CC BY
37
УДК 616.71-007.234
БЕЗОПАСНОСТЬ ДОЛГОСРОЧНОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АЛЬФАКАЛЬЦИДОЛА ПРИ ПЕРВИЧНЫХ ФОРМАХ СИСТЕМНОГО ОСТЕОПОРОЗА У МУЖЧИН
С.С. Родионова, У.Р. Хакимов
ФГБУ « ЦИТО им. Н.Н. Приорова», Министерство здравоохранения РФ, Москва, Россия
Цель исследования. Оценить безопасность длительного применения альфакальци-дола в комбинации с карбонатом кальция у мужчин с первичными формами системного остеопороза (ОП).
Материал и методы. В исследование включены 114 мужчин с первичными формами (ювенильная и идиопатическая) системного остеопороза (18 пациентов в возрасте до 17 лет, 53 — от 17 до 40 лет и 43 — старше 40 лет). Основанием для диагноза ОП было наличие низкоэнергетических переломов тел позвонков или периферических костей скелета, включая шейку бедра и/или потери минеральной плотности кости (МПК), соответствующей <—2,5 SD по Т-критерию для лиц старше 40 лет.
В исследование включались пациенты, у которых маркеры резорбции и костеобра-зования не выходили за пределы верхней границы нормы или были на уровне, близком к нижней границе нормы; нормооборотная и низкооборотная формы остеопороза. Критериями исключения были вторичный остеопороз, остеомаляция, сопутствующие соматические заболевания, которые могли быть причиной метаболических нарушений в костной ткани. Исключались также пациенты, которые в течение предшествующих 12 мес получали лечение по поводу системного остеопороза (мио-кальцик, бисфосфонаты, фториды).
Результаты. 5-летнее использование комбинации альфакальцидола с карбонатом кальция у 47 мужчин с первичными формами системного остеопороза показало, что лечение, ориентированное на индивидуальные особенности нарушения метаболизма костной ткани с мониторированием показателей кальция крови и мочи 1 раз в 3 мес до 1 года лечения и 1 раз в 6 мес в последующие годы, позволяет исключить возможность гиперкальциемии и образования камней в почках на протяжении всего периода лечения и обеспечивает не только эффективность лечения, увеличивающуюся с его продолжительностью, но и его безопасность. Заключение. Длительное наблюдение за пациентами, получающими комбинацию альфакальцидола с карбонатом кальция, позволило получить доказательства не только эффективности, но и безопасности лечения, ориентированного на индивидуальные особенности нарушения метаболизма костной ткани при первичных формах системного остеопороза у мужчин. Важным аспектом, обеспечивающим эффективность используемой комбинации препаратов для лечения системного ос-теопороза у мужчин, является мониторирование, которое, кроме того, позволяет на этапах лечения показать его пользу и помогает пациентам соблюдать режим лечения.
Ключевые слова: остеопороз у мужчин, альфакальцидол, карбонат кальция, денси-тометрия, показатели гомеостаза кальция, мониторирование показателей го-меостаза кальция, индивидуализация лечения
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов
SECURE LONG-TERM USE OF ALFACALCIDOL IN PRIMARY FORMS OF SYSTEMIC OSTEOPOROSIS IN MEN S.S. Rodionova, U.R. Hakimov
FSBI «CITO NN Priorov» MoH RF, Moscow, Russia
Objectiv. To evaluate the safety of long application alfacalcidol in combination with calcium carbonate in men with primary systemic forms of osteoporosis (OP). Materials and methods. The study included 114 men with primary forms (and juvenile idiopathic) systemic osteoporosis (18 patients under the age of 17 years, 53 — 17 to 40 years and 43 more than 40 years old). The basis for the diagnosis of OP was the presence of low-energy fractures of the vertebral bodies or peripheral skeleton bones, including the femur neck and / or loss of bone mineral density (BMD), corresponding <—2,5 SD on T-criteria for persons over 40 years.
