в т. ч. токсического (тератогенного) действия лекарств на беременных женщин являются многие факторы.Одним из основных из них является нарушение метаболизма лекарств в организме беременных женщин, хотя и другие факторы, в т. ч. прием высоких доз лекарств, не исключаются. Исследования показали существенные различия метаболизма лекарств в организме беременных женщин по сравнению с небеременными женщинами и мужчинами [13,14,15]. Некоторые лекарства влияют на процессы формирования и функционирования плаценты, нарушая нормальное функционирование системы мать-плацента-плод путем повышения проницаемости в организм плода токсических продуктов [16].
Эти различия могут приводить к токсическому (тератогенному) действию некоторых лекарств [17,18]. В связи с этим в США (US Food and Drug Administration) были введены строгие правила, регламентирующие маркировку и применение лекарственных средств беременными женщинами, требующими гарантий безопасности и эффективности всех лекарств до их коммерческого применения [2].
Таблица 1 - Классификация лекарств по их безопасности для беременных
Категория лекарств Тератогенный риск
А Контролируемые исследования не выявили риски для плода лекарств (мультивитамины и витамины), принимаемых в пренатальном периоде
B Данная категория лекарств характеризуется: а) исследованиями об отсутствии риска их влияния на плод у животных; б) отсутствием контролируемых исследований у человека во время беременности; в) данными о вредном влиянии лекарств у животных, неподтвержденных в контролируемых исследованиях у беременных. К их числу относится пенициллин.
C Категория лекарств характеризуется: а) недостаточными данными у человека; б) вредным влиянием, установленным у животных; в) отсутствием контролируемых исследований у беременных женщин Потенциальное действие лекарств должно быть более полезным по сравнению с их риском для плода.
D Доказано тератогенное действие, однако их потенциальное положительное действие должно перевешивать риски.
X Доказан риск для плода
Талидомид - лекарственный препарат, который начали применять в начале 60-х годов ХХ-го века. Самый известный из тератогенных факторов в истории медицины. Период высокой чувствительности внутриутробного плода приходится на 23-28 дни после зачатия. Вероятность тератогенного риска - возникновения пороков развития оценивается в 20% [29,30]. Прием даже самых малых доз талидомида приводит к тяжелым порокам конечностей, характеризующихся резким укорочением и/или отсутствием конечностей (амелия, фокомелия), и пороками
ушной раковины - микротия, анотия, потерей слуха [19].Талидомид обладает способностью индуцировать синтез молекул реактивного кислорода и оксидативный стресс, нарушающих регуляцию активности
морфогенетических белков костей посредством изменения активности ядерного фактора- кВ. Эти изменения приводят к блокированию фактора роста фибробластов (Fgf8/Fgf10), протеинкиназы В и сигнальных белков, необходимых для выживания и деления клеток [19,20].В патогенезе пороков конечностей играет роль нарушение склеротомной
ФеиШк ЭСаяЯСММ ОЬ? 1-2018
организации нервного гребешка. [21,22,23]. Талидомид обладает также способностью подавления процессов ангиогенеза органов, что ведет к задержке развития трубчатых костей, клеточной смертности, снижению активности факторов роста фибробластов, остановке сигнальных путей действия факторов роста, утрате мезенхимальных клеток, порокам конечностей [24]. Свободные радикалы приводят к оксидативному повреждению эмбриональных клеточных механизмов и тератогенному действию талидомида [20]. В последние годы описан талидомид-связанный белок -цереблон. Талидомид связывается с цереблоном, снижает его активность и проявляет тератогенное действие [19,25]. Противосудорожные препараты (антиконвульсанты). К ним относятся фенитоин (гидантоин, дилантин), фенобарбитал, карбамазепин, ламотрин, триметадион, параметадион и др. Прием противосудорожных препаратов беременными женщинами, страдающими эпилепсией, повышает риск рождения детей с пороками развития в 2-3 раза по сравнению с популяционным риском (2%) [31]. Предполагается, что пороки развития возникают не из-за болезни беременных, а в связи с приемом противосудорожных препаратов[19,25,32,33,34,35]. . Наибольшую тератогенную опасность представляет вальпроат натрия и фенитоин. Тератогенное действие противосудорожных препаратов повышается в случае одновременного приема нескольких лекарственных средств [36]. Другие средства, карбамазепин, фенобарбитал, ламотрин обладают умеренным тератогенным действием. Фенитоин также часто употребляется для лечения невралгии тройничного нерва. Прием фенитоина (гидантоина) беременными женщинами приводит к рождению детей с гидантоиновым синромом -множественных пороков развития, включающих пороки лица, ушей, расщелины губы и/или неба, микроцефалию, гипоплазию дистальных фаланг конечностей, короткую и искривленную шею, умственную и физическую отсталость. Риск возникновения пороков развития варьирует от 1 до 11% и зависит от дозы и длительности воздействия препаратов на плод. Для некоторых пороков развития риск увеличивается до 30%. . Тератогенное действие вальпроата натрия проявляется в возникновении дефектов невральной трубки (анэнцефалия, спинномозговая грыжа), расщелин лица, пороков конечностей. Прием беременными триметадиона, параметадиона может приводить к самопроизвольным абортам, порокам развития лица, задержке внутриутробного развития плода, после рождения детей - к умственной отсталости, нарушению речи[19]. Патогенетические механизмы тератогенного действия препаратов остаются неизвестными. Предполагается, что они несут мультифакториальный характер, обусловленный повышенной чувствительностью генотипа плода к действию лекарств и неспособностью лимфоцитов плода обезвреживать их [40]. В тератогенезе может играть роль дефицит эпоксид-гидроксилазы, повышающий
чувствительность плода к действию лекарств. Некоторые препараты, например вольпроин, карбамазепин повышают риск возникновения фолат-чувствительных пороков: дефектов невральной трубки, расщелин губы и/или неба, пороков конечностей. В последние годы для лечения эпилепсии применяется новый противосудорожный препарат - ламотрин (маликтал). Ламотрин является ингибитором дегидрофолатредуктазы. В
экспериментальных условиях он снижал уровень фолатов в крови беременных животных. Сведения о тератогенном действии ламотрина носят ограниченный характер. Тем не менее, в литературе имеются сообщения о рождении детей с пороками развития у женщин, принимавших ламотрин в первом триместре беременности.
