Безопасность и переносимость монтелукаста (Синглона®) у детей 6-14 летпри контроле легкой персистирующей бронхиальной астмы Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 4J ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

Безопасность и переносимость монтелукаста (Синглона®) у детей 6-14 лет при контроле легкой персистирующей бронхиальной астмы

Жерносек В.Ф.1, Войтович Т.Н.2, Пивоварова Н.П.3, Гаганова Н.В. 3

1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Белорусский государственный медицинский университет, Минск 313-я детская клиническая поликлиника, Минск

Zhernosek V.F 1, Voytovich TN.2, Pivovarova N.P. 3, Gaganova N.V. 3

1Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk 2Beiarusian State Medical University, Minsk 313th Child Polyclinic, Minsk, Belarus

Safety and tolerability of montelukast (Singlon®) in children 6-14 years in controlling mild persistent asthma

Резюме. Приведены данные о переносимости монтелукаста (Синглон®) детьми 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой в течение трех месяцев терапии.

Установлено, что препарат Синглон® у пациентов в возрасте 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой по лабораторным и клиническим показателям характеризуется высокой безопасностью применения и хорошей переносимостью. Полученные результаты могут служить основанием для продолжения клинического применения лекарственного средства Синглон® жевательные таблетки 5 мг у детей 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой.

Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, Синглон®, безопасность, переносимость.

Медицинские новости. — 2014. — №10. — С. 31—34. Summary. This article contains information about the portability of montelukast (Singlon®) in children 6-14 years old with mild persistent asthma within three months of therapy. Found that the drug Singlon® in patients aged 6-14 years old with mild persistent asthma in laboratory and clinical indicators of high security and well tolerated. The results can serve as a basis for the continuation of the clinical use of the drug Singlon® chewable tablets 5 mg for children 6-14 years old with mild persistent asthma. Keywords: bronchial asthma, children, Singlon®, safety, tolerability. Meditsinskie novosti. - 2014. - N10. - P. 31-34.

Программа лечения пациента с бронхиальной астмой в рамках ICONPA сформирована следующим образом [1]:

1. Образование ребенка и его семьи.

2. Контроль триггеров.

3. Мониторинг астмы.

4. Фармакотерапия.

5. Иммунотерапия.

Краеугольным камнем программы ведения пациентов с бронхиальной астмой является базисная противовоспалительная терапия. Наиболее эффективные контролирующие препараты - ингаляционные кортикостероиды и антилейкотриеновые средства. Среди лейкотриеновых модификаторов монтелукаст доступен во всем мире. Антилейкотриеновые препараты эффективны в улучшении симптомов и функции легких и предотвращении обострений во всех возрастах. Антилейко-триеновые средства рекомендуются как препараты второго выбора после низких доз ингаляционных кортикостероидов или как «альтернативное лечение первой линии» для начального этапа длительного

лечения. В контексте последующих этапов лечения они также эффективны как дополнительные лекарственные препараты к ингаляционным кортикостероидам. Антилейкотриеновые препараты могут иметь практическое значение также в тех случаях, когда у пациента с астмой одновременно имеет место аллергический ринит [2-5].

В Республике Беларусь зарегистрирован препарат монтелукаста Синглон® (1едеон Рихтер, Венгрия). Препарат выпускается в жевательных таблетках по 4 и 5 мг таблетках по 10 мг 14 и 28 таблеток в упаковке. Назначается 1 раз в сутки. Суточная доза зависит от возраста пациента: по 4 мг в 2-5 лет, 5 мг в 6-14 лет, 10 мг старше 15-лет.

Обобщение клинического опыта по переносимости и безопасности анти-лейкотриеновых препаратов в реальной клинической практике педиатра будет способствовать совершенствованию оказания помощи детям с бронхиальной астмой.

Цель настоящего исследования -определить переносимость препарата

Синглон® детьми 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой, не соответствующей контролируемой, в течение 3 месяцев терапии.

Выполнено простое открытое несравнительное проспективное исследование переносимости трехмесячного курса терапии препаратом Синглон® детьми 6-14 лет жизни с легкой персистирующей астмой, не соответствующей контролируемой. Исследование реализовано по протоколу, утвержденному Министерством здравоохранения Республики Беларусь, в соответствии с требованиями качественной клинической практики ^СР) в 13-й городской детской клинической поликлинике города Минска на 30 пациентах обоего пола в возрасте от 6 до 14 лет с легкой персистирующей астмой.