The study included patients whose markers of bone resorption and bone formation did not extend beyond the upper limit of normal or have been at a level close to the lower limit of normal; norm-speed and low-speed form of osteoporosis. Exclusion criteria were secondary osteoporosis, osteomalacia, medical comorbidity, which could be the cause of metabolic disorders in the bone tissue. Also excluded were patients who, during the preceding 12 months treated for systemic osteoporosis (myo-calcium, bisphosphonates, fluorides). Results. The results of 5 years of use of a combination of alfacalcidol with calcium carbonate in 47 men with primary forms of systemic osteoporosis. It showed that treatment focused on individual features of metabolic bone with monitoring of indicators of blood calcium and urine 1 time in 3 months to 1 year of treatment and 1 every 6 months in subsequent years, to eliminate the possibility of hypercalcemia and kidney stones throughout treatment period and provides not only the effectiveness of treatment, increasing its length but also its safety.
Conclusion. Long-term monitoring of patients receiving the combination of alfacalcidol with calcium carbonate, allowed us to obtain evidence not only efficiency but also safety of the treatment, based on individual characteristics of metabolic disorders of bone tissue in primary forms of systemic osteoporosis in men. An important aspect of ensuring the effectiveness of the combination of drugs used for the treatment of systemic osteoporosis in men is the monitoring, which, in addition, allows to show the stages of the treatment of his favor and help patients to adhere to treatment.
Keywords: osteoporosis in men, alfacalcidol, calcium carbonate, densitometry, calcium homeostasis indicators, monitoring indicators of calcium homeostasis, individualization of treatment
Дефицит или недостаточность D-гормона (в литературе чаще используется термин витамин D) часто встречается у пациентов с системным остеопорозом, особенно у лиц старшего и пожилого возраста [1]. Отмечена возможность снижения при системном остеопорозе синтеза D-гормона (активного метаболита витамина D-кальцитриола) в почках и костях, уменьшения плотности рецепторов D-гормона (VDR) и/или снижения аффинности этих рецепторов к D-гор-мону в органах-мишенях [2]. Эти дефекты, как полагают исследователи, можно преодолеть тоже только с помощью аналогов D-гормона, кото-
Authors declare lack of the possible conflicts of interests
рые модулируют процессы экспрессии и активации самих VDR [3] рецепторов. Прием натив-ного витамина D в таких случаях не всегда приводит к увеличению активных форм D-гор-мона, тем более у пациентов с исходно восполненным уровнем 25(OH)D. Преимущество аль-факальцидола, по мнению авторов, состоит в том, что, являясь пролекарством, D-гормон активируется в печени и других органах-мишенях, в том числе в костной ткани, поэтому дефицит D-гормона может быть эффективно восполнен в обход природной почечной системы регуляции. Однако противники использования альфакаль-
цидола для длительного лечения опасаются возможной гиперкальциемии и камнеобразования в почках [4-6] В этой связи проведение исследования по изучению безопасности длительного приема альфакальцидола при первичном остеопоро-зе у мужчин представляется крайне актуальным.
Цель исследования — оценка безопасности длительного применения альфакальцидола в комбинации с карбонатом кальция у мужчин с первичными формами системного остеопороза (ОП).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование включены 114 мужчин с первичными формами (ювенильная и идиопатическая) системного остеопороза (18 пациентов в возрасте до 17 лет, 53 — от 17 до 40 лет и 43 — старше 40 лет). Основанием для диагноза ОП было наличие низкоэнергетических переломов тел позвонков или периферических костей скелета, включая шейку бедра и/или потери минеральной плотности кости (МПК), соответствующей <—2,5 SD по T-критерию для лиц старше 40 лет и <—2,0 SD по Z-критерию для лиц моложе 40 лет (международное общество денситомет-рии и международный фонд остеопороза рекомендуют такой же подход в оценке величины потери МПК, как и для диагностики остеопороза у женщин, но с использованием нормативной базы здоровых мужчин). Кроме снижения МПК, для диагноза первичного остеопороза у мужчин, как и у женщин, имели значение низкоэнергетические переломы у родственников. У всех пациентов, не имевших переломов на фоне дефицита МПК, превышающего —2,5 SD, были указания на наличие низкоэнергетических переломов у родственников первой линии. В исследование включались пациенты, у которых маркеры резорбции и костеобразования не выходили за пределы верхней границы нормы или были на уровне, близком к нижней границе нормы; нормооборотная и низкооборотная формы остеопороза. Критериями исключения были вторичный остеопороз, остеомаляция, сопутствующие соматические заболевания, которые могли быть причиной метаболических нарушений в костной ткани. Исключались также пациенты, которые в течение предшествующих 12 мес получали лечение по поводу системного остеопороза (мио-кальцик, бисфосфонаты, фториды).