Производные витамина А - изотретионин, ретин-А, аккутан, ретиноевая кислота. Изотретионин -синтетический ретиноид, применяемый в качестве препарата для лечения тяжелых форм угрей лица (акне), резистентных к действию других противоугревых препаратов. Относится к группе опасных лекарств,
обладающих тератогенным действием. Критическими периодами высокой чувствительности плодов к действию изотретионина являются 4-10 недели беременности. Характеризуется высоким риском самопроизвольных абортов и возникновением пороков развития (25%). Наиболее часто наблюдается рождение сросшихся близнецов. Кроме того, у детей выявляются такие множественные пороки развития лица, рта, ушей, расщелины неба, микро- и гидроцефалия, пороки сердца, конечностей, спинномозговая грыжа и другие пороки. Высокие дозы витамина А (>25000 МЕ) обладают тератогенным действием. Этретинат натрия, применяемый для лечения псориаза, также обладает тератогенным действием. Препарат ретин А тератогенным действием не обладает.
Фолиевая кислота: дефицит и антагонисты.
Фолаты - генетическое название водорастворимых форм витамина В. Синтетическая форма - фолиевая кислота (моноглутаминовая кислота) используется для обогащения продуктов питания и приготовления витаминов. Ряд лекарственных препаратов нарушает метаболизм фолатов, в частности подавляет цикл метилирования фолатов и приводит к возникновению пороков развития. Риск развития пороков при приеме их беременными женщинами, в частности дефектов невральной трубки оценивается в 70%[27]. Две группы лекарств являются антагонистами фолатов. Первая группа препаратов действует в качестве конкурентов ингибиторов дигидрофолатдегидрогеназы. К ним относятся метотрексат, сульфолазин, триамтерен, триментоприн, которые блокируют процесс превращения фолатов в тетрагидрофолат путем необратимого связывания с ферментом [26]. Вторая группа лекарств обладает антиантагонистическим действием на ферменты фолатного метаболизма посредством задержки абсорбции фолатов или повышения скорости распада фолатов. К ним относятся противосудорожные препараты. Первое сообщение о тератогенном действии антагонистов фолатов было опубликовано в 1952 году [27] о случае рождения ребенка с пороками развития у женщины, принимавшей во время беременности аминоптерин для искусственного прерывания беременности. Служба здравоохранении США (ШРиЬПсНеа1^етсе) рекомендовала всем женщинам детородного возраста в целях профилактики развития пороков ежедневно принимать 0.4 мг фолиевой кислоты. Исследования показали, что периконцепционный прием фолиевой кислоты снижает риск возникновения дефектов невральной трубки на 60%[28].
Противосвертывающие препараты ( антикоагулянты).
Противосвертывающие препараты назначаются врачами для лечения беременных, страдающих тромбоэмболической болезнью (повышенной свертываемостью крови). Одним из них является варфарин (дикумарол), производное дикумарина. Варфарин - сильный природный кумарин, действующий как родентоцид. В экспериментальных условиях вызывает у крыс и мышей внутреннее кровоизлияние. Наличие у беременных
тромбоэмболической болезни предполагает длительный прием лекарств с ранних сроков беременности. Риск развития пороков при приеме беременными в 8-14 недель беременности оценивается в 25%[49]. Варфарин подавляет синтез карбоксиглютамина из остатков глютамина, что снижает способность белков связываться с кальцием. Нарушение связывания белков с кальцием в критические периоды оссификации приводит к возникновению пороков носа (гипоплазия), скелета. Прием беременными варфарина приводит к кровоизлиянию в нейрональной ткани вследствие низкого содержания в крови витамина К, витамин К - зависимых прокоагулянтных факторов с последующим нарушением развития центральной нервной системы, неврологическими расстройствами. Беременности могут заканчиваться спонтанными абортами, мертворождением, рождением детей с пороками центральной нервной системы, лица, глаз, нижней челюсти, мочевыводящих путей, умственной отсталостью. Специфическими пороками является стеноз хоан носа,
брахидактилия, гипоплазия ногтей рук и ног, атрофия зрительных нервов, микрофтальмия, слепота, микроцефалия, припадки, гипотония. В литературе описаны случаи рождения детей с хондродисплазией[20,21]. Прерывание приема варфарина с 6 недели до конца I триместра беременности снижает риск возникновения варфариновой эмбриопатии. Противоопухолевые препараты.