Критерии включения пациента в исследование: 1) подписанное информированное согласие законного представителя на участие в испытании, 2) дети обоего пола 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой, не соответствующей критериям контролируемой, которые

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |мн

Таблица l| Стадии исследования

Отбор больных в соответствии с критериями включения, начало исследования (начало приема Синглона®) (Визит 1) 1-е динамическое исследование, 30±3 день приема Синглона® (Визит 2) 2-е динамическое исследование, 60±3 день приема Синглона® (Визит 3) Заключительный визит, 90±3 день от начала приема Синглона® (Визит 4)

Установление диагноза Определение степени контроля заболевания за 3 месяца до исследования Получение информированного согласия Обследование -определение функции внешнего дыхания, выполнение общего и биохимического анализа крови Отбор пациентов Выдача препарата Определение контроля заболевания в течение месяца терапии Исследование функции внешнего дыхания Оценка переносимости по данным анамнеза Определение контроля заболевания в течение 2 месяцев терапии Исследование функции внешнего дыхания Оценка переносимости по данным анамнеза Определение контроля заболевания в течение 3 месяцев терапии Исследование функции внешнего дыхания Оценка переносимости препарата по данным анамнеза Выполнение общего и биохимического анализов крови

в течение 3 месяцев до исследования не получали базисной терапии астмы.

Критерии невключения пациента в исследование: 1) сопутствующая хроническая патология других органов и систем, исключая аллергические заболевания, 2) реакции гиперчувствительности или непереносимости компонентов препарата Синглон® в анамнезе, 3) наличие симптомов острой респираторной инфекции.

Критерии исключения пациента из исследования: 1) добровольное прекращение приёма исследуемого препарата самим пациентом, который свободно может отказаться от дальнейшего участия в испытании без каких-либо последствий для будущего лечения, 2) пациент полностью завершил клиническое испытание согласно протоколу, 3) наличие какой-либо побочной реакции, которое, по мнению исследователя, является основанием для исключения пациента из клинического испытания, 4) отсутствие контроля заболевания в течение 30 дней от начала приема Синглона®, 5) серьёзное отклонение от протокола, 6) отзыв информированного согласия.

Для включения в клиническое испытание был проведен скрининг 30 человек, из которых в соответствии с критериями включения/исключения в клиническое испытание включены все 30 пациентов с легкой персистирующей бронхиальной астмой, не соответствующей контролируемой. Степень контроля заболевания определяли по общепринятым критериям [5]. В исследование включено 16 лиц мужского пола в возрасте от 6 до 13,8 лет и 14 - женского в возрасте от 6,2 до 11,8 лет.

У всех 30 испытуемых установлен диагноз бронхиальной астмы с легким персистирующим течением, которая была частично контролируемой с ДН0. У 16 (53%) испытуемых сопутствующей аллергиче-

ской патологией был аллергический ринит. У 4 (13%) имели место сопутствующий атопический дерматит и аллергический ринит, у 1 (3%) - атопический дерматит. У всех пациентов астма была аллерген-индуцированной, что было доказано положительными кожными пробами по немедленному типу с внутри- и внежи-лищными аллергенами и определением уровня 1дЕ в венозной крови. Кожные скарификационные пробы с диагностическими внутри- и внежилищными аллергенами выполнены у 26 пациентов. У большинства из них они оказались положительными (20 обследованных). Чаще выявлялась сенсибилизация к вну-трижилищным аллергенам (17 детей), у 1 пациента имела место сенсибилизация к внежилищным, у 2 - одновременно к аллергенам обеих групп. У 15 пациентов выполнен анализ уровня 1дЕ в венозной крови, у 9 из них он был повышен.

Возраст начала заболевания колебался от 1,3 до 10,5 лет (Ме - 4,4 года, LQ:UQ - 3,3:6,0), длительность заболевания - от 0,8 до 10,7 лет (Ме - 3 года, LQ:UQ - 3,9:5,0).