Больным при включении в исследование выполнялась двухэнергетическая рентгеновская денсито-метрия (абсорбциометрия) (ДХА) (LUNAR Prodigy) с оценкой МПК в поясничном отделе позвоночника (L1—L4) и шейке бедра (Neck). Кроме того, при первом обращении оценивались показатели гомео-
стаза кальция (общий и ионизированный кальций крови, паратиреоидный гормон, кальций суточной мочи), маркеры костеобразования (щелочная фос-фатаза и остеокальцин), маркер резорбции дезокси-пиридинолин (ДПИД) утренней мочи, уровень 25(OH)D. Исследование остеокальцина (электро-хемилюминесцентный иммуноанализ Cobas 601), паратгормона (электрохемилюминесцентный иммуноанализ Cobas 601), ДПИД (хемилюминесцентный иммуноанализ на аппарате IMMULITE 2000 реактивы фирмы Simens), 25(OH)D (хемилюминесцентный иммуноанализ на микрочастицах Architect i2000) проводилось в лаборатории ИНВИТРО, щелочной фосфатазы (ЩФ), кальция, фосфора крови и кальция суточной мочи — в лаборатории ЦИТО. Кальций крови и суточной мочи в течение первого года лечения мониторировали каждые 3 мес, в последующие годы — 1 раз в 6 мес, паратгормона, ДПИД и остеокальцин — 1 раз в год. Динамика МПК оценивалась повторной ДХА (1 раз в год). Вероятность новых переломов тел позвонков контролировали ежегодной рентгенографией позвоночника (профильный снимок), другие сегменты скелета исследовались только при наличии жалоб.
УЗИ почек всем пациентам выполнялось 1 раз в год (по месту жительства и в ЦИТО предоставлялось заключение).
Все пациенты получали ежедневно 1000—1200 мг кальция (обязательно 500 мг карбоната кальция в виде препарата и 500—700 мг кальция с пищевыми продуктами). Препараты карбоната кальция рекомендовалось совмещать, с приемом пищи. Доза альфакальцидола колебалась у разных пациентов от 0,5 мкг до 1,25 мкг, зависела от исходных значений кальция крови и мочи и подбиралась для каждого пациента в течение первых 6 мес при повторных исследованиях уровня кальция крови и мочи с интервалом 1, 3 и 6 мес. В последующие годы изменение дозы альфакальцидола требовалось в тех случаях, когда при контрольном исследовании показатели го-меостаза кальция выходили за пределы колебаний нормы.
Анализ 5-летнего приема альфакальцидола в комбинации с карбонатом кальция проведен у 47 из 114 пациентов, которые не прекращали лечение весь период наблюдения и строго выполняли рекомендации (часть выбывших пациентов прервала лечение через 3 года, часть — через 4 года, часть — не закончила 5-летний прием препарата к моменту проведения анализа). Пациенты, закончившие 5-летний срок лечения, были в возрасте на начало исследования: 6 пациентов до 17 лет, 21 — от 17 до 40 лет и 20 — старше 40 лет), 75% из них к началу лечения имели один низкоэнергетический перелом или более.
Статистический анализ: для оценки результатов повторных клинических исследований использовался непараметрический дисперсионный анализ (критерий Фридмана) с дальнейшими парными сравнениями по критерию Ньюмена—Кейлса и при сравнении с результатами до лечения (контрольная группа) — критерий Даннета. В случаях, удовлетворяющих нормальному распределению (критерий Колмогорова—Смирного), применялся дисперсионный анализ повторных измерений с парными сравнениями по критерию Шеффе. Для простых парных сравнений использовали критерий Уилкоксона.
Критическое значение оценивалось при уровне значимости 0,05. Расчеты выполнены по программе SPSS-20 [7]
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
За 5-летний период лечения прирост МПК в L1—L4 составил соответственно 1,19, 0,95, 2,16%. На 2-м и 4-м годах лечения прирост МПК оказался недостоверным. В шейке бедра достоверный прирост МПК отмечен после 3 лет лечения и продолжался на 4-м и 5-м годах лечения. Эффективность лечения увеличивалась с длительностью лечения, поэтому так важно было оценить безопасность проводимой терапии.
