Бетамид - средство с противоопухолевой активностью, снижающее гепато- и нефротоксические эффекты цитостатической полихимиотерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 103

А.О. Соловьева, Т.Н. Позмогова, А.А. Красильникова, перспективными агентами для фотодинамической терапии Ю.А. Воротников, А.Ф. Повещенко, М.А. Шестопалов и флуоресцентной диагностики. НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АГЕНТЫ Работа поддержана грантом РФФИ(№ 16-34-00542). ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ И. В. Сорокина, Н.А. Жукова, НА ОСНОВЕ КЛАСТЕРНЫХ КОМПЛЕКСОВ Т. Г. Толстикова, С.А. Попов, Э. Э. Шульц МЕТАЛЛОВ БЕТАМИД - СРЕДСТВО С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ФГБНУНИИКЭЛ, Новосибирск АКТИВНОСТЬЮ, СНИЖАЮЩЕЕ ГЕПАТО-Введение. Одними из ключевых свойств октаэдриче- И НЕФРОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ских кластерных комплексов молибдена являются генера- ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ция синглетного кислорода, рентгеноконтрастность и лю- ФГБУН «НИОХ им. Н. Н. Ворожцова СО РАН», минесценция в красной области спектра, что делает их Новосибирск чрезвычайно интересными для использования в фотоди- Введение. Растительные метаболиты тритерпеноидного намической терапии и биовизуализации. Однако такие типа являются естественными модуляторами сигнальных комплексы неустойчивы в воде и физиологических жид- сетей клеток, что обеспечивает их высокую биологическую костях. Поэтому мы заключили их в кремниевые наноча- активность, в том числе противоопухолевую, антиметаста-стицы. Синтезированные кремниевые наночастицы состава тическую, противовирусную, противовоспалительную, анти-{Mo6I8} @SiO2 имеют хорошую растворимость, интенсив- оксидантную. В результате химической модификации три-ную люминесценцию, фотостабильность и низкую ско- терпеноида бетулина, выделенного из коры березы, в НИОХ рость выхода из клеток по сравнению с отдельными моле- им. Н.Н. Ворожцова СО РАН был получен амид бетулоно-кулами вещества. Основным фактором, определяющим вой кислоты — Бетамид. эффективность {Mo6I8} @SiO2 в качестве диагностического Цель исследования — экспериментальное изучение и фотодинамического агента, является способность веще- влияния Бетамида на токсические эффекты цитостатиче-ства быстро проникать в опухолевые клетки и медленно ских препаратов в тканях печени и почек здоровых крыс выходить из них. и мышей-опухоленосителей, а также на противоопухоле-Цель исследования — определить цитотоксичность, вую и антиметастатическую эффективность полихимиоте-кинетику клеточного проникновения и выведения веществ рапии (ПХТ). из клеток, оценить их внутриклеточное распределение. Материалы и методы. Эксперименты проводили на кры-Материалы и методы. В работе использовали клеточ- сах линии Вистар, а также на мышах линий C57Bl/6j ную линию Hep-2. Цитотоксичность исследуемых веществ и СВА, которым перевивали соответственно карциному определяли с помощью МТТ-теста. Кинетику накопления легких Льюис (LLC) и злокачественную лимфому, рези-и выведения препаратов из клеток определяли с помощью стентную к циклофосфану (RLS). Животным однократно проточной цитофлуориметрии. Внутриклеточная локали- проводили ПХТ по схеме СНОР (парентеральное введение зация была оценена посредством трансмиссионной элек- циклофосфана, доксорубицина, винкристина, преднизоло-тронной микроскопии (ТЭМ). на), а затем вводили Бетамид в курсовом режиме (8—14 дней Результаты. Нами было показано, что {Mo6I8}@SiO2 по 50 мг/кг/сут). В конце опыта выполняли гистологиче-в концентрации от 1,5 до 1500 мкг/мл не оказывали значи- ское исследование печени и почек, посредством морфоме-тельного влияния на жизнеспособность и пролифератив- трического анализа с использованием метода светоопти-ную активность клеток. Максимальное накопление препа- ческой микроскопии. У мышей также определяли влияние рата в клетках наболюдается через 2 ч инкубации клеток агента на динамику роста первичного узла и диссеминацию. с препаратом. Также была исследована скорость выведения Результаты. Введение Бетамида на фоне ПХТ снижает препарата из клеток. Было определено, что препарат ак- в печени животных количество некротизированных гепа-тивно выходит из клеток в течение первых 2 ч, однако ин- тоцитов (на 40 % у крыс, на 50—60 % у мышей), уменьша-тенсивность флуоресценции клеток в течение последую- ет степень дистрофии, повышает объемную плотность щих 24 ч остается на высоком уровне. С помощью ТЭМ синусоидов, снижает холестаз, увеличивает количество нами было показано, что {Mo6I8}@SiO2 локализуются в ци- двуядерных клеток и внутриклеточные запасы гликогена. топлазме как в виде эндосомо-подобных структур, так Количество метастазов в печени снижается на 30—40 %. и виде отдельных наночастиц. Эти данные свидетельству- В почках также отмечено существенное снижение плотно-ют о том, что наночастицы проникают в клетки посредст- сти некрозов (на 60—80 %) и нефроцитов с тяжелыми фор-вом эндоцитоза и способны выходить из внутриклеточных мами дистрофии, уменьшение альтеративных изменений, эндосом. Выход из эндосом является ключевым механизмом увеличение просвета проксимальных канальцев (на 50—70 %). эффективности наночастиц в качестве фотосенсибилиза- Бетамид усиливает на 20—30 % ингибиторный эффект ПХТ торов, посколько достигается близость препарата к внутри- на рост первичного узла опухоли и увеличивает ее антиме-клеточным органеллам. тастатическое действие в тканях печени и легких. В режи-Заключение. Таким образом, {Mo6I8}@SiO2 имеют низ- ме изолированного введения (без ПХТ) Бетамид задержи-кую токсичность, высокую степень внутриклеточного про- вает рост трансплантатов на 20—35 %, а также снижает никновения и низкую скорость выхода из клеток, а также количество метастатических узлов на 50—70 % в легких обладают способностью выхода из эндосом. Благодаря и на 40—50 % в печени. Показано, что протекторный эф-вышеописанным свойствам данные соединения являются фект Бетамида связан с индукцией цитопротекторного