Безопасность Синглона® оценивалась посредством оценки частоты развития и тяжести развившихся побочных реакций, числа пациентов, прекративших терапию по причинам, связанным с безопасностью лечения Синглоном® за 3 месяца терапии, а также выявления аномальных результатов клинических лабораторных анализов во время проведения терапии.

Лабораторный контроль за нежелательными явлениями включал показатели общего и биохимического анализов крови (АЛТ АСТ ЩФ, креатинин, билирубин (общий/прямой/непрямой)).

Общий анализ крови выполняли в лаборатории 13-й городской детской клинической поликлиники г. Минска, био-

химический - на базе Больницы скорой медицинской помощи г. Минска.

Соответствующие данные заносили в специально разработанную карту, которую заполняли на каждого пациента. Стадии исследования представлены в табл. 1.

Статистическая обработка полученных результатов выполнена с помощью программы R (©R Project, 2013) в среде R Studio. Переменные оценены на соответствие нормальному распределению (тест Шапиро -Уилка). Полученные данные представлены в виде Me (LQ^UQ), где Me - медиана, LQ - первый квартиль, UQ - третий квартиль. Поскольку в большинстве случаев данные отличались от нормально распределенных, использовались методы непараметрической статистики (тест Манна - Уитни, Уилкоксона, Краскела - Уоллеса, тест Фишера для частот/пропорций). Различия считались достоверными при вероятности p<0,05 и мощности метода не менее 80%. В статистический анализ включены данные пациентов, полностью выполнивших программу исследования.

Показатели общего анализа крови у испытуемых до начала терапии Синглоном® приведены в табл. 2. Необходимо отметить, что у 15 (50%) испытуемых исходно наблюдалась эозинофилия (>6%).

Анализ динамики показателей клеточного состава крови выявил достоверное снижение уровня лейкоцитов после 3 месяцев терапии Синглоном®, что косвенно может свидетельствовать об уменьшении активности воспаления в бронхах на фоне терапии (рис. 1). Также выявлено снижение уровня эозинофилов в периферической крови, что может говорить об уменьшении интенсивности иммуновоспалительных реакций (рис. 2). Каких-либо патологических изменений параметров клеточного состава крови, имеющих клиническое значение,

Опыт клинического использования ^ij фармацевтических препаратов

РисуHOK 1

Динамика уровня лейкоцитов периферической крови в процессе лечения Синглоном® (1 - исходный уровень, 2 - через 3 месяца терапии Синглоном®), Р=0,0154

Р и су н о к 2

| Динамика уровня эозинофилов периферической крови в процессе лечения Синглоном® (1 - исходный уровень, 2 - через 3 месяца терапии Синглоном®), Р=0,041 (двусторонний), Р=0,035 (Х2<Х1)

в ходе терапии Синглоном® не обнаружено (см. табл. 2).

Таким образом, на фоне монотерапии Синглоном® в режиме приема 5 мг 1 раз в сутки в течение 3 месяцев у детей 6-14 лет с легкой персистирующей частично контролируемой к концу курса лечения бронхиальной астмой наблюдается достоверное снижение медианы уровня лейкоцитов в периферической крови, не выходящее за пределы нормальных значений, что косвенно может свидетельствовать о снижении активности воспаления в бронхах. Об этом также может косвенно свидетельствовать снижение медианы относительного числа эозинофилов в анализе периферической крови к концу трехмесячного курса терапии Синглоном®.

Показатели биохимического анализа крови у испытуемых представлены в табл. 3. У 2 пациентов исходно наблюдалось незначительное превышение активности АСТ. У одного - незначительное превышение активности щелочной фос-фатазы. Данные лабораторные находки не нашли клинического подтверждения и не считались клинически значимыми.

За время лечения Синглоном® у пациентов не было отмечено клинически значимых изменений мониторируемых биохимических параметров крови. Не зарегистрировано лабораторных аномалий, требующих отмены Синглона®. Вместе с тем, у ряда испытуемых были обнаружены показатели, незначительно выходящие за рамки диапазонов нормальных значений. Так, у 4 пациентов выявлено увеличение уровня АСТ не имеющее клинического значения. У 2 из этих пациентов обнаружено также увеличение активности АЛТ в контрольном анализе. У 2 пациентов активность АСТ была исходно (до начала терапии) незначительно повышена, но к концу лечения Синглоном® показатели нормализовались. Ни у одного из пациентов не отмечено 3-кратного повышения

активности данных печеночных фермен- аминит». Наиболее заметное повышение тов, что имело бы клиническое значение (в 1,7 раза от нормы) отмечено только у и могло бы рассматриваться как «транс- одного пациента.