Метотрексат - синтетический аналог дигидрофолата, действующего в качестве конкурента ингибитора дигидрофолатредуктазы (ДГФР). Снижение активности фермента ДГФР блокирует превращения ДГФР в тетрагидрофолат (ТГФ). Тетрагидрофолат (ТГФ) является существенным кофактором биосинтеза пуринов, тимидилатов и некоторых аминокислот. Снижение концентрации тетрафолата останавливает синтез ДНК и деление клеток, что приводит к их гибели[36]. Тератогенный эффект метатрексата обусловлен нарушением метаболизма фолатов, а именно подавлением цикла метилирования фолатов. Вероятно, внутриклеточное накопление гомоцистеина приводит к повышению уровня S-аденозилгомоцистеина, являющегося конкурентом ингибиторов многих метилтрансфераз. Причиной этих изменений может быть нарушение экспрессии генов, регулирующих эти процессы, функций белков, липидов и метаболизма нейротрансмиттеров. Снижение уровня реметилирования гомоцистеина, превращающего его в метионин, ведет к снижению уровня S-аденозилметионина. S-аденозил метионин играет важную роль в качестве донора метиловых групп в цикле метилирования. Вышеуказанные изменения метаболизма фолатов приводят к нарушению процесса нейруляции внутриутробного плода, обусловленного недостаточным уровнем метилирования генов и аминокислот. Процесс метилирования играет важную роль в метаболизме липидов и нейротрансмиттеров, детоксикации экзогенных структур. Метаболизм фолатов играет ключевую роль в этих процессах. В конечном итоге, вышеназванные метаболические изменения ведут к нарушению развития внутриутробного плода и возникновению пороков скелета и других органов.
Ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ).
К ним относится каптоприл. Он обладает способностью проникать в организм внутриутробного плода через плаценту.
Прием лекарств, подавляющих активность ангиотензин-превращающего фермента, нарушает функционирование ангиотензин- альдостероновой и брадикинин-простагландиновой системы [11].
Фетотоксические эффекты ИАПФ характеризуются спонтанными абортами, снижением активности плода, внутриутробной и неонатальной смертью, задержкой внутриутробного развития плода, пороками развития-дефекты невральной трубки, пороки сердца, конечностей, тубулярная дисплазия почек, олигогидромнион, повышение перинатальной и младенческой смертности [24,25,16]. Неблагоприятные исходы беременностей при приеме этих лекарств могут быть связаны с системным снижением артериального давления, в т.ч. в сосудах матки, обусловленных дефицитом ангиотензина II, деградацией брадикинина и простагландина.
Кислые нестероидные противовоспалительные лекарства.
Диклофенак- нестероидное противовоспалительное средство, широко используемое женщинами репродуктивного возраста для лечения различных болезней. Диклофенак легко проникает через плаценту и аккумулируется в тканях плода.
Лекарственные препараты этого класса, например, аспирин, могут вызвать постимлантационные потери плодов, задержку внутриутробного развития плода, пороки сердца, скелета. В патогенезе их развития играет роль подавление синтеза вазодилататорных просталандинов (циклогенез), приводящих к транзиторной вазоконстрикции с
последующим нарушением кровоснабжения (питания) плодов.
Статины- лекарственные препараты, применяемые для снижения уровня холестерина в крови у лиц с сердечнососудистыми заболеваниями или риском их развития. Статины подавляют активность редуктазы- фермента, катализирующего процесс возникновения
предшественников холестерола.
Холестерол входит в состав клеточных мембран и играет важную роль в развитии внутриутробного плода. Холестерол является предшественником стероидных гормонов. Он активирует сигнальные пути, необходимые для нормального развития внутриутробного плода, в т. ч. для формирования центральной нервной системы. По классификации лекарств холестерол относится к категории Х (опасной для человека по тератогенности). Контролируемые исследования не выявили тератогенного действия статинов. Однако отдельные сообщения о случаях рождения детей с пороками развития у беременных, употреблявших препараты этой группы, дают основание полагать об их тератогенном действии. Антипсихотические средства.
Лекарственные препараты, назначаемые врачами для лечения психических расстройств, возникших до или во время беременности. К ним относятся галоперидол, хлорпромазин, тириодазин, флюфеназин. Токсическое действие препаратов характеризуется задержкой внутриутробного развития плода, низкой массой тела при рождении, задержкой психофизического развития детей после рождения, повышением риска развития перинатальной патологии.
Антидепрессанты - фенобарбитал, бензодиазепин. Принимаются беременными для нормализации психоэмоционального состояния. Сведения о тератогенном действии носят противоречивый характер. Имеются сообщения о тератогенном действии высоких доз фенобарбитала, бензодиазепина, принимаемых в ранние сроки беременности. Риск рождения детей с пороками развития повышается при одновременном приеме антидепрессантов и бензодиазепина. В патогенезе возникновения пороков развития играет роль нарушение процессов реабсорбции и ассимиляции серотонина[17]. Гормоны- андрогенные гормоны, эстроген. У животных воздействие андрогенов при беременности приводит к маскулинизации гениталий женского пола. У людей уровень андрогенов существенно выше у плодов мужского пола по сравнению с плодами женского пола. Повышенный уровень андрогенных гормонов у беременных женщин, а также прием ими 17- альфаметилтестостерона приводит к маскулинизации плодов женского пола, псевдогермафродитизму и порокам влагалища. Тестикулярный тестостерон, продуцируемый в критические периоды внутриутробного развития, вероятно маскулинизирует и дефиминизирует головной мозг эмбрионов женского пола, изменяет врожденную программу феминизации и приводит к типичному поведению лиц женского пола по мужскому типу во взрослом периоде[3]. Гормон стильбэстрол, широко применявшийся ранее беременными для профилактики самопроизвольных абортов, приводил к дисплазии влагалища, повышению риска развития карциномы у подростков и девушек. Прогестерон приводит к риску спонтанных абортах и преждевременных родов[29].