Динамика показателей гомеостаза кальция за 5-летний период представлена в таблице. Уровень общего кальция крови в целом в группе на протяжении всех лет оставался в пределах колебаний нормы. Однако относительно исходного значения (дисперсионный анализ) выявлялись достоверные различия ^ < 0,001, критерий Фридмана). При парных сравнения (рис. 1) установлено, что различия были неоднозначными: 1-й, 2-й и 3-й годы от начала лечения уровень общего кальция крови был достоверно ниже его
Рис. 1. Динамика уровня общего кальция крови за 5-летний период приема альфакальцидола: 1 - достоверное снижение относительно исходного 1, 2,
3-й год. 2 - достоверное повышение относительно исходного 4, 5-й год.
исходного значения, после 4-го и 5-го года лечения — достоверно выше ^ < 0,05, критерий Нью-мена—Кейлса).
Индивидуальный разброс значений показателя менялся по годам (см. таблицу): самый большой разброс значений общего кальция крови имел место при включении в исследование, несколько меньше спустя 1 и 2 года от начала лечения. Следует отметить, что в эти временные промежутки у отдельных пациентов встречалась как гипокальциемия, так и гиперкальциемия. После
4-го и 5-го года лечения разброс значений стал меньше, индивидуальные значения не выходили за пределы колебания нормы. Ионизированный кальций в целом по группе на протяжении всех лет (см. таблицу) также оставался в пределах колебаний нормы. Однако парные (по годам) сравнения (рис. 2) показали, что после первого года лечения уровень ионизированного кальция, в отличие от общего кальция крови, достоверно
Динамика показателей гомеостаза кальция за 5-летний период приема альфакальцидола
Год лечения Са Индивидуальный разброс Са Са++ Индивидуальный разброс Са Са сут. мочи Индивидуальный разброс Са сут. мочи
0 2,4202 ± 0,058 1,91-3,20 1,1104 ± 0,035 0,77-1,31 3,6474 ± 0,75 0,33-9,06
1 2,3550 ± 0,052 2,01-2,69 1,1676 ± 0,025 0,77-1,29 4,8600 ± 0,69 2,10-14,0
2 2,3789 ± 0,042 1,91-2,70 1,1978 ± 0,029 0,77-1,29 5,7516 ± 0,64 1,90-9,80
3 2,3917 ± 0,032 2,14-2,58 1,2100 ± 0,024 1,11-1,69 6,2358 ± 0,78 1,20-14,0
4 2,4578 ± 0,026 2,26-2,61 1,2452 ± 0,031 0,96-1,69 6,9579 ± 0,71 2,03-11,76
5 2,4654 ± 0,026 2,25-2,59 1,2372 ± 0,021 1,07-1,55 6,9784 ± 0,65 2,20-11,76
увеличился относительно исходного значения ^ < 0,001, критерий Ньюмена—Кейлса). В последующем достоверное увеличение показателя имело место между 3-м и 4-м годом и недостоверное — между 2-м и 3-м и 4-м и 5-м годом лечения.
Выделение кальция с мочой на фоне лечения (см. таблицу, рис. 3) также увеличилось, причем достоверно относительно исходного уровня уже спустя год. При парных сравнениях по годам ус-
1,26 1,24 il 1,22 œ 1,2
I 1,18 + 1,16 ¿3 1,14
I 1,12
О
g 1,1 1,08
0-й год 1-й год 2-й год 3-й год 4-й год 5-й год
Рис. 2. Динамика уровня ионизированного кальция крови за 5-летний период приема альфакальцидола.
ÈT 8 о
1 7
CQ
I 6
й о
I 5
I-^
О
о 4
£ 3
0-й год 1-й год 2-й год 3-й год 4-й год 5-й год
Рис. 3. Динамика выделения кальция за 5-летний период приема альфакальцидола.
6,5
6
.Û
о s 5,5
s
со 5
s
о ^ 4,5
1_
1— С 4
_о
ф 3,5
CQ
3
2,5
0-й год 1-й год 2-й год 3-й год 4-й год 5-й год
Рис 4. Динамика паратгормона за 5-летний период приема альфакальцидола.
тановлено, что рост показателя продолжался и в последующем, причем это увеличение было достоверным между 1-м и 2-м, 3-м и 4-м годом лечения (p < 0,01, критерий Ньюмена—Кейлса) и недостоверным — между 2-3-м и 4-5-м годом. Следует отметить, что при включении в исследование у 12 пациентов из 47 была выявлена гипо-кальциурия, спустя год это отклонение имело место у 5 пациентов, в последующие годы оно не встречалось, но появились больные с гиперкаль-циурией. Их распределение по годам лечения представлено следующим образом: спустя 1 год — 5 человек, спустя 2 года — 10 пациентов, через 3 года — 12 больных, 4 года — 17 и 5 лет — 21 человек, Следует отметить, что степень гиперкаль-циурии была различной, соответственно по годам: 24,6, 8,6, 18,4, 17,4 и 10%.