Таблица 2 1 Динамика показателей клеточного состава периферической крови пациентов с легкой персистирующей бронхиальной астмой на фоне терапии Синглоном®, Ме ^-иР)

Показатель Период Р1,4

До начала тералии Через 3 мес. от начала тералии

Гемоглобин, г/л 133,25 (128,3-141,5) 131,5 (126,5-137,0) 0,2652

Эритроциты, 1012/л 4,735 (4,570-5,078) 4,755 (4,618-4,903) 0,8357

Лейкоциты, 109/л 7,11 (6,37-8,58) 6,38 (5,46-7,40) 0,0154

Палочкоядерные нейтрофилы, % 3,5 (3,0-4,0) 4,0 (3,0-5,8) 0,5639

Сегментоядерные нейтрофилы, % 38,0 (30,8-40,8) 35,0 (31,5-43,5) 0,9260

Лимфоциты, % 47,5 (46,0-54,2) 51,0 (41,0-523,7) 0,9080

Моноциты, % 4,0 (3,0-5,0) 4,0 (2,0-5,0) 0,5483

Эозинофилы, % 6,5 (3,0-10,8) 5,0 (3,3-8,0) 0,0711

Базофилы, % 0,4 (0,2-0,6) 0,4 (0-0,6) 0,8624

СОЭ, мм/ч 4,0 (3,0-6,0) 4 (3,0-5,0) 0,7687

П р и м е ч а н и е : Юдносторонний тест Уилкоксона: p=0,035 (R функция: wilcox.test (x2, x1, paired=TRUE, alternative = «less»)).

Таблица 3 Динамика показателей биохимического анализа крови пациентов за 3 месяца терапии Синглоном®, Ме (ИЭ-иЭ)

Показатель Период Pl,4

До начала тералии Через 3 мес. от начала тералии

Билирубин общий, мкмоль/л 5,97 (4,0-7,59) 6,17 (4,23-8,78) 0,3504

Билирубин прямой, мкмол/л 1,38 (1,22-1,75) 1,69 (1,37-2,10) 0,012

Билирубин непрямой, мкмоль/л 4,18 (2,91-6,10) 4,61 (3,20-6,61) 0,61

Аланинаминотрансфераза, ЕД/л 13,57 (10,84-18,10) 15,21 (11,69-19,53) 0,349

Аспартатаминотрансфераза, ЕД/л 27,27 (23,39-32,08) 27,55 (23,75-33,94) 0,309

Щелочная фосфатаза, ЕД/л 522,6 (408,8-616,2) 514,4 (440,9-600,4) 0,6339

Мочевина, ммоль/л 4,63 (4,09-5,49) 4,54 (4,01-5,41) 0,8022

Креатинин, мкмоль/л 67,61 (64,53-69,69) 70,21 (65,73-75,61) 0,0099

Калий, ммоль/л 4,5 (4,28-4,71) 4,5 (4,30-4,81) 0,2835

Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |мн

Табли ца 4| Мониторинг побочных эффектов в ходе терапии препаратом Синглон® на 2, 3 и 4 визитах

Побочные явления Визит 2 Визит 3 Визит 4

Со стороны крови и лимфатической системы нет нет нет

Со стороны иммунной системы нет нет нет

Психические нарушения нет нет нет

Нервная система нет нет нет

Сердце нет нет нет

Желудочно-кишечный тракт нет нет нет

1епатобилиарная система нет нет нет

Кожа и подкожная клетчатка нет нет нет

Скелетно-мышечная система нет нет нет

Общие нарушение нет нет нет

Превышение на 3% верхней границы нормы уровня общего билирубина (до 18,5 мкмоль/л при исходном 14,16 мкмоль/л) замечено после курса терапии только у одного пациента. Однако данное отклонение носило изолированный характер. Другие показатели оставались в пределах нормы.

Незначительно повышенный уровень активности щелочной фосфатазы был выявлен у двух пациентов. Отклонения носили изолированный характер, так как другие биохимические показатели функции печени оставались в пределах нормы.