Лекарственные препараты- производные пуринов.
К ним относятся аллопуринол, мофетил. Тератогенный эффект лекарственных препаратов характеризуется возникновением множественных пороков развития ушей-односторонняя микротия, отсутствие наружного слухового канала; глаз- микрофтальмия , гипоплазия зрительного нерва; лица- расщелины губы и/ или неба, микрогнатия; головного мозга- гипоплазия мозолистого тела, диафрагмальной грыжей, пороками почек, легких и др. Пеницилламин -диметилцистеин, препарат,
способствующий выведению некоторых токсических металлов, особенно меди, из организма больных.
ЮыЫ1к КаМММ №1-2018
Пеницилламин участвует в метаболизме металлов (меди), повышает скорость выведеня из организма с мочой. Чем выше доза лекарства, тем ниже концентрация меди в организме. У беременных женщин прием пеницилламина приводит к повышению концентрации меди в крови, нарушению нормального развития плода - внутриутробной гибели и /или порокам развития.
Пеницилламин обладает трансплацентарной
проницаемостью и приводит к тяжелым дефектам соединительной ткани[3].
Эрготамин -естественный алкалоид эргота, сокращает гладкую мускулатуру[22]. Прием эрготамина беременными приводит к задержке внутриутробного развития плода, дефектам невральной трубки, атрезии
желчевыводящих протоков.
Метронизадол - антибиотик и антипротозойное средство. Широко применяется в гинекологии для лечения инфекций мочеполовой системы.
Большинство исследований не выявило тератогенного действия метронидазола. Имеются единичные сообщения о рождении детей с пороками развития у беременных, принимавших данный препарат в ранние сроки беременности. Большинство сообщений не выявило связи между приемом метронизадола и патологией плода. Флаваноиды - гидроксиэтилрутозид, производное флаваноидов, применяется для лечения заболеваний сердца.
Описаны случаи рождения детей с множественными пороками развития, в т.ч. глаз у беременных, принимавших данный препарат[24].
Хлороквин (араген)- лекарственный препарат,
назначаемый для профилактики малярии. Прием хлороквина в ранние сроки беременности приводит к возникновению пороков лица,брахидактилии, нарушению слуха, зрения, неврологическим расстройствам после рождения ребенка[28].
Тиреоидные и антитиреоидные препараты -пропилтиоурацил, метиназол. Препараты используются для лечения гипертиреодизма при болезни Граве. Механизм действия лекарств заключается в подавлении синтеза иодидов с последующим частичным блокированием биосинтеза тиреоидных гормонов и снижением их уровня в крови беременных.
Препараты обладают трансплацентарной проницаемостью. Токсическое действие лекарств может привести к развитию зоба, дефектам скальпа у плода. Доказательства тератогенного действия препаратов отсутствуют. Аспирин-ацетоминофен (тайленол, датрил). Аспирин подавляет синтез простагландинов. Прием беременными аспирина может влиять на начало и длительность родовой деятельности.
Нестероидные противовоспалительные средства -
ибупрофен, мотрин, адвил, нотроксен. Сведения о тератогенном действии носят противоречивый характер. Антибиотики и противоинфекционные препараты.
Пенициллин,цефалоспорины,сульфаниламиды,тетрациклин ы,эритромицин и др. Достоверные данные о тератогенном действии при приеме беременными
отсутствуют. Антибиотики аминогликозидовой группы (стрептомицин, канамицин) приводят к рождению детей с врожденной глухотой при приеме
беременными в I триместре. Сведения о тератогенном
действии других лекарственных
препаратов,антиастматических,стимуляторов овуляции, половых стероидов, контрацептивов носят противоречивый характер с отсутствием серьезных доказательств об их опасности для внутриутробного плода. Биологические факторы.
Тератогенным действием обладают вирусы и простейшие. Наибольшее значение имеют вирусные инфекции. Летальный или тератогенный эффект инфекций обусловлен их прямым цитотоксическим действием, нарушением процессов кровоснабжения плода, деление клеток [12]. Вирус коревой краснухи. Вирус коревой краснухи обладает трансплацентарной проницаемостью.
Тератогенное действие вируса коревой краснухи проявляется в ранние сроки беременности и 1 триместре. Токсическое действие вируса коревой краснухи приводит к самопроизвольным абортам, внутриутробной смерти плода и возникновению пороков развития. Тератогенное действие вируса характеризуется возникновением множественных пороков развития, известных в литературе под названием рубеолярной эмбриофетопатии, включающей в себя пороки развития центральной нервной системы (головного мозга), глаз (катаракта), сердца, крупных сосудов, эндокринной, пищеварительной, костно-мышечной, мочеполовой систем. После рождения у детей развивается умственная отсталость. Воздействие вируса в более поздние сроки беременности приводит к стенозу периферических легочных артерий (24 неделя беременности), глухоте (28неделя), задержке внутриутробного развития плода (3 триместр беременности). Основным механизмом тератогенного действия вируса является повреждение клеток и внутриклеточных структур, нарушение процесса деления клеток.