Что касается паратгормона, то его исходный уровень (см. таблицу и рис. 4) в целом по группе до начала лечения оставался в пределах колебания нормы, хотя у отдельных пациентов был повышен, что расценивалось как проявление вторичного гиперпаратиреоза (10 человек из 47). Спустя год от начала комбинированной терапии, в целом по группе показатель достоверно снизился (p < 0,01, критерий Даннета), хотя у
2 больных оставался повышенным. Однако в последующие 4 года лечения его уровень оставался в целом по группе стабильным, и у отдельных больных не выходил за пределы колебания нормы.
Исследование уровня 25(OH)D выполнено у 100% пациентов. Его значения выше 30 нг/мл были у 3 из 47, 20—30 нг/мл — у 21 из 47 пациентов, что расценивалось как умеренная D-недостаточность. Значения 25(OH)D ниже 20 нг/мл имели место у 23 из 47 больных, что было расценено как D-дефицит.
По данным УЗИ, конкременты в почках обнаружены до начала лечения у 3 пациентов. На фоне лечения не выявлено новых случаев образования конкрементов в почках. В то же время у 2 из
3 пациентов, имевших это осложнение до начала лечения, к концу 3-го года лечения отмечена положительная динамика: уменьшились размер конкрементов и их количество.
Системный остеопороз относится к хронической патологии, которая требует непрерывного длительного лечения. В группу для лечения аль-факальцидолом были включены пациенты с низкими значениями маркеров резорбции и костеоб-
разования, т.е. пациенты с низкооборотной или нормооборотной формой системного остеопоро-за. Использование альфакальцидола для лечения таких пациентов основывалось на способности препарата оказывать влияние (в зависимости от ситуации) на оба процесса ремоделирования [8]. Принималась во внимание также способность альфакальцидола влиять на миобласты и диффе-ренцировку миоцитов [9], что снижает риск падений и тем самым переломов [10]. Проведенное исследование подтвердило эффективность проводимого лечения: за 5-летний период лечения 47 пациентов только в 2 случаях произошли переломы, причем в одном из них были указания на высокоэнергетическую травму. Эти данные дают основание считать, что число падений у больных снизилось. Эффективность лечения подтверждалась и динамикой МПК: ее достоверный прирост по Т-критерию в L1—L4 происходил ежегодно, ^ < 0,01 - p < 0,05, критерий Ньюмена-Кейл-са, в абсолютных значениях МПК достоверно увеличилась на 1-м ^ < 0,01), 3-м ^ < 0,05) и 5-м ^ < 0,01, критерий Ньюмена-Кейлса) годах лечения. В шейке бедра достоверные изменения МПК (Т-критерий) относительно исходных значений имели место только на 4-м и 5-м годах лечения ^ < 0,01, критерий Ньюмена-Кейл-са), в абсолютных значениях ^ = 0,014, критерий Фридмана) - на 3-м и 5-м годах лечения ^ < 0,05, критерий Даннета).
