CC BY
19
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 103
А.О. Соловьева, Т.Н. Позмогова, А.А. Красильникова, перспективными агентами для фотодинамической терапии Ю.А. Воротников, А.Ф. Повещенко, М.А. Шестопалов и флуоресцентной диагностики. НОВЫЕ ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АГЕНТЫ Работа поддержана грантом РФФИ(№ 16-34-00542). ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ И ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ И. В. Сорокина, Н.А. Жукова, НА ОСНОВЕ КЛАСТЕРНЫХ КОМПЛЕКСОВ Т. Г. Толстикова, С.А. Попов, Э. Э. Шульц МЕТАЛЛОВ БЕТАМИД - СРЕДСТВО С ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ФГБНУНИИКЭЛ, Новосибирск АКТИВНОСТЬЮ, СНИЖАЮЩЕЕ ГЕПАТО-Введение. Одними из ключевых свойств октаэдриче- И НЕФРОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ских кластерных комплексов молибдена являются генера- ЦИТОСТАТИЧЕСКОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ ция синглетного кислорода, рентгеноконтрастность и лю- ФГБУН «НИОХ им. Н. Н. Ворожцова СО РАН», минесценция в красной области спектра, что делает их Новосибирск чрезвычайно интересными для использования в фотоди- Введение. Растительные метаболиты тритерпеноидного намической терапии и биовизуализации. Однако такие типа являются естественными модуляторами сигнальных комплексы неустойчивы в воде и физиологических жид- сетей клеток, что обеспечивает их высокую биологическую костях. Поэтому мы заключили их в кремниевые наноча- активность, в том числе противоопухолевую, антиметаста-стицы. Синтезированные кремниевые наночастицы состава тическую, противовирусную, противовоспалительную, анти-{Mo6I8} @SiO2 имеют хорошую растворимость, интенсив- оксидантную. В результате химической модификации три-ную люминесценцию, фотостабильность и низкую ско- терпеноида бетулина, выделенного из коры березы, в НИОХ рость выхода из клеток по сравнению с отдельными моле- им. Н.Н. Ворожцова СО РАН был получен амид бетулоно-кулами вещества. Основным фактором, определяющим вой кислоты — Бетамид. эффективность {Mo6I8} @SiO2 в качестве диагностического Цель исследования — экспериментальное изучение и фотодинамического агента, является способность веще- влияния Бетамида на токсические эффекты цитостатиче-ства быстро проникать в опухолевые клетки и медленно ских препаратов в тканях печени и почек здоровых крыс выходить из них. и мышей-опухоленосителей, а также на противоопухоле-Цель исследования — определить цитотоксичность, вую и антиметастатическую эффективность полихимиоте-кинетику клеточного проникновения и выведения веществ рапии (ПХТ). из клеток, оценить их внутриклеточное распределение. Материалы и методы. Эксперименты проводили на кры-Материалы и методы. В работе использовали клеточ- сах линии Вистар, а также на мышах линий C57Bl/6j ную линию Hep-2. Цитотоксичность исследуемых веществ и СВА, которым перевивали соответственно карциному определяли с помощью МТТ-теста. Кинетику накопления легких Льюис (LLC) и злокачественную лимфому, рези-и выведения препаратов из клеток определяли с помощью стентную к циклофосфану (RLS). Животным однократно проточной цитофлуориметрии. Внутриклеточная локали- проводили ПХТ по схеме СНОР (парентеральное введение зация была оценена посредством трансмиссионной элек- циклофосфана, доксорубицина, винкристина, преднизоло-тронной микроскопии (ТЭМ). на), а затем вводили Бетамид в курсовом режиме (8—14 дней Результаты. Нами было показано, что {Mo6I8}@SiO2 по 50 мг/кг/сут). В конце опыта выполняли гистологиче-в концентрации от 1,5 до 1500 мкг/мл не оказывали значи- ское исследование печени и почек, посредством морфоме-тельного влияния на жизнеспособность и пролифератив- трического анализа с использованием метода светоопти-ную активность клеток. Максимальное накопление препа- ческой микроскопии. У мышей также определяли влияние рата в клетках наболюдается через 2 ч инкубации клеток агента на динамику роста первичного узла и диссеминацию. с препаратом. Также была исследована скорость выведения Результаты. Введение Бетамида на фоне ПХТ снижает препарата из клеток. Было определено, что препарат ак- в печени животных количество некротизированных гепа-тивно выходит из клеток в течение первых 2 ч, однако ин- тоцитов (на 40 % у крыс, на 50—60 % у мышей), уменьша-тенсивность флуоресценции клеток в течение последую- ет степень дистрофии, повышает объемную плотность щих 24 ч остается на высоком уровне. С помощью ТЭМ синусоидов, снижает холестаз, увеличивает количество нами было показано, что {Mo6I8}@SiO2 локализуются в ци- двуядерных клеток и внутриклеточные запасы гликогена. топлазме как в виде эндосомо-подобных структур, так Количество метастазов в печени снижается на 30—40 %. и виде отдельных наночастиц. Эти данные свидетельству- В почках также отмечено существенное снижение плотно-ют о том, что наночастицы проникают в клетки посредст- сти некрозов (на 60—80 %) и нефроцитов с тяжелыми фор-вом эндоцитоза и способны выходить из внутриклеточных мами дистрофии, уменьшение альтеративных изменений, эндосом. Выход из эндосом является ключевым механизмом увеличение просвета проксимальных канальцев (на 50—70 %). эффективности наночастиц в качестве фотосенсибилиза- Бетамид усиливает на 20—30 % ингибиторный эффект ПХТ торов, посколько достигается близость препарата к внутри- на рост первичного узла опухоли и увеличивает ее антиме-клеточным органеллам. тастатическое действие в тканях печени и легких. В режи-Заключение. Таким образом, {Mo6I8}@SiO2 имеют низ- ме изолированного введения (без ПХТ) Бетамид задержи-кую токсичность, высокую степень внутриклеточного про- вает рост трансплантатов на 20—35 %, а также снижает никновения и низкую скорость выхода из клеток, а также количество метастатических узлов на 50—70 % в легких обладают способностью выхода из эндосом. Благодаря и на 40—50 % в печени. Показано, что протекторный эф-вышеописанным свойствам данные соединения являются фект Бетамида связан с индукцией цитопротекторного
№1 / том 15 / 2016 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