Цитомегаловирус.
Инфекционные болезни беременных женщин, вызванные действием цитомегаловируса и ему подобными вирусами, приводят к серьезным нарушениям внутриутробного развития плода, и невралгическим расстройствам у детей после рождения, в т.ч. умственной отсталости, церебральному параличу, нейросенсорной глухоте[14]. Заражение матери приводит к проникновению вируса в организм плода, повреждению его хромосом, нарушению структуры и функций генов, участвующих в регуляции процессов внутриутробного развития плода. Цитомегаловирус нарушает процессы деления и дифференциации клеток, органогенеза, апоптоза и антиапоптоза, формирования и функционирования эндоваскулярной системы плода. Наряду с этим цитомегаловирус обладает способностью прямого цитотоксического действия на кровоснобжение плода.
Вирус гриппа.
Грипп является одним из самых частых инфекционных болезней человека, в т.ч. беременных женщин. Токсическое ,в т.ч. тератогенное действие вируса гриппа обусловлено его прямым повреждающим действием на клетки и организм внутриутробного плода, действием возникающей
гипертермии беременной женщины, токсических продуктов метаболизма, лекарственных препаратов (антивирусных и антипиретических). Заболевание гриппом беременных в 1 триместре существенно повышает риск возникновения пороков развития: дефектов невральной трубки, гидроцефалии, пороков сердца, желудочно-кишечного тракта, расщелин губы, редукционных пороков конечностей[26].
Сахарный диабет .
Инфекционные болезни, вызванные действием вирусов Коксаки, ветряной оспы, паротита, гепатита, полиовирусов, приводят к внутриутробной гибели плода, спонтанным абортам, нарушению внутриутробного развития плода, мертворождению, нарушению процессов гистогенеза органов. В патогенезе токсического действия вирусной инфекции лежит прямое цитотоксическое действие вируса на плод, нарушение процессов деления клеток, кровоснабжения и питания плода. Заболевания беременных.
Сахарный диабет - широко распространенное хроническое
заболевание. Беременные, страдающие инсулин-зависимым
диабетом, имеют повышенный риск рождения детей с
диабетической эмбриофетопатией. Патогенез
диабетической эмбриофетопатии сложен.
Ключевую роль в нарушении развития плода играет
гипергликемия[31].
Гипергликемия ведет к остановке синтеза молтонситола, участвующего в процессе гаструляции нейруляции. Дефицит молтонситола вызывает нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, простагландина, что приводит к задержке внутриутробного развития плода и
возникновению пороков развития головного мозга.
Ожирение, возникающее при многих метаболических нарушениях, в т.ч. нарушении метаболизма глюкозы, может быть причиной внутриутробной гибели плода, макросомии. Результаты экспериментальных исследований у животных (крыс) с сахарным диабетом, выявили изменения активности генов, участвующих в регуляции морфогенетических процессов.
Морфогенез органов зависит от гликолиза. Нарушение гликолиза сахара в крови беременных крыс с сахарным диабетом приводило к возникновению пороков развития. В патогенезе диабетической эмбриофетопатии важную роль играет повышение уровня свободных радикалов кислорода и гемоглобина А1с. Повышение уровня гемоглобина А1с в крови беременных с сахарным диабетом свыще 11.5% ведет к возникновению пороков развития центральной нервной системы, сердца, крупных сосудов, почек, скелета у 66 % детей.
В редких случаях наблюдается рождение детей с синдромом каудальной регрессии - агенезией почек, небных и жаберных дуг[25].
Артериальная гипертензия диагностируется примерно у 15 % беременных женщин. Большая часть из них принимает гипотензивные средства. Воздействие повышенного давления крови и лекарств приводит к повышению риска самопроизвольного прерывания беременности, задержке внутриутробного развития плода, недоношенности и мертворождению.
Токсоплазмоз- паразитарное заболевание, обусловленное действием простейших паразитарных организмов-токсоплазм.
Первичное заражение токсоплазмозом наблюдается у 1 из 1000 беременных в США. Клиническое значение имеет острое заражение в ранние сроки беременности. Случаев рождения детей с пороками развития у беременных, заболевших острым токсоплазмозом, не выявлено. Однако описаны случаи развития гидроцефалии, микроцефалии у детей после рождения. Причиной этих патологий являлся хронический деструктивный менингоэнцефолит
внутриутробного плода, кальцификация головного мозга, лимфоаденопатия, гепатит и др.
Фенилкетонурия - моногенное аутосомно-рецессивное заболевание, ведущее к умственной отсталости детей при
отсутствии ранней (доклинической) диагностики и лечения. Неонатальный скрининг фенилкетонурии, проводимый в некоторых развитых странах мира, ранее лечение больных детей привело к тому, что дети, будучи больными (гомозиготами по мужскому гену), фенотипически (клинически) являются вполне здоровыми. Беременность у таких женщин приводит к существенному повышению фениалаланина и его токсических метаболитов в крови матери и внутриутробного плода. Фенилаланин и токсические продукты его метаболизма (фенилмолочная, фенилпировиноградная и фенилуксусная кислоты) проникают через плаценту в организм плода, что приводит к нарушению его внутриутробного развития [34]. После рождения у детей могут развиться задержка психофизического развития и умственная отсталость. Чем выше концентрация фенилаланина в крови беременной (>20 мг/мл), тем выше риск развития патологии внутриутробного плода [4].