№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

104

МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»

сигнального пути №0-АКЕ, а противоопухолевый — со стимуляцией апоптоза.

Заключение. Бетамид можно рассматривать как эффективный корректор неспецифических гепато- и нефроток-сических эффектов цитостатической ПХТ, не оказывающий стимулирующего влияния на рост первичного узла и метастазов опухоли.

Е.Ф. Странадко

ВОЗМОЖНОСТИ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ НАИБОЛЕЕ АГРЕССИВНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

ФГБУ ГНЦЛМФМБА России, Москва

Введение. Фотодинамическая терапия (ФДТ) в онкологии открывает широкие возможности для различных лечебных воздействий радикального и паллиативного характера. Наш опыт применения данной технологии базируется на лечении более 1500 больных злокачественными новообразованиями различной локализации.

Цель исследования — изучение эффективности ФДТ наиболее агрессивных форм злокачественных опухолей: рака пищевода, рака легкого с поражением трахеи и крупных бронхов, рака языка и слизистой оболочки полости рта, рака большого дуоденального сосочка (БДС) и внепеченоч-ных желчных протоков, меланомы кожи и ее метастазов.

Материалы и методы. В качестве источников света использованы лазеры российского производства с длиной волны 630 нм — для фотогема, 670 нм — для фотосенса, 662 нм — для хлориновых производных. Дозы световой энергии составляли 100—300 Дж/см2 при поверхностном облучении, 100—300 Дж/см2 длины диффузора при внутрипрос-ветном облучении трубчатых органов с использованием световодов с цилиндрическими диффузорами, 200—300 Дж/см2 при ФДТ внутрикожных метастазов меланомы, 300 Дж/см2 при ФДТ первичной меланомы с фосканом и 900— 9000 Дж/см2 при ФДТ с другими фотосенсибилизаторами. ФДТ проведена 42 больным раком пищевода, 11 неоперабельным больным центральным раком легкого, 76 больным первичным и рецидивным плоскоклеточным раком языка и слизистой оболочки полости рта (50 больным — в качестве самостоятельного метода лечения и 26 — в качестве компонента комбинированного и комплексного лечения в сочетании с дистанционной у-терапией и нео-адъювантной полихимиотерапией), 28 больным раком БДС и внепеченочных желчных протоков и 18 больным с различными клиническими вариантами меланомы (у 10 — первичная меланома, у 3 — рецидивы меланомы и у 5 — внутрикожные метастазы меланомы).