У одного пациента обнаружено незначительное (на 0,3 мкмоль/л) превышение верхней границы нормы уровня креатинина -

88,3 мкмоль/л, при исходном уровне 75,65 мкмоль/л. Данное отклонение также было изолированным.

У трех пациентов был повышен уровень сывороточного калия. Эти изменения не сопровождались отклонениями уровня креатинина, мочевины и не имели какого-либо клинического значения.

Таким образом, после 3-месячного курса терапии выявлены следующие лабораторные отклонения: легкое повышение активности трансаминаз - у 4 пациентов (13%); незначительное повышение уровня общего билирубина - у одного пациента (3,3%); повышенный уровень щелочной фосфатазы - у 2 пациентов (6,6%); повышенный уровень креатинина - у одного пациента (3,3%); повышенный уровень сывороточного калия - у 3 пациентов (10%). Но ни в одном случае лабораторные аномалии не были поводом к отмене препарата, снижению его дозы или к принятию каких-либо терапевтических и диагностических решений. Отклонение параметров от нормы было выражено незначительно.

При анализе динамики показателей биохимического анализа крови у испытуемых пациентов выявлено достоверное увеличение медианы уровня общего билирубина (на 22%) и уровня креатинина (на 3,8%) (табл. 3).

Мониторинг побочных явлений проводился на протяжении всего испытания

(клинически, лабораторно, активно обнаруживались побочные явления на основании наблюдений родителей испытуемых).

Ни у одного из пациентов в период проведения испытания не было зарегистрировано побочных явлений и непредвиденных побочных реакций (табл. 4). Родители пациентов также отмечали хорошую переносимость препарата Синглон® и не заметили каких-либо побочных явлений.

Выводы:

1. Препарат Синглон® у пациентов в возрасте 6-14 лет с легкой пер-систирующей бронхиальной астмой по лабораторным и клиническим показателям характеризуется высокой безопасностью применения и хорошей переносимостью.

2. Полученные результаты могут служить основанием для продолжения клинического применения лекарственного средства Синглон® жевательные таблетки 5 мг у детей 6-14 лет с легкой персистирующей бронхиальной астмой.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Papadopoulos, N. G, Arakawa H, Carlsen K.-H. et al. // Allergy. - 2012. - Vol.67. - P.976-997.

2. Аллергия у детей: от теории - к практике / под ред. Л.С. Намазовой-Барановой. - М.: Союз педиатров России, 2010-2011. - 668 с.

3. Жерносек В.Ф, Дюбкова Т.П. Диагностика и лечение аллергических болезней у детей: справочник. - Минск: РИВШ, 2013. - 120 с.

4. Жерносек В.Ф. // Семейный доктор. - 2012. -№1. - С.51-56.

5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2010 (update). - Режим доступа: http:// www.ginastma.org. - Дата доступа: 20.04.2011.

Поступила 08.07.2014 г.

- ЧИТАЙТЕ В СЛЕДУЮЩЕМ НОМЕРЕ

ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ

Василевский И.В. Клиническая фармакология и педиатрическая практика

Еремин В.Ф. Происхождение и эволюция ВИЧ. Сообщение 1

Вайханская Т.Г. Новая система MOGE(S) классификации кардиомиопатий

Пиманов С.И., Макаренко Е.В., Дикарева Е.А. Антисекреторная терапия: от дискуссий к консенсусам

ПРОБЛЕМЫ ОБЩЕСТВЕННОГО ЗДОРОВЬЯ И РЕФОРМИРОВАНИЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ

Матвейчик Т.В. Долгосрочный уход за престарелыми пациентами за рубежом и в Республике Беларусь: состояние и проблемы

Хулуп Г.Я., Свирновская Э.Л., Карпенко Ф.Н., Потапнев М.П., Лях С.А. Современные принципы развития донорства крови в Республике Беларусь

ДИСКУССИИ

Бредихин А.В., Бредихин К.А., Чеха О.А. Краниосакральная система, ее компоненты и признаки дисфункции

Григорович Н.А., Кашкан Т.М., Дорофтиенко С.Ф. Возможности применения лекарственных средств, используемых для лечения

неопухолевых заболеваний, для профилактики и при комбинированной терапии больных злокачественными новообразованиями