Миотоническая дистрофия - моногенное заболевание, обусловленное динамической мутацией (увеличением количества тринуклеотидных повторов в молекуле ДНК). Беременность у женщин, больных миотонической дистрофией, протекает с нарушением дыхания, генерализованной слабостью, нарушением дыхания, питания, возникновением пороков развития лица (птоз), конечностей (косолапость).
Заключение. Беременность у определенной части женщин наступает на фоне имеющихся у них серьезных хронических заболеваний и ее осложнений, приводящих к приему лекарственных препаратов. В этой связи врачом, консультирующим беременных, генетиком, акушером-гинекологом, эндокринологом, терапевтом и др., необходимо знать и информировать беременных о заболеваниях и лекарствах, обладающих доказанным тератогенным действием на внутриутробный организм. Беременных женщин следует также информировать о том, что абсолютное большинство пороков развития возникает в первые 8-10недель беременности. В случаях принятия коллегиального решения о прерывании беременности необходимо документальное подтверждение о наличии у плода патологии, явившейся причиной прерывания беременности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Irvine L, Flynn RW, Libby G, Crombie IK, Evans JM. Drugs dispensed in primary care during pregnancy: a record-linkage analysis in Tayside, Scotland // Drug Saf. - 2010. - №33(7). - Р. 593-604.
2 Sachdeva P, Patel B G., Patel B K. // Drug usa in pregnancy; a point to ponder // Indian J Pharm. Sci. - 2009. - №71(1). - Р. 1-7.
3 Marleen M.H.J. van Gelder 4, Iris A.L.M. van Rooij, Richard K. Miller, Gerhard A. Zielhuis, Lolkje T.W. de Jong-van den Berg, and NelRoeleveld NHS Information Centre // NHS Maternity Statistics England. - 2009. - №10. - Р. 51-56.
4 Cantwell R, Clutton-Brock T, Cooper G, Dawson A, Draife J, Garrod D et al. Saving mothers' lives. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. The Eighth Report of the Condidential Enquiries into Maternal Deaths in the United KiNgdom // BJOG. -2011. - №118(SuHHl. 1). - Р. 201-203.
5 Irons M, Elias ER, Salen G, Tint GS, Batta AK. Defective cholesterol biosynthesis in Smith-Lemli-Opitz syndrome // Lancet. - 1993. -№341. - Р. 1414-1418.
6 Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, Kelley KE, Louik C, Hernandez-Diaz S, ^e National Birth Defects Prevention Study Medication usa during pregnancy, with particular focus on prescription drugs: 1976-2008 // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - №205(1). - Р. 51-59.
7 Brent RL. Environmental causes of human congenital malformations: the pediatrician's role in dealing with these complex clinical problems caused by a multiplicity of environmental and genetic factors // Pediatrics. - 2004. - №113(4). - Р. 957-968.
8 Sato T, Matsumoto Kawano H, Watanabe T, Uematsu Y, Sekine K, et al. Brain masculininizationrequires androgen receptor function // Proc Nail Sci USA. - 2004. - №101. - Р. 1673-1678.
9 Daw JR, Hanlay GE, Greyson DL, Morgan SG. Prescription drug usa during pregnancyin developed countries: a systematic review // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2011. - №20(9). - Р. 895-902.
10 Malek A, Laser A. Influens jf the magnesium aspartate hydrochloride administration to the maternal circuit on the aspartate concentration of the fetal circuit under in vitroperfusion of human placenta // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. - №142(1). - Р. 12-17.
11 Kane SV, Asquah LA. Placental transport of immunoglobulins: a clinical review for gastroenterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and pregnancy // Am J Gastroenterol. - 2009. - №104(1). - Р. 228-233.
12 Mattison DR. Enviromental exposures and development // Curr Opin Pediatr. - 2010. - №22(22). - Р. 208-218.
13 Abellar RG, Greco D, Gundogan F, Kostadinov S, Schwartz J, \\et al., Effects of chemotherapy during pregnancy on the placenta // Pediatr Dev Pathol. - 2009. - №12(1). - Р. 35-41.
14 Ito T, Ando H, Handa H. Teratogenetic effects of thalidomide: molecular mechanisms // Cell Mol Life Sci. - 2011. - №68. - Р. 1569-1579.
Vestnik KazNMU №1-2018
15 Patil CR, Bhise SB. Re-emergence of thalidomide // Indian J Pharmacol. - 2003. - №35. - P. 204-212.
16 McCredie J. Embryonic neuropathy: a hypothesis of neural crest injury as the pathogenesis of congenital malformations // Med J Aust. -1974. - №1. - P. 159-163.
17 Harden CL. Antiepileptic drug teratogenesis: what are the risks for congenital malformations and advers cognitive outcomes? // Int Rev Neurobiol. - 2008. - №83. - P. 205-213.