Эффективность лечения всегда соизмеряется с его безопасностью, особенно если это касается длительного применения лекарственных препаратов, тем более что альфакальцидол назначался в комбинации с карбонатом кальция. Включение карбоната кальция в комплексное лечение первичного системного остеопороза у мужчин, как и у женщин, обусловлено его биологической ролью в обеспечении нормальной деятельности органов и систем, в том числе прочности и качества костной ткани [11]. Целесообразность использования препаратов кальция в комплексном лечении и профилактике переломов у пациентов обоих полов с остеопорозом отмечена и в национальных рекомендациях ряда стран [12], хотя противники либо сомневаются в целесообразности его использования [13], либо считают, что прием препаратов кальция повышает риск сердечно-сосудистой патологии [14,15]. В нашем исследовании пациентам рекомендовался
прием 1000—1200 мг кальция в сутки, причем в виде препарата кальция только 500 мг. Карбонат кальция больные принимали во время еды, так как известно, что в этом случае карбонат кальция связывается с оксалатами, что предупреждает образование оксалатных камней в почках [16]. Опасность сердечно-сосудистых осложнений от назначенной дозы карбоната кальция, по нашему мнению, исключалась, так как угроза смерти от осложнений, связанных с потреблением кальция [17,18], возникает при приеме 1500 мг кальция в сутки или более, кроме того, в нашем исследовании проводился постоянный мониторинг показателей гомеостаза кальция. Динамика уровня общего и ионизированного кальция за 5-летний период лечения показала, что суточная доза карбоната кальция от 1000 до 1200 мг, в комбинации с альфакальцидолом способствовала нормализации уровня общего и ионизированного кальция крови с устранением случаев гипер-кальциемии, которая имела место у некоторых больных до начала лечения. Нормализация показателей гомеостаза кальция отчетливо прослеживается с 3-го года лечения, для 4-5-го года — характерен минимальный разброс в пределах колебания нормы индивидуальных значений общего и ионизированного кальция, что также исключало возможность его побочных влияний. Следует отметить, что нормализация гомеостаза кальция крови мониторировалась коррекцией (уменьшением или увеличением) первоначальной дозы альфакальцидола. Чаще необходимость изменения дозы альфакальцидола возникала в течение первых 2 лет лечения, у отдельных больных это требовалось и на 3-м году. Именно мониториро-вание уровня кальция крови и мочи позволяет, по нашему мнению, исключить возможность негативного влияния комплекса альфакальцидола и кальция на сердечно-сосудистую систему. В то же время следует отметить, что «гарантом» достаточности дозы альфакальцидола в нашем исследовании было выделение кальция с мочой, превышающее верхнюю границу нормы на 10—15%; именно у таких пациентов оказался максимальным прирост МПК.
Отмеченное на 1-м и частично на 2-м году лечения снижение уровня паратгормона полагаем свидетельствует, что нормализуя (увеличивая) абсорбцию кальция из ЖКТ (1,25(OH)2D3 участвует в синтезе Са-связывающего белка),
альфакальцидол опосредованно подавляет продукцию паратгормона, функция которого обычно нарастает в пожилом возрасте [19]. Кроме того, альфакальцидол оказывает прямое супрессивное влияние на паратгормон, тормозя пролиферацию клеток паращитовидных желез за счет индукции апоптоза, ослабления выработки паратгормона и уменьшения его высвобождения [19]. Под влиянием альфакальцидола уменьшается продукция провоспалительных цитокинов, (уровень некоторых из них начинает расти с возрастом), которые являются факторами не только активации остеокластов [20], но и провоцируют уменьшение мышечной массы, увеличивают риск переломов.
Преимущество использования альфакальци-дола по сравнению с нативным витамином D [21] связывают прежде всего со снижением риска развития гиперкальциемии, так как действие препарата отсрочено из-за необходимости гид-роксилирования в печени. Кроме того, уровень альфакальцидола в крови не превышает критических значений, из-за его прямого связывания с рецепторами в органах-мишенях [22]. Пятилетний срок наблюдения за пациентами, включенными в настоящее исследование, подтвердил низкую вероятность развития гиперкальциемии при условии адекватного выбора дозы альфа-кальцидола и карбоната кальция на первом году лечения и мониторирования показателя гомеос-таза кальция на протяжении всего периода лечения. Наблюдаемое в течение первых трех лет лечения достоверное снижение в целом по группе общего кальция крови и сокращения разброса его индивидуальных значений обусловлено купированием вторичного гиперпаратиреоза, имевшего место у части пациентов на фоне D-дефицита и D-недостаточности. Нормализация гомеостаза в свою очередь приводит к супрессии и апоптозу клеток околощитовидной железы [23], что исключает риск развития гиперкальциемии. Возможно, именно этим можно объяснить нормализацию уровня паратгормона спустя год от начала лечения. Индивидуальный подбор дозы альфа-кальцидола обеспечивается мониторированием уровня кальция на протяжении всего периода лечения с интервалом в 3 мес на 1-м году лечения и каждые 6 мес в последующем.
УЗ И, проводимое 1 раз в год, подтвердило мнение, что контролируемое лечение альфакаль-
цидолом не увеличивает риск камнеобразования в почках [24].