Результаты. При раке пищевода 1—11 стадии (п = 2) достигнута полная резорбция опухоли с продолжительностью жизни более 3,5 лет. Дисфагия при обтурирующих опухолях ГГГ—ГУ стадии уменьшилась у всех больных, а при контрольном рентгенологическом исследовании было выявлено увеличение просвета пищевода до 1,0—1,5 см. При раке легкого получен паллиативный клинический эффект продолжительностью до 2 лет. При плоскоклеточном раке орофарингеальной локализации полная резорбция (ПР) опухолей во всей группе больных составила 65,8 % (п = 50), частичная резорбция наблюдалась у 30,3 % (п = 23).

При ФДТ в качестве самостоятельного метода лечения (монотерапия) ПР отмечена у 28 (56 %) из 50 пациентов и частичная — у 19 (38 %). У 3 (6 %) больных лечение оказалось неэффективным. При раке БДС и внепеченочных желчных протоков средняя продолжительность жизни пациентов после ФДТ составила 2,5 года. У всех 10 больных первичной меланомой имела место полная резорбция опухоли с длительностью наблюдения от 6 мес до 12 лет.

Заключение. Даже при наиболее агрессивных злокачественных опухолях, резистентных к традиционным методам лечения, ФДТ во многих случаях оказывается эффективной, позволяя излечить больных. При инкурабельных для традиционных методов лечения опухолях, таких как распространенный обтурирующий рак пищевода, рак легкого с поражением трахеи и крупных бронхов, рак БДС и внепеченочных желчных протоков, ФДТ позволяет добиться выраженного паллиативного эффекта, улучшает качество и увеличивает продолжительность жизни.

Е.Ф. Странадко1, М.В. Рябов1, Т.И. Малова2 ФОТОДИНАМИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ -НОВАЯ МЕДИЦИНСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА И НЕОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ФГБУ ГНЦ ЛМ ФМБА России, Москва; 2ООО «ВЕТА-Гранд», Москва

Введение. Почти 25-летний опыт клинического применения фотодинамической терапии (ФДТ) в различных отраслях медицины позволяет нам сформулировать основные положения о механизмах действия, достоинствах и преимуществах ФДТ по сравнению с традиционными методами терапии. Действие ФДТ проявляется путем прямого цитотоксического повреждения раковых клеток или путем деструкции питающих опухоль кровеносных сосудов. По данным экспериментальных исследований, на сосудистый механизм приходится 60 % противоопухолевого действия ФДТ, на прямое цитотоксическое повреждение клеток опухоли — 30 % и на иммунные механизмы — 10 %. Успехи ФДТ злокачественных новообразований способствовали тому, что исследователи начали искать пути ее использования для лечения различных неопухолевых заболеваний.

Цель исследования — оценить эффективность ФДТ рака кожи и возможность ее применения при неопухолевых заболеваниях.

Материалы и методы. Лечение методом ФДТ проведено 230 больным местно-распространенным базально-клеточным и плоскоклеточным раком кожи, 143 (62 %) из них — с рецидивом опухоли после традиционных методов лечения. Использовали фотосенсибилизаторы (ФС): фотогем, фотосенс, фотодитазин, фоскан, фотолон и источники света с длиной волны, соответствующей длинноволновому пику поглощения ФС.

Результаты. В результате ФДТ у 152 (66 %) больных отмечена полная резорбция опухоли, у 78 (34 %) — частичная. Большинство пациентов с частичной резорбцией подвергнуты повторным курсам ФДТ с увеличенными дозами ФС и плотностью световой энергии. При динамическом наблюдении в отдаленные сроки после полной резорбции опухолей рецидивы развились у 11 % больных.

№1 / том 15 / 2016

РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