18 Tomson T, Battino D. Teratogenic effectson antiepileptic drugs // Seizure. - 2008. - №17(2). - P. 166-171.
19 Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: A systematic review and metaanalysis of published pregnancy registries and cohorts // Epilepsy Res. - 2008. - №81(1). - P. 1-13.
20 Henkel L, Willert HE. Dysmelia: a classification and pattern of malformation in a group of congenital defects of the limbs // J Bone Joint Surg. - 1969. - №51. - P. 399-405.
21 Malvasi A, Tinelli A, Buia A, De Luca GF. Possible long erm teratogenic effect of isotretinoin in pregnancy // Eur Rev Med Pharmacol Sci. -2009. - №13(5). - P. 393-396.
22 Rang HP, Dale MM, Ritter JM,FowlerRJ.Rang and dale's pharmacology. 6thed.Edinburgh. - UK: Churchill Livingstone, 2007. - 46 p.
23 Gilbert-BarnessE.Teratgenic causes of malformations // Ann Clin Lab Sci. - 2010. - №40. - P. 99-114.
24 Bertollini R, Pagano M, Mastroiacovo P. What is himan teratogen: clinical and epidemiological criteria // Ann 1st Super Sanita. - 1993. - P. 97-104.
25 Briggs GG. Woman's Health II: drugs in pregnancy In: Briggs GG, author. Pharmacotherapy self-assesment program 6th edition. 6th.ed. -Washington, DC: American college of clinical pharmacy publication, 2001. - 174 p.
26 Alwan S, Bleyl SB, Brent RL, Chambers CD, Daston GP, Faustman EM, et al. Teratology primer. 2nded. - Philadelphia: Thomas Jefferson University, 2010. - 567 p.
27 Obican S, Scialli AR. Teratogenetic exposures // Am J Med Genet C Semin Med Genet. - 2011. - №157. - C. 150-169.
28 Meadow R. Anticonvulsants in pregnancy // Arch Dis Child. - 1991. - №66. - P. 62-65.
29 Posfai E, Banhidy F, Czeizel AE. Teratogenic effect of hydroxyethylrutozide, a flavonoid derivate drug -a population-based case-control study // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2013. - №1. - P. 52-57.
30 Irvine L, Flynn RW, Libby G, Crombie IK, Evans JM. Drugs dispensed in primary care during pregnancy: a record-linkage analysis in Tayside, Scotland // Drug Saf. - 2010. - №33(7). - P. 593-604.
31 Sachdeva P, Patel B G., Patel B K. Drug usa in pregnancy; a point to ponder // Indian J Pharm. Sci. - 2009. - №71(1). - P. 1-7.
32 Marleen M.H.J. van Gelder 4, Iris A.L.M. van Rooij, Richard K. Miller, Gerhard A. Zielhuis, Lolkje T.W. de Jong-van den Berg, and NelRoeleveld NHS Information Centre // NHS Maternity Statistics, England. - 2009. - №10. - P. 126-137.
33 Cantwell R, Clutton-Brock T, Cooper G, Dawson A, Draife J, Garrod D et al. Saving mothers' lives. Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. The Eighth Report of the Condidential Enquiries into Maternal Deaths in the United KiNgdom // BJOG. -2011. - №118, SuHHl. 1. - P. 191-203.
34 Trussell J. The cost of unintended pregnancy in the United States. Contraception 2007; 75:168-170.Trussell J // The cost of unintended pregnancy in the United States. Contraception. - 2007. - №75. - P. 168-170.
35 Mitchell AA, Gilboa SM, Werler MM, Kelley KE, Louik C, Hernandez-Diaz S, The National Birth Defects Prevention Study Medication usa during pregnancy, with particular focus on prescription drugs: 1976-2008 // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - №205(1). - P.51-58.
36 Brent RL. Environmental causes of human congenital malformations: the pediatrician's role in dealing with these complex clinical problems caused by a multiplicity of environmental and genetic factors // Pediatrics. - 2004. - №113(4). - P. 957-968.
37 Irons M, Elias ER, Salen G, Tint GS, Batta AK. Defective cholesterol biosynthesis in Smith-Lemli-Opitz syndrome // Lancet. - 1993. -№341. - P. 1414-1419.
38 Daw JR, Hanlay GE, Greyson DL, Morgan SG. Prescription drug usa during pregnancyin developed countries: a systematic review. // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2011. - №20(9). - P. 895-902.
39 Kane SV, Asquah LA. \\Placental transport of immunoglobulins: a clinical review for gastroenterologists who prescribe therapeutic monoclonal antibodies to women during conception and pregnancy // Am J Gastroenterol. - 2009. - №104(1). - P. 228-233.
40 Aarnoudse AL, Dieleman JP, Stricer BH. \\Age- and gender-specific incidence of hospitalization for digoxin intoxication // Drug Saf. -2007. - №30(5). - P. 431-433
E.U. Kuandykov, R.T. Jumasheva, S.K. Almuhambetova, M.Zh. Zhumagul
Asfendiyarov Kazakh National Medical University Department of molecular biology and medical genetics
PREGNANCY AND MEDICINES
Resume: In the article of the bypass scientific literature on the impact of various means on malicious crime and the onset of congenital malformations, the modern classification of means by the degree of their teratogenic effects on the embryo and fetus organism. The article contains information on the most common drugs consumed by pregnant women who have teratogenic effects, as well as on diseases of pregnant women, leading to congenital malformations. The literature review contains information on the mechanisms of teratogenic action of fixed assets.