Таким образом, длительное наблюдение за пациентами, получающими комбинацию альфа-кальцидола с карбонатом кальция, позволило получить доказательства не только эффективности, но и безопасности лечения, ориентированного на индивидуальные особенности нарушения метаболизма костной ткани при первичных формах системного остеопороза у мужчин. Важным аспектом, обеспечивающим эффективность используемой комбинации препаратов для лечения системного остеопороза у мужчин, является мо-ниторирование, которое, кроме того, позволяет на этапах лечения показать его пользу и помогает пациентам соблюдать режим лечения.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Lips P., Duong T., Oleksik A., Black D., Cummings S., Cox D., Nickelsen T. A global study of vitamin D status and parathyroid function in postmenopausal women with osteoporosis: baseline data from the multiple outcomes of raloxifene evaluation clinical trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001 Mar; 86 (3): 1212-1221.
2. Nuti R., Bianchi G., Brandi M.L., Caudarella R., D'Eras-mo E., Fiore C., Isaia G.C., Luisetto G., Muratore M., Oriente P., Ortolani S. Superiority of alfacalcidol compared to vitamin D plus calcium in lumbar bone mineral density in postmenopausal osteoporosis. Rheumatol Int. 2006 Mar; 26 (5): 445-453. Epub. 2005 Nov. 10
3. Lau K.H.W., Baylink D.J. Treatment of 1,25(OH)2D3(Dhormone) deficiency/resistance with D-hormone and analogs. Osteologie. 2001; 10: 28-39.
4. Рожинская Л.Я., Пигарова Е.А., Белая Ж.Е., Дзера-нова Л.К., Ильин А.В. Дефицит витамина D: диагностика, лечение и профилактика, htpp://endocrincentr. ru/images/material-images/.
5. Porthouse J., Cockayne S., King C. et al. Randomised controlled trial of supplementation with calcium and cholecal-ciferol (vitamin D3) for prevention of fractures in primary care. BMJ. 2005: 1003-1006.
6. Avenell A.I., Mak J.C., O'Connell D. Vitamin D and vitamin D analogues for preventing fractures in post-meno-pausal women and older men Cochrane Database Syst Rev. 2014 Apr 14; 4: CD000227. doi: 10.1002/ 14651858.CD000227.pub4.
7. Стентон, Гланц. Медико-биологическая статистика. 1999: 438.
8. Shiraishi A.I., Takeda S., Masaki T., Higuchi Y., Uchiya-ma Y., Kubodera N., Sato K., Ikeda K., Nakamura T., Matsumoto T, Ogata E. Alfacalcidol inhibits bone resorption and stimulates formation in an ovariectomized rat model of osteoporosis: distinct actions from estrogen. J. Bone Miner Res. 2000 Apr; 15 (4): 770-779.
9. Endo I.I., Inoue D., Mitsui T., Umaki Y., Akaike M., Yoshizawa T., Kato S., Matsumoto T. Deletion of vitamin D receptor gene in mice results in abnormal skeletal mus-
cle development with deregulated expression of myoregu-latory transcription factors. Endocrinology. 2003 Dec; 144 (12): 5138-5144. Epub 2003 Aug 13.
10. Dukas L.I., Bischoff H.A., Lindpaintner L.S., Schacht E., Birkner-Binder D., Damm T.N., Thalmann B., Stahe-lin H.B. Alfacalcidol reduces the number of fallers in a community-dwelling elderly population with a minimum calcium intake of more than 500 mg daily. J. Am. Geriatr. Soc. 2004 Feb; 52 (2): 230-236.
11. Varenna M.I., Binelli L., Casari S., Zucchi F., Sinigaglia L. Effects of dietary calcium intake on body weight and prevalence of osteoporosis in early postmenopausal women. Am. J. Clin. Nutr. 2007 Sep; 86 (3): 639-644.
12. Bowring C., Cooper A., Cooper C., Davies C., Francis R., Kanis J.A., Marsh D., McCloskey E.V., Reid D.M., Selby P. Diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and older men in the UK: National Osteoporosis Guideline Group (NOGG) update 2013. J. Compston1correspondenceemailemail. 2013 August; 4: 392-396.
13. Shea B., Wells G., Cranney A., Zytaruk N., Robinson V., Griffith L., Ortiz Z., Peterson J., Adachi J., Tugwell P., Guyatt G. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. VII. Meta-analysis of calcium supplementation for the prevention of postmenopausal osteoporo-sis.Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group. Endocr. Rev. 2002 Aug; 23 (4): 552-559.