Keywords: pregnancy, thalidomide, anticonvulsants, derivatives of vitamins A, folic acid, anticoagulants, antineoplastic, anti-inflammatory, antipsychotic drugs, hormones
Е.У. Куандыков, Р.Т. Джумашева, С.К. Альмухамбетова, М.Ж. Жумагул
С.Ж. Асфендияров атындагы К,азац улттыцмедицинауниверситетi Молекулалыц биология жэне медициналыцгенетика кафедрасы
ЖУКТ1Л1К ЖЭНЕ ДЭР1ЛЕР
ТYЙiн: Ма;алада эртYрлi препараттардыц уры;тыц дамуына жэне туа бггкен кемiстiктердiц пайда болуына эсерi туралы агымдык; гылыми эдебиеттер туралы, олардыц эмбрионга жэне урыада тератогендi эсер ету децгейiне ;арай еирткшщ к;азiрri жiктелуiне шолу жасалады. Ма;алада тератогендi эсерлерi бар ЖYKтi эйелдердщ, сондай-а; ЖYKтi эйелдердiц ауруларына ;атысты туа бiткен а;ауларга экелетiн ец кеп таракан дэрiлiк заттар туралы а;парат берiлген. Эдебиеттер шолуда эртYрлi препараттардын тератогендi эсер ету механизмдерi туралы а;парат бар.
ТYЙiндi сездер: ЖYKтiлiк, талидомид, талмага ;арсы препараттар, А дэрумеш енiмдерi, фолий ;ыш;ылы, антикоагулянттар, iсiкке ;арсы, ;абынуга ;арсы, антипсихотикалы; препараттар, гормондар
УДК 618.33-007
Е.У. Куандыков, С.К. Альмухамбетова, М.Ж. Жумагул, А.Ж. Молдакарызова
Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова Кафедра молекулярной биологии и медицинской генетики, г. Алматы
ВРОЖДЕННЫЕ ПОРОКИ РАЗВИТИЯ: КЛАССИФИКАЦИЯ, ПРИЧИНЫ, МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ
Причинами возникновения врожденных пороков развития являются факторы внешней среды - физические (радиация, высокая температура), химические (химические соединения), биологические (вирусы, простейшие) факторы.
Патогенез (механизмы тератогенеза) связан с прямым повреждением клеток и внутриклеточных структур, генетического материала клеток - хромосом, нарушением метаболизма тератогенных факторов - процессов, ведущих к нарушению нормального развития внутриутробного плода и возникновению пороков развития.
В статье приводится характеристика наиболее распространенных и опасных в тератогенном отношении факторов среды и их действие на беременных женщин.
Ключевые слова: врожденные пороки развития, тератогенные факторы, тератогенез, эмбриопатии, фетопатии.
Тератология- наука, изучающая причины и механизмы возникновения врожденных пороков развития [1]. Тератогенные факторы - факторы внешней и внутренней среды организма, приводящие к возникновению пороков развития [2].
Тератогенез - процесс (механизмы) возникновения пороков развития.
Порок развития - морфологический дефект органа, части органа, тела, возникающий в результате нарушения внутриутробного развития эмбриона (плода). Врожденный порок развития - стойкое нарушение морфогенеза (органогенеза), сопровождающееся
выраженными нарушениями функций органов, выявляемое у новорожденных детей.
Аномалии развития - дефекты органов, не вызывающие серьезных нарушениий функций поврежденных органов. Микроаномалии развития - отклонения от нормального развития органов, не влияющие или влияющие незначительно на их функции. В педиатрической практике их называют стигмами дисморфогенеза, подчеркивая их связь с нарушениями внутриутробного развития эмбриона (плода).
Микроаномалии развития выявляются у 14% новорожденных детей. Клиническое значение имеют множественные (2 и более) микроаномалии развития. В частности, у 20-25% детей с 3-мя и более микроаномалиями
развития выявляются большие (серьезные) пороки развития.
У детей с большими пороками развития в 50% выявляются микроаномалии развития.
По данным литературы частота врожденных пороков развития составляет 2-3% [5].
По нашим данным, частота врожденных пороков развития в Казахстане составила 22,9 на 1000 рождений с вариацией от 13,3 до 44,4 на 1000 рождений [6]. Причиной перинатальной и младенческой смертности в 10-20% случаев являлись врожденные пороки развития.
Следует отметить, что не все пороки развития выявляются (диагностируются) в момент рождения ребенка. Некоторые из них диагностируются позже. К 2-м годам жизни пороки развития выявляются у 6% детей, 5 годам - 8% детей, еще 2% диагностируются у детей старшего возраста. Классификация врожденных пороков развития В зависимости от причин возникновения пороки развития делятся на:
- Генетические формы, обусловленные мутациями -геномными, хромосомными, генными.
- Пороки развития, возникающие в результате действия внешнесредовых (тератогенных) факторов.
- Мультифакториальные пороки, возникающие в результате совместного действия генетических (полиморфных генов) и факторов внешней среды (таблица 1)
Таблица 1 - Причины возникновения врожденных пороков развития [5]
Факторы Удельный вес
Генетические факторы 20-25%
Внешнесредовые (тератогенные) 7-10%
Мультифакториальные формы} 65-75%
Причины не установлены