14. Michaelsson K.I., Melhus H., Warensjo Lemming E., Wolk A., Byberg L. Long term calcium intake and rates of all cause and cardiovascular mortality: community based prospective longitudinal cohort study. BMJ. 2013 Feb 12; 346: f228. doi: 10.1136/bmj.f228.
15. Bolland M.J., Avenell A., Baron J.A., Grey A., MacLen-nan G.S., Gamble G.D., Reid I.R. Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis. BMJ. 2010; 341: c3691. Published online 2010 Jul 29. doi: 10.1136/bmj.c3691.
16. Ohgitani S., Fujita T. Calcium decreases urinary oxalate Article in Japanese Nihon Ronen Igakkai Zasshi. 2000 Oct; 37 (10): 805-810.
17.Xia Wang, Hongxia Chen, Yingying Ouyang, Jun Liu, Gang Zhao, Wei Bao, corresponding author and Maosheng Yancorresponding author. Dietary calcium intake and
mortality risk from cardiovascular disease and all causes: a meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Med. 2014; 12: 158. Published online 2014 Sep 25. doi: 10.1186/s12916-014-0158-6.
18. Xiao Q.I., Murphy R.A., Houston D.K., Harris T.B., Chow W.H., Park Y. Dietary and supplemental calcium intake and cardiovascular disease mortality: the National Institutes of Health-AARP diet and health study. JAMA Intern. Med. 2013 Apr 22; 173 (8): 639-46. doi: 10.1001/jamainternmed.2013.3283.
19. González M.T.I., Torregrosa J.V., Colomé E., Mendia A., Pavesi M. Efficacy of intravenous alfacalcidol in the treatment of secondary hyperparathyroidism in patients on he-modialysis. Nephron Clin Pract. 2008; 108 (2): c141-7. doi: 10.1159/000115326. Epub 2008 Feb 6.
20. Shiraki M.I., Fukuchi M., Kiriyama T., Okamoto S., UenoT., Sakamoto H., Nagai T. Alfacalcidol reduces accelerated bone turnover in elderly women with osteoporosis. J. Bone Miner. Metab. 2004; 22 (4): 352-359.
21. Richy F.I., Schacht E., Bruyere O., Ethgen O., Gourlay M., Reginster J.Y. Vitamin D analogs versus native vitamin D in preventing bone loss and osteoporosis-related fractures: a comparative meta-analysis. Calcif Tissue Int. 2005 Mar; 76 (3): 176-186. Epub 2005 Feb 7.
22. Schacht E.I., Richy F., Reginster J.Y. The therapeutic effects of alfacalcidol on bone strength, muscle metabolism and prevention of falls and fractures. J. Musculoskel-et.Neuronal.Interact. 2005 Jul-Sep; 5 (3): 273-284.
23. Jeffrey S., Greiwe, Bo Cheng, Deborah C. Rubin, Kevin E. Yarasheski and Clay F. Semenkovich Resistance exercise decreases skeletal muscle tumor necrosis factor a in frail elderly humans. February 2001.The FASEB Journal no. 2: 475-482.
24. Khashayar Sakhaee, Naim M. Maalouf, Rajiv Kumar, Andreas Pasch, and Orson W. Moe. Nephrolithiasis-associat-ed bone disease: pathogenesis and treatment options. Kidney Int. 2011 Feb; 79 (4): 393-403. Published online 2010 Dec 1. doi: 10.1038/ki.2010.473.
Поступила 07.04.2016 Принята к публикации 11.05.2016 Received 07.04.2016 Accepted 11.05. 2016
Сведения об авторах
Родионова Светлана Семеновна — д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник Научно-клинического центра остеопороза ФГБУ «ЦИТО им. Н.Н. Приорова».127, ул. Приорова, 10. Тел.: 8(495)601-44-07. E-mail: [email protected].
Хакимов У.Р. — аспирант Научно-клинического центра остеопороза. ФГБУ «ЦИТО им. Н.Н. Приоро-ва».127, ул. Приорова, 10. Тел.: 8(495)601-44-07. E-mail: [email protected].
About the authors
Rodionova S.S. — d.m.n., Professor, Research and Clinical Center of osteoporosis FSBI «CITO NN Priorov» MoH RF. Tel.: 8(495)601-44-07. E-mail: [email protected].
Hakimov U.R. — aspirant Clinical Research Center for osteoporosis FSBI «CITO NN Priorov» MoHRF.